張勇，唐韻

1.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院靜安分院藥劑科，上海 200040；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院靜安分院急診科，上海 200040

膿毒癥是一種全身炎癥反應(yīng)綜合征。2016年，美國胸科醫(yī)師協(xié)會、歐洲危重病醫(yī)學(xué)會與美國危重病醫(yī)學(xué)會明確了其定義為宿主對感染的失控反應(yīng)，并導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙［1］。雖然膿毒癥的發(fā)病機制和診治策略已取得了一定進(jìn)展，但其發(fā)病率和死亡率仍居高不下，與膿毒癥相關(guān)的病死率高達(dá)15%～50%［2］。老年患者由于多病共存，機體免疫功能降低，易反復(fù)感染多種病原菌和機會致病菌，因此老年人是膿毒癥高病死率的主要群體［3］。膿毒癥可誘發(fā)肝功能損害，進(jìn)一步增加了患者的病死率，在膿毒血癥發(fā)生前或發(fā)生時提前應(yīng)用肝細(xì)胞保護(hù)藥物能夠有效改善患者病情及預(yù)后。異甘草酸鎂注射液為第4 代甘草酸制劑，具有更強地抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能作用［4］。但其在治療老年膿毒癥并發(fā)肝功能損害方面未見相關(guān)文獻(xiàn)報道，本研究通過比較老年膿毒癥并發(fā)肝損害患者使用甘草酸制劑（異甘草酸鎂注射液）和還原型谷胱甘肽的臨床療效，為老年膿毒癥患者的診治提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月—2021年12月復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院靜安分院急診科病房收治的老年膿毒癥并發(fā)肝損害患者相關(guān)資料。膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：有感染或疑似感染，且床旁快速序貫器官衰竭（Se?quential Organ Failure Assessment，SOFA）評分≥2 分。肝功能損害診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：總膽紅素＞34 μmol ／L 且谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞2 倍正常上限值。納入標(biāo)準(zhǔn)： （1）年齡≥60 歲； （2）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)； （3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)： （1）伴有慢性肝臟疾??； （2）甘草酸或還原型谷胱甘肽使用禁忌證患者； （3）對甘草酸或其他保肝藥物過敏。

最終入選117 例老年膿毒癥并發(fā)肝損害患者，其中男性63 例，女性54 例；年齡60 ～101 歲，平均（83.6 ±0.8）歲。觀察組（n＝58）在膿毒癥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合異甘草酸鎂注射液；對照組（n＝59）在膿毒癥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合注射用還原型谷胱甘肽，2 組年齡、性別、急性生理與慢性健康狀況Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ）評分等一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2 組一般資料比較

1.2 方法

所有患者均心電監(jiān)護(hù)，并給予早期液體復(fù)蘇、機械通氣、抗生素、血管活性藥物、降糖藥及營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，靜脈滴注150 mg異甘草酸鎂注射液（10 mL∶50 mg，江蘇正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10940190）＋10%葡萄糖250 mL，每天1 次。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，靜脈滴注1.2 g 注射用還原型谷胱甘肽粉劑1.2 g，上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052398）＋生理鹽水250 mL 或5%葡萄糖250 mL，每天1 次。2 組療程均為21 d。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）膿毒癥指標(biāo)：白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、C 反應(yīng)蛋白（C?reactive protein，CRP）、白細(xì)胞介素（interleukin?6，IL?6）、降鈣素（procalcitonin，PCT）、血乳酸（blood lactic acid，BLA）水平； （2）肝功能指標(biāo)：總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic?pyruvic transaminase，GPT）； （3）心血管系統(tǒng)指標(biāo)：D?二聚體（D?dimer，DD）、 N 末端B 型鈉尿肽原（N?terminal pro?brain natriuretic peptide，NT?proBNP）。

1.4 不良反應(yīng)和預(yù)后

記錄治療期間患者出現(xiàn)的皮疹、瘙癢、靜脈炎、惡心、嘔吐、頭痛或頭暈等不良反應(yīng)。以出院狀態(tài)為最終結(jié)局（死亡或存活），記錄病情轉(zhuǎn)歸。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

使用STATA 7.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布且方差齊性的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x—±s）表示，2 組間比較采用t檢驗；偏態(tài)分布的資料用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，2 組間比較行秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分率描述，2 組間比較行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組膿毒癥指標(biāo)比較

治療前，2 組WBC、 CRP、 IL?6、 PCT 和BLA 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對照組治療前后各項膿毒癥指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療21 d 后觀察組WBC、 CRP、 IL?6 水平均降低（P＜0.01），PCT、 BLA 水平降低（P＜0.001）。2 組WBC、 CRP、 IL?6、 PCT 和BLA 治療前后的差值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

表2 2 組膿毒癥指標(biāo)比較（±s）

表2 2 組膿毒癥指標(biāo)比較（±s）

注： 與同組治療前比較，?P ＜0.01、 ＃P ＜0.001。

項目 觀察組（n ＝58）對照組（n ＝59）t P WBC （ ×109 L －1）治療前 13.09 ±1.02 13.33 ±1.01 0.823 0.410治療后 7.84 ±0.65? 12.83 ±0.88 4.551 ＜0.001差值 5.25 ±1.22 －0.72 ±1.11 4.301 ＜0.001 CRP （mg·L －1）治療前 79.89 ±9.85 84.54 ±13.72 0.752 0.452治療后 28.01 ±4.83? 90.20 ±11.50 4.987 ＜0.001差值 51.88 ±11.13 －5.66 ±18.50 4.659 ＜0.001 IL?6 （pg·mL －1）治療前 103.71 ±28.24 105.69 ±31.98 0.766 0.444治療后 32.32 ±5.59? 189.17 ±44.80 3.474 0.001差值 71.39 ±26.52 －83.48 ±49.57 2.692 0.009 PCT （ng·mL －1）治療前 1.86 ±0.36 3.45 ±1.69 0.305 0.760治療后 0.37 ±0.06＃ 1.35 ±0.34 2.809 0.007差值 1.47 ±0.36 2.10 ±1.70 4.142 ＜0.001 BLA （mmol·L －1）治療前 2.93 ±0.13 2.88 ±0.14 0.633 0.527治療后 1.33 ±0.13＃ 2.83 ±0.22 5.975 ＜0.001差值 1.60 ±0.19 0.05 ±0.28 8.535 ＜0.001

2.2 2 組肝功能比較

治療前，2 組TBIL 和GPT 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療21 d 后2 組TBIL 和GPT 水平均降低（P＜0.01）。2 組TBIL 和GPT 治療前后的差值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 2 組肝功能比較（±s）

表3 2 組肝功能比較（±s）

注： 與同組治療前比較，?P ＜0.01。

項目 觀察組（n ＝58）對照組（n ＝59）t P TBIL （μmol·L －1）治療前 55.45 ±4.32 51.82 ±2.90 1.241 0.215治療后 22.14 ±1.22? 25.95 ±2.54? 1.353 0.180差值 31.31 ±4.56 25.87 ±3.11 －0.986 0.326 GPT （U·L －1）治療前 200.52 ±42.39 120.15 ±17.20 0.645 0.519治療后 38.45 ±5.59? 41.47 ±11.18? 0.242 0.810差值 162.07 ±40.39 78.68 ±8.44 －2.011 0.051

2.3 2 組心血管系統(tǒng)指標(biāo)比較

治療前，2 組DD 和NT?proBNP 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對照組治療前后DD 和NT?proBNP 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療21 d 后觀察組DD （P＝0.007）和NT?proB?NP （P＜0.001）水平降低。2 組DD 和NT?proBNP治療前后的差值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表4。

表4 2 組心血管系統(tǒng)指標(biāo)比較（±s）

表4 2 組心血管系統(tǒng)指標(biāo)比較（±s）

注： 與同組治療前比較，?P ＜0.01、 ＃P ＜0.001。

項目 觀察組（n ＝58）對照組（n ＝59）t P DD （mg·L －1）治療前 00 00.81 ±0.09 000 000.91 ±0.11 0.673 0.501治療后 00 00.52 ±0.06? 000 001.02 ±0.14 3.201 0.002差值 00 00.28 ±0.09 0 00 －0.11 ±0.17 3.179 0.002 NT?proBNP （pg·mL －1）治療前 10 570.1 ±1 820.28 9 638.59 ±1 746.89 1.608 0.108治療后 2 851.83 ±680.80＃ 10 877.39 ±2 670.77 2.912 0.005差值 7 718.28 ±1 360.38 －1 238.80 ±2 340.32 5.674 ＜0.001

2.4 2 組不良反應(yīng)及預(yù)后比較

治療期間2 組均無皮疹、瘙癢、靜脈炎、惡心、嘔吐、頭痛或頭暈等不良事件發(fā)生。觀察組死亡率8.62%（5／58），對照組死亡率23.73%（14／59），觀察組預(yù)后優(yōu)于對照組（t＝4.908，P＝0.027）。

3 討論

膿毒癥屬于臨床急危重癥，傳統(tǒng)治療并不能降低膿毒癥的病死率，積極防治膿毒癥引發(fā)的器官損傷對降低膿毒癥死亡率具有重要意義。臨床上用于肝功能保護(hù)的藥物主要涉及基礎(chǔ)代謝類、肝細(xì)胞膜保護(hù)和解毒保肝。作為常用的解毒保肝藥物，還原型谷胱甘肽在臨床上廣泛使用，而新一代甘草酸制劑異甘草酸鎂注射液在老年膿毒癥伴肝功能損害患者中的臨床使用并不多見。有學(xué)者認(rèn)為天晴甘美（異甘草酸鎂）改善肝炎肝功能異常的臨床療效優(yōu)于還原型谷胱甘肽，考慮異甘草酸鎂具有抗炎、抗氧化效能，能夠誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，調(diào)節(jié)免疫，促進(jìn)肝細(xì)胞再生［6］。同時，天晴甘美治療慢性乙肝的總有效率高于復(fù)方甘草酸苷制劑［4］。本次研究結(jié)果顯示，異甘草酸鎂和還原型谷胱甘肽能改善老年膿毒癥伴肝功能損害患者的TBIL 和GPT，這與國內(nèi)其他學(xué)者的研究結(jié)果一致［7］。同時2 組治療前后TBIL 和GPT 的差值差異未見統(tǒng)計學(xué)意義。

血清PCT 水平能夠監(jiān)測細(xì)菌感染是否發(fā)生及其嚴(yán)重程度［8］，臨床中常借助PCT 進(jìn)行感染類別的鑒定、感染程度和療效的監(jiān)測。而BLA 可以反映器官、組織缺氧與灌注不足，評估疾病嚴(yán)重程度的敏感性較高。研究發(fā)現(xiàn)［9］，與中／高BLA 水平者相比，低BLA水平者生存率更高、病死率更低，提示BLA 水平與膿毒癥病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)。本次研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)治療聯(lián)合異甘草酸鎂注射液治療21 d 后，PCT（t＝4.064，P＜0.001）和BLA（t＝8.809，P＜0.001）均較治療前下降，而常規(guī)治療聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療后PCT 和BLA 未見明顯改善（P＞0.05），提示異甘草酸鎂注射液除了具有肝功能保護(hù)作用外，還有抗炎、抗凋亡、阻斷膿毒癥炎癥因子過度氧化應(yīng)激等作用。既往研究顯示，多種炎癥因子及信號通路（包括IL?6、白細(xì)胞介素?18、腫瘤壞死因子α 及絲裂原活化蛋白激酶信號通路）參與調(diào)控膿毒癥相關(guān)肝功能損害［10］。此外，高速泳動族蛋白?1（high?mobili?ty group box?1，HMGB?1）可能作為新的晚期炎癥因子［11］引起中性粒細(xì)胞?內(nèi)皮細(xì)胞黏附，激活CRP、補體和凝血級聯(lián)反應(yīng)，抑制凝血功能，導(dǎo)致微血栓形成［12］。腹腔注射甘草酸可降低白細(xì)胞介素水平，減少大鼠肺、腎和肝組織HMGB?1 的表達(dá)［13］，可見甘草酸可以改善肝臟、脊髓、大腦和心臟的缺血再灌注損傷。

根據(jù)本次研究，常規(guī)治療聯(lián)合異甘草酸鎂注射液治療21 d 后，DD（t＝2.769，P＝0.007）和NT?proBNP（t＝3.972，P＜0.001）較治療前降低，說明異甘草酸鎂注射液能夠改善機體循環(huán)系統(tǒng)的易凝狀態(tài)，增強心肌功能，緩解心力衰竭。研究顯示，膿毒癥時機體表達(dá)的炎癥介質(zhì)IL?6 分泌大量急性期反應(yīng)蛋白，可抑制凝血功能相關(guān)的蛋白C 通路，導(dǎo)致機體處于高凝狀態(tài)［14］。膿毒癥早期損害心臟的收縮與舒張功能，約40%～50%的膿毒癥患者出現(xiàn)心功能不全，約7%的患者有嚴(yán)重的心力衰竭［15］。將甘草酸液注入膿毒癥小鼠腹腔可以緩解小鼠的心衰癥狀，提示甘草酸通過降低血液中腫瘤壞死因子α、 IL?6等炎癥因子的水平，抑制心臟組織中Toll 樣受體4的表達(dá)，從而起到保護(hù)心臟的作用。此外，甘草酸對膿毒癥誘導(dǎo)的多器官損傷也有良好的保護(hù)作用，可降低膿毒癥的死亡率，相關(guān)機理與其獨特的抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡等密切相關(guān)［16］。本研究中對照組死亡率高于觀察組（23.73%vs8.62%，P＝0.027），且2 組均未見不良反應(yīng)發(fā)生，可見膿毒癥常規(guī)治療聯(lián)合異甘草酸鎂注射液不僅安全有效，還有助改善患者預(yù)后。

作為回顧性研究，本次研究并未對療效、 APAC?HE Ⅱ評分和SOFA 評分等預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行分析，將在今后的研究中加以改進(jìn)。綜上所述，異甘草酸鎂注射液較傳統(tǒng)的解毒保肝藥還原型谷胱甘肽具有更為安全、高效的保肝作用，能夠減少炎癥反應(yīng)、緩解心力衰竭，對于治療老年膿毒癥引發(fā)的肝損害具有積極作用。