柯曉飛 張培培 董 琳 王曉涵 劉 榴 湯有才

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院兒科，河南 鄭州 450052

癲癇是由大腦神經(jīng)元特異性放電引起短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的一種慢性疾病。孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是一種兒童廣泛性發(fā)育障礙，以持續(xù)的社會交往障礙、語言交流障礙和刻板行為為核心癥狀。癲癇和ASD共患是較為常見的臨床現(xiàn)象，這兩種疾病共存的報道已有50多年[1]。研究表明，癲癇患兒共患ASD的發(fā)病率為5%～37%[2]，不同類型的癲癇患兒ASD的共患率也不同。ASD患兒共患癲癇的發(fā)病率為22%～38%，其中女性ASD患兒更易共患癲癇。智力發(fā)育障礙是癲癇和ASD共患兒童中最常見的臨床癥狀[2]。癲癇共患ASD患兒首次癲癇發(fā)作的平均年齡較早，智力發(fā)育障礙更為常見，低功能的ASD發(fā)病率高，病情更為復(fù)雜[3]。目前，癲癇和ASD共患的病因和機(jī)制尚不清楚，可能與遺傳因素、環(huán)境因素、感染、代謝紊亂及其他因素相關(guān)[4]。本文借助目前比較流行的CiteSpace5.8.R3軟件，以2010—2021年發(fā)表的關(guān)于兒童癲癇共患ASD的相關(guān)文獻(xiàn)為計量對象，繪制可視化科學(xué)知識圖譜，客觀展示該研究領(lǐng)域的研究動態(tài)，并對研究熱點和趨勢做出預(yù)測。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

檢索Web of Science（WOS）核心合集，檢索策略為：TS=（epilepsies OR seizure disorder OR seizure disorders OR awakening epilepsy OR epilepsy，awakening OR epilepsy，cryptogenic OR cryptogenic epilepsies OR cryptogenic epilepsy OR epilepsies，cryptogenic OR aura OR auras）AND TS=（autism spectrum disorders OR autistic spectrum disorder OR autistic spectrum disorders OR disorder，autistic spectrum）AND TS=（pediatric OR children OR child）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)類型：論著、綜述、述評、會議摘要；②出版年份：2010—2021年；③語言類型：英語。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不含原始內(nèi)容的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。共檢索到1186篇相關(guān)文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)1161篇，計量分析使用CiteSpace 5.8.R3軟件[5]。

1.2 方法

CiteSpace 5.8.R3軟件是一款科學(xué)知識圖譜繪制工具，通過節(jié)點的大小和連線數(shù)量反映研究對象的頻次和聯(lián)系的緊密程度。節(jié)點大小與出現(xiàn)頻次或者中心度成正比。節(jié)點之間的連線代表了各個研究對象之間的聯(lián)系程度，連線越多越緊密，中心度越高。設(shè)置參數(shù)為：時間跨度2010年1月至2021年12月，Time Slicing（時間切片）=1（代表將文獻(xiàn)數(shù)據(jù)以1年為時間切片進(jìn)行分割）；Node Type（節(jié)點類型）分別選取國家、學(xué)科、關(guān)鍵詞和突現(xiàn)詞等進(jìn)行可視化網(wǎng)絡(luò)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)量

十二年來，各年新增文獻(xiàn)量呈總體上升趨勢，2021年是兒童癲癇共患ASD文章發(fā)表最多的一年，共計156篇文章，根據(jù)折線圖的整體增長趨勢得到該研究領(lǐng)域正受到更多研究者和機(jī)構(gòu)的重視，預(yù)測未來幾年這一研究領(lǐng)域發(fā)文量將保持增長。見圖1。

圖1 2010—2021年新增相關(guān)領(lǐng)域發(fā)文量

2.2 國家

以國家為節(jié)點類型對該領(lǐng)域相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，共有86個節(jié)點（國家），425條連線，網(wǎng)絡(luò)密度為0.1163。2010年以來發(fā)文占比5%以上的國家有5個，其中美國占比最高，高達(dá)44.4%，共發(fā)表515篇，其次是意大利（112篇，9.6%）、英國（108篇，9.3%）、法國（79篇，6.8%）、加 拿 大（59篇，5.1%）。中 心 度排名前五的國家是美國（0.35）、英國（0.23）、法國（0.10）、意大利（0.09）、德國（0.07），這幾個國家與其他國家聯(lián)系程度較高，具有很強(qiáng)的學(xué)術(shù)影響力。中國發(fā)文量排在第七位，但中心度為0.01，排在第十一位，有待進(jìn)一步提高。

2.3 學(xué)科

對文獻(xiàn)相關(guān)學(xué)科進(jìn)行可視化分析，共有58個節(jié)點，141條連線，網(wǎng)絡(luò)密度為0.0853。兒童癲癇共患ASD與神經(jīng)科學(xué)、兒科學(xué)、精神病學(xué)、心理學(xué)、行為科學(xué)、遺傳學(xué)、康復(fù)醫(yī)學(xué)等多學(xué)科密切相關(guān)，呈現(xiàn)多學(xué)科合作形式。其中，神經(jīng)科學(xué)和兒科學(xué)在發(fā)文數(shù)量和中心度都排在前兩位。值得一提的是公眾和環(huán)境健康科學(xué)中心度較高，提示研究者們越來越重視環(huán)境變化對于癲癇以及ASD發(fā)病的作用。

2.4 關(guān)鍵詞

2.4.1 關(guān)鍵詞網(wǎng)絡(luò)分析 利用CiteSpace 5.8.R3軟件對2010年以來兒童癲癇共患ASD相關(guān)文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化分析，結(jié)果共有節(jié)點415個，連線2747條，網(wǎng)絡(luò)密度為0.032。表1中分別展示了關(guān)鍵詞頻次和中心度統(tǒng)計情況。智力發(fā)育障礙是兒童癲癇共患ASD的核心癥狀之一。脆性X染色體綜合征是一種常見的遺傳性疾病，也是引起ASD最常見的單基因疾病。學(xué)者們試圖構(gòu)建癲癇和ASD共患的小鼠模型來研究此病的發(fā)病機(jī)制。

表1 關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次和中心度統(tǒng)計情況

2.4.2 突現(xiàn)詞分析 利用CiteSpace 5.8.R3軟件對所選文獻(xiàn)進(jìn)行突現(xiàn)詞分析，突現(xiàn)詞分析能夠?qū)?yīng)時間內(nèi)頻數(shù)變化率高的詞探測出來，可反映某一研究領(lǐng)域的發(fā)展趨勢。圖2展示了2010年以來的前27個突現(xiàn)詞，以及出現(xiàn)的時間、強(qiáng)度以及持續(xù)時間，2010—2015年研究熱點集中在廣泛性發(fā)育障礙、智力發(fā)育障礙、年齡、孤獨癥、睡眠障礙等兒童癲癇共患ASD的臨床表現(xiàn)；2016—2021年研究熱點主要集中在性別差異、難治性癲癇、生活質(zhì)量、大腦皮質(zhì)、腦發(fā)育、治療手段、功能連接等兒童癲癇共患ASD的病因及治療方式方面；而核磁共振、基因表型等成為近兩年的研究趨勢。

圖2 突現(xiàn)詞分析圖譜

3 討論

隨著ASD的診出率增加，兒童癲癇共患ASD的發(fā)病率也顯著增加[6-7]。有研究顯示男、女性ASD患兒癲癇共患率分別為18.5%和34.5%[8]。兩種疾病共患時，癲癇常發(fā)病更早，部分性癲癇發(fā)作多見，ASD的癥狀嚴(yán)重，智力發(fā)育障礙明顯，難治性增加[9]。明確共患的病因和發(fā)病機(jī)制，及時識別和診斷，探索有效、規(guī)范的治療手段是目前的研究難點。

目前以Margherita Salerno、Gillberg Christopher、Krsek Pavel等為團(tuán)隊核心的多個研究團(tuán)隊，研究方向集中于兒童癲癇共患ASD的臨床癥狀[10-12]。研究涉及眾多學(xué)科領(lǐng)域，提示兩種疾病共患的病因未明且臨床癥狀復(fù)雜，多學(xué)科交叉研究在未來的研究中成為趨勢。

結(jié)合關(guān)鍵詞網(wǎng)絡(luò)和突現(xiàn)詞分析，智力發(fā)育障礙是該病的核心癥狀[13]。癲癇共患ASD的兒童癲癇發(fā)病更早，有醒后難以繼續(xù)入睡和早醒的睡眠問題。在不同類型的ASD患兒中兩種疾病共患的概率也不盡相同，一些特定的遺傳性綜合征中，兩種疾病共患的癥狀更明顯[14]。脆性X染色體綜合征是一種最常見的引起智力缺陷的遺傳性疾病，有研究表明15%～60%的脆性X染色體綜合征患者有ASD共病[15]，而癲癇發(fā)作是10%～40%的脆性X染色體綜合征的特征[16]。目前尚無該病的特異性評估量表。兒童癲癇的診斷參考國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）2017年提出的癲癇發(fā)作和癲癇新分類[17-18]，ASD的診斷參照DSM-5診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]。兒童癲癇共患ASD的治療手段復(fù)雜，臨床上普遍應(yīng)用針對兩種疾病的系統(tǒng)治療：對于癲癇，根據(jù)患兒癲癇發(fā)作類型和癲癇綜合征選擇抗癲癇治療藥物（AEDs）；對于ASD，目前尚無特效治療藥物[20]，以綜合干預(yù)如教育訓(xùn)練、行為治療等為主。

結(jié)合關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析，未來兒童癲癇共患ASD的研究熱點集中于基因表型、蛋白表達(dá)、個體化治療等基礎(chǔ)研究，對于兩種疾病共患的病因展開更深層次的探索。由于兩種疾病共患的個體化差異很大，針對患兒基礎(chǔ)病因和臨床表現(xiàn)實施個體化的治療方案和干預(yù)手段，將在一定程度上降低癲癇發(fā)作對兒童大腦發(fā)育帶來的損傷和智力發(fā)育障礙的概率，也會緩解ASD的行為學(xué)癥狀，為患兒及其家庭帶來希望。