張少華，張 超，申亞賢，王 倩，楊夢(mèng)娜

作者單位：(710016)中國(guó)陜西省西安市，西安大興醫(yī)院眼科

0引言

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy, CSC)是臨床常見(jiàn)眼底疾病之一，屬肥厚型脈絡(luò)膜譜系疾病，其典型的臨床特征為黃斑區(qū)漿液性視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮脫離和/或視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epithelium, RPE)脫離，主要臨床癥狀包括視物變形、變暗或者視力下降[1-2]，其形成機(jī)制尚不清楚。CSC在39～51歲中年人群中高發(fā)。其中，男性發(fā)病率為9.9/10萬(wàn)、女性發(fā)病率為1.7/10萬(wàn)[3]。對(duì)于首次發(fā)作的急性CSC而言，患者視網(wǎng)膜下液通?？勺孕邢耍佳垡暳σ部稍?mo恢復(fù)[4]。但對(duì)于部分慢性CSC而言，即病程超過(guò)3mo的患者[5]，由于患眼視網(wǎng)膜下液持續(xù)存在或病情反復(fù)發(fā)作，可導(dǎo)致永久性RPE和光感受器萎縮，使患眼對(duì)比敏感度以及中心視力永久受損[6]。此外，約2%慢性CSC可繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)、囊樣黃斑變性、視網(wǎng)膜下纖維化以及脈絡(luò)膜萎縮等病理性改變[7]。目前，針對(duì)CSC的治療主要為對(duì)癥治療[8]。如熒光眼底血管造影(fluorescein fundus angiography, FFA)引導(dǎo)的局灶性視網(wǎng)膜激光光凝一直是急性CSC的一線治療方案。激光光凝可刺激RPE細(xì)胞增殖繼而使得滲漏部位的RPE封閉或改善RPE的“泵”功能。但激光光凝可導(dǎo)致RPE及對(duì)應(yīng)部位視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮永久受損，甚至繼發(fā)醫(yī)源性CNV，且不適用于慢性CSC的治療[8]。而吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography, ICGA)引導(dǎo)的光動(dòng)力療法(photodynamic therapy, PDT)雖然可降低脈絡(luò)膜血管通透性，促進(jìn)視網(wǎng)膜下液吸收，但治療的經(jīng)濟(jì)性不佳，且PDT涉及的光敏劑維替泊芬及690nm激光器在眼科臨床應(yīng)用范圍較窄，這些因素限制了PDT在治療慢性CSC領(lǐng)域的開展[8]。577nm閾下微脈沖激光(SML)為短促、高頻的重復(fù)脈沖激光，在治療過(guò)程中不伴有視網(wǎng)膜熱損傷,可用于黃斑區(qū)疾病的治療[9]。為了探討SML治療慢性CSC的有效性和安全性，我們對(duì)一組慢性CSC患者進(jìn)行了治療，并對(duì)治療結(jié)果進(jìn)行了分析和探討。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象前瞻性單臂病例研究。選取2019-10/2021-10在我院確診為慢性CSC的24例32眼患者納入本研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲；(2)CSC病程大于3mo；(3)FFA檢查提示RPE有熒光素滲漏灶以及光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)檢查顯示視網(wǎng)膜下液，且累及黃斑中心凹；(4)患眼未接受過(guò)PDT、眼內(nèi)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)注射以及視網(wǎng)膜激光光凝治療；(5)無(wú)系統(tǒng)性疾病如糖尿病、高血壓以及眼部外傷史；(6)無(wú)全身糖皮質(zhì)激素治療史；(7)已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑前膜、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、葡萄膜炎、年齡相關(guān)性黃斑變性等視網(wǎng)膜疾??；(2)除CSC以外的肥厚性脈絡(luò)膜病變[2]；(3)既往接受過(guò)其他激光治療。本研究通過(guò)西安大興醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，研究過(guò)程符合《赫爾辛基宣言》。

1.2方法

1.2.1SML治療方案使用Supra Scan 577眼底多點(diǎn)掃描激光治療儀對(duì)患者進(jìn)行SML。治療前使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液散大患眼瞳孔，向患眼結(jié)膜囊內(nèi)滴鹽酸奧布卡因滴眼液行眼球表面麻醉，將Ocular三面通用激光鏡(型號(hào)：OG3MA-13)置于患眼角膜前。選擇光斑直徑為160μm、曝光時(shí)間設(shè)置為0.2s，設(shè)置初始激光功率為500mW，將激光斑聚焦于鼻側(cè)后極部視網(wǎng)膜，逐漸上調(diào)激光功率直至視網(wǎng)膜光凝部位出現(xiàn)淺灰白色激光斑時(shí)即達(dá)到能量閾值。將此時(shí)設(shè)置的激光功率減少50%，即為SML治療功率，將占空比設(shè)置為5%[10]。針對(duì)FFA圖像上顯示的RPE滲漏區(qū)域及周圍由同一位眼底病專科醫(yī)師仔細(xì)定位滲漏位置后對(duì)滲漏點(diǎn)及其外周約100μm的視網(wǎng)膜進(jìn)行零間距覆蓋性微脈沖光凝。SML治療后3mo，若FFA檢查發(fā)現(xiàn)患眼仍有RPE熒光素滲漏，則對(duì)該患眼進(jìn)行重復(fù)SML治療。

1.2.2隨訪時(shí)間及檢查項(xiàng)目SML治療后囑患者每月隨訪共計(jì)6mo。每月隨訪時(shí)檢查患者雙眼最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA，LogMAR)、眼壓、裂隙燈顯微鏡下眼前節(jié)檢查、眼底彩色照像以及OCT，于SML治療后1、3、6mo行FFA。

1.2.3OCT檢查由同一位醫(yī)師操作OCT檢查儀(Spectralis OCT)進(jìn)行檢查，除對(duì)黃斑區(qū)進(jìn)行常規(guī)線狀掃描外，用黃斑厚度地圖(Macular Cube)模式(分辨率：3.9μm×6μm)自動(dòng)獲得自內(nèi)界膜至RPE間的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness, CRT)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS23.0軟件對(duì)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)患眼經(jīng)SML治療前后BCVA及CRT的比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的單因素方差分析，進(jìn)一步行兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

共有24例32眼慢性CSC患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，接受了SML治療且完成了為期6mo的研究訪視?；颊吣挲g41.34±10.09(30～55)歲。病程3～9(平均4.94±3.68)mo。

2.1SML治療慢性CSC前后視網(wǎng)膜下液及RPE滲漏情況SML治療1mo時(shí)，慢性CSC 32眼中有21眼(66%)已無(wú)視網(wǎng)膜下液，在OCT圖像上表現(xiàn)為視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮與RPE已完全貼附，且FFA顯示該患眼RPE無(wú)熒光素滲漏。另有11眼(34%)仍存在視網(wǎng)膜下液，其中5眼(16%)仍存在RPE熒光素滲漏。

SML治療3mo時(shí)，慢性CSC 32眼中有27眼(84%)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下無(wú)積液且FFA顯示該患眼RPE無(wú)熒光素滲漏(圖1)。另有5眼(16%)仍存在視網(wǎng)膜下液，且這5眼的RPE仍有熒光素滲漏。對(duì)FFA顯示RPE仍有熒光素滲漏且OCT顯示視網(wǎng)膜下仍有積液的5眼再次行SML(治療能量及治療區(qū)域確定過(guò)程同前)。

圖1 一名53歲女性慢性CSC患者經(jīng)SML治療前后FFA及OCT圖像 A1：治療前FFA顯示左眼黃斑中心凹上方RPE熒光滲漏，紅色線圈為滲漏點(diǎn);A2:治療前OCT顯示左眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層下積液;B1:經(jīng)SML治療后1mo，OCT顯示左眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下液較治療前無(wú)明顯吸收，上皮層下高反射物質(zhì)減少;B2:經(jīng)SML治療后2mo，OCT顯示左眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下液較治療前明顯吸收;B3:患者經(jīng)SML治療后3mo，F(xiàn)FA顯示左眼黃斑中心凹上方RPE無(wú)熒光滲漏，如紅色線圈所示;B4:經(jīng)SML治療后3mo，OCT顯示左眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下液完全吸收，黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)基本恢復(fù)正常。

SML治療6mo時(shí)，慢性CSC 32眼中有29眼(91%)的視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮與RPE保持貼附。有3眼(9%)存在視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下積液，F(xiàn)FA顯示2眼(6%)的RPE仍有熒光素滲漏(圖1)。

2.2SML治療慢性CSC前后BCVA變化在基線期時(shí)，慢性CSC 32眼的BCVA為0.46±0.34，治療后1、2、3、4、5、6mo，患眼BCVA分別為0.43±0.27、0.42±0.22、0.39±0.26、0.25±0.29、0.27±0.35、0.19±0.47，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.405，P<0.05)。與基線期相比患眼治療后4、5、6mo BCVA明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后5、6mo BCVA相比治療后4mo BCVA無(wú)明顯改善，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖2。

圖2 SML治療慢性CSC前后BCVA(LogMAR)變化。

2.3SML治療慢性CSC前后CRT變化在基線期時(shí)，慢性CSC 32眼的CRT為259.15±57.54μm。治療后1、2、3、4、5、6mo，患眼CRT為232.13±42.58、231.57±37.65、231.26±49.25、226.92±37.71、223.01±41.54、217.25±35.54μm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.961，P<0.05)。與基線期相比，患眼治療后1、2、3、4、5、6mo CRT明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與治療后1mo相比，治療后2、3、4、5、6mo CRT厚度無(wú)明顯降低，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖3。

圖3 SML治療慢性CSC前后CRT變化。

3討論

CSC的具體發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前主流學(xué)說(shuō)認(rèn)為是脈絡(luò)膜增厚使脈絡(luò)膜靜水壓增高，引起脈絡(luò)膜血管高滲漏，進(jìn)一步導(dǎo)致RPE-Bruch膜復(fù)合體結(jié)構(gòu)受損，使RPE細(xì)胞緊密連接受到破壞，引起局灶性或彌漫性滲漏[2]。部分研究顯示，阻塞性睡眠呼吸障礙、內(nèi)源性皮質(zhì)類固醇分泌增加或外源性皮質(zhì)類固醇攝入增多以及A型性格、應(yīng)激狀態(tài)等是CSC發(fā)病的危險(xiǎn)因素[4]。這些因素可導(dǎo)致與脈絡(luò)膜循環(huán)調(diào)節(jié)相關(guān)的自主神經(jīng)功能紊亂，從而引發(fā)脈絡(luò)膜缺血、RPE功能異常及脈絡(luò)膜血管通透性增加[3]。脈絡(luò)膜靜水壓增高、炎癥及缺血均可以引起RPE屏障功能受損及“泵”功能不良，從而引起視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下積液[10]。

雖然CSC為自限性疾病，但長(zhǎng)期存在的視網(wǎng)膜下液仍可導(dǎo)致部分CSC患者視功能嚴(yán)重受損[11]。針對(duì)慢性CSC(病程長(zhǎng)于3mo)，目前已有多種治療方案可供臨床選擇且其療效均已被臨床研究所證實(shí)。除PDT及激光光凝已應(yīng)用于CSC的治療外，抗雄激素藥物非那雄胺、鹽皮質(zhì)激素抑制劑螺內(nèi)酯和依普利酮等也被證實(shí)對(duì)于慢性CSC有效[12-13]。此外，一些研究也證實(shí)了抗VEGF藥物如貝伐單抗、雷珠單抗和阿柏西普在治療急性和慢性CSC中的作用。雖然沒(méi)有明確證據(jù)表明CSC患眼中的VEGF水平增加，但研究者認(rèn)為抗VEGF藥物可降低脈絡(luò)膜血管通透性，理論上可用于對(duì)CSC的治療[14]。但這些治療方法目前仍處于臨床探索階段，且均為小樣本、短期臨床研究，缺乏嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照和長(zhǎng)期隨訪，其潛在的副作用如男性乳房增生、肝臟損害、高鉀血癥等也不應(yīng)被忽視[15-16]。

SML僅作用于病變部位，與傳統(tǒng)激光相比，SML為高頻、短促的脈沖激光，不伴有視網(wǎng)膜的熱損傷,可用于黃斑區(qū)疾病的治療。由于激光能量首先被RPE細(xì)胞吸收，在治療過(guò)程，SML將RPE的溫度提高至略低于蛋白質(zhì)變性的閾值。一些研究已經(jīng)證實(shí)了SML治療CSC的安全性和有效性[8]。Vignesh等[17]對(duì)慢性CSC 28眼進(jìn)行了SML治療，8mo后，12眼(42.8%)的視網(wǎng)膜下液完全消退。Scholz等[18]針對(duì)PDT治療無(wú)效的慢性CSC患者進(jìn)行SML治療，有61%的患眼在治療后視網(wǎng)膜下液消退。其他的研究也證實(shí)波長(zhǎng)為810nm或577nm的SML均有助于慢性CSC病情改善[19]。但研究者對(duì)于激光器的參數(shù)如曝光時(shí)間、光斑直徑和功率及治療區(qū)域的選擇等各不相同。由于國(guó)人與國(guó)外相關(guān)研究中納入的研究對(duì)象在RPE色素含量方面存在不同。因此，SML對(duì)于國(guó)內(nèi)外CSC患者的治療效果可能存在差異。目前有關(guān)SML治療CSC的研究主要由歐美研究者主導(dǎo)，而國(guó)內(nèi)少有此類治療學(xué)研究開展。這可能與國(guó)內(nèi)SML儀器數(shù)量相對(duì)有限、SML治療參數(shù)難于確定等因素有關(guān)。

在本研究中，我們使用577nm SML治療慢性CSC。由于CSC主要發(fā)生于黃斑區(qū)，此區(qū)域光感受器密集，其結(jié)構(gòu)及功能的異常程度與對(duì)比敏感度、中心視力、明適應(yīng)能力等密切相關(guān)，且富含葉黃素。因此，對(duì)于黃斑區(qū)RPE的治療應(yīng)首選易于穿透視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮、不易被視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮吸收，且又能有效作用于RPE的激光波長(zhǎng)[19]。577nm波長(zhǎng)位于黃色波譜范圍，黃斑區(qū)葉黃素對(duì)黃光的吸收率最低，激光能量在視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮中的傳導(dǎo)較少，因此，對(duì)病變部位相對(duì)正常的神經(jīng)感覺(jué)層損傷較少[17]。而較低能量的激光仍可導(dǎo)致RPE局部受熱，促使失代償?shù)腞PE細(xì)胞破壞，刺激相鄰部位正常RPE細(xì)胞增生、移行，使得視網(wǎng)膜外層屏障得以修復(fù)，即所謂的“激光擴(kuò)創(chuàng)術(shù)”[8]。廖丹等[20]使用577nm SML對(duì)慢性CSC 12眼進(jìn)行了治療，在治療后6mo，6眼(50%)視網(wǎng)膜下液完全消失，6眼(50%)仍然有視網(wǎng)膜下液存在。

但在本研究中我們發(fā)現(xiàn)，32眼在末次隨訪(治療后6mo)時(shí)僅有3眼(9%)仍存在視網(wǎng)膜下液，且患眼BCVA(0.19±0.47)及CRT(217.25±35.54μm)均較基線期(BCVA：0.46±0.34，CRT：259.15±57.54μm)有顯著改善(P<0.05)。這可能與5眼(16%)在SML治療3mo后因RPE有熒光素滲漏且視網(wǎng)膜下仍有積液而再次接受SML有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn),慢性CSC患者接受577nm SML治療1mo后，患眼CRT厚度即明顯降低并趨于穩(wěn)定，而患眼視力提高晚于CRT厚度降低，于治療后4mo明顯提高并趨于穩(wěn)定，我們考慮這可能與黃斑區(qū)形態(tài)學(xué)好轉(zhuǎn)先于視功能恢復(fù)有關(guān)。本研究中SML治療6mo時(shí)，仍有3眼(9%)存在視網(wǎng)膜下液，F(xiàn)FA顯示2眼(6%)的RPE仍有熒光素滲漏，理論上SML能刺激、誘導(dǎo)RPE細(xì)胞的完整性及“泵”功能，恢復(fù)外屏障功能，最終促進(jìn)視網(wǎng)膜下液的吸收[9]，但CSC的發(fā)病機(jī)制主要與脈絡(luò)膜擴(kuò)張及壓力增高有關(guān)[2]，我們考慮僅通過(guò)對(duì)癥治療，脈絡(luò)膜異常循環(huán)仍存在，則部分患者治療效果不佳。對(duì)于這類SML治療反應(yīng)欠佳的患者，也可予以半劑量光動(dòng)力治療或口服醛固酮抑制劑如依普利酮[12]，以改善脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張及滲漏。但與光動(dòng)力及口服醛固酮抑制劑相比，SML僅作用于局部眼組織，對(duì)全身并無(wú)影響，且其價(jià)格低廉且可以多次治療，優(yōu)勢(shì)突出。對(duì)于部分慢性CSC而言，由于患眼視網(wǎng)膜下液持續(xù)存在或病情反復(fù)發(fā)作，可導(dǎo)致永久性RPE和光感受器萎縮，使患眼對(duì)比敏感度以及中心視力永久受損,Mrejen等[21]研究發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的慢性CSC可導(dǎo)致12.8%的患者低于0.1，本研究顯示，SML治療后4mo，可明顯改善視力?；谖覀兝肧ML對(duì)慢性CSC 32眼進(jìn)行的治療學(xué)研究，我們認(rèn)為577nm SML治療慢性CSC安全且有效。

然而本研究納入的患者數(shù)量較少，僅有患者24例32眼接受研究，且研究時(shí)限也僅為6mo，這可能導(dǎo)致研究結(jié)果及結(jié)論存在偏倚。因此，有關(guān)SML治療CSC的長(zhǎng)期效果仍需在大樣本量、多中心性研究的基礎(chǔ)上進(jìn)一步證實(shí)。