徐曉華，王蘇晉,2，李劉生，吳 煜*

（1. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 腫瘤科，北京 100091；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，北京 100029）

結(jié)直腸癌是全球發(fā)病率和死亡率分別排名第三和第二的惡性腫瘤[1]，其中晚期結(jié)直腸癌療效差，生存期短，是臨床治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。中藥可以抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、逆轉(zhuǎn)化療耐藥、增強(qiáng)化療療效[2]，對(duì)結(jié)直腸癌具有明確的治療作用。對(duì)于晚期結(jié)直腸癌，其病因除了與痰、濕、瘀、毒等有關(guān)外，正氣虧虛也是重要的因素。脾為后天之本，目前已有多篇文獻(xiàn)對(duì)健脾法治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效進(jìn)行報(bào)道，但在研究?jī)?nèi)容、研究結(jié)果、文獻(xiàn)質(zhì)量等方面存在一定的差異。因此本研究擬通過(guò)Meta 分析，進(jìn)一步評(píng)價(jià)健脾法治療晚期結(jié)直腸癌的療效和安全性，為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照研究（RCT），語(yǔ)言為中、英文；（2）研究對(duì)象：TNM Ⅳ期或Dukes D 期的結(jié)直腸癌患者；（3）干預(yù)措施：對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用健脾方藥；（4）結(jié)局指標(biāo)：①主要結(jié)局指標(biāo)；有效率（response rate，RR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）；②次要結(jié)局指標(biāo)：中醫(yī)證候療效、腫瘤標(biāo)志物、KPS 評(píng)分、1 ～ 3 年生存率、不良反應(yīng)。納入文獻(xiàn)需包含至少1 個(gè)主要結(jié)局指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；（2）研究對(duì)象除腸癌外，還包含其它類型的腫瘤；（3）采用外敷、灌腸、坐浴等方式進(jìn)行中藥干預(yù)；（4）治療周期不詳；（5）未描述腫瘤具體分期且無(wú)法判斷是否為TNM Ⅳ期或Dukes D 期。

1.3 檢索策略

以“健脾”“補(bǔ)脾”“培土”“腸癌”“結(jié)腸癌”“直腸癌”“Colorectal Cancer”“Traditional Chinese Medicine”“RCT”等為關(guān)鍵詞分別檢索中國(guó)CNKI、VIP、Wanfang、CBM、PubMed、Embase 和Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫(kù)，時(shí)間為建庫(kù)到2021 年10 月27 日。

1.4 數(shù)據(jù)提取及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

由兩名研究者根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，第三名研究員進(jìn)行分歧判定，文獻(xiàn)管理借助NoteExpress實(shí)現(xiàn)，并通過(guò)Excel 提取第一作者、發(fā)表年份、結(jié)局指標(biāo)等文獻(xiàn)信息。根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。

1.5 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用GRADE 系統(tǒng)，根據(jù)降級(jí)因素的判斷將結(jié)局指標(biāo)評(píng)為“高”“中”“低”“極低”[3]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。分別用危險(xiǎn)度（RR）和均數(shù)差（MD）/標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）表示二分類變量和連續(xù)型變量，均采取95%可信區(qū)間（CI）。通過(guò)χ2檢驗(yàn)判斷異質(zhì)性大小，若P≥0.10且I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索共得到1 007 篇文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀題目、摘要、全文后最終納入文獻(xiàn)38 篇，篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

38 篇文獻(xiàn)總樣本量1 978 例，對(duì)照組963 例，治療組1 015 例，對(duì)照組均以化療為主，治療組分別合用健脾化濕、健脾祛瘀、健脾解毒等方藥，見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Tab.1 Basic characteristics of included literature

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

7 篇文獻(xiàn)[9，12，18，19，28，30，38]按隨機(jī)排列表分組，6 篇文獻(xiàn)[5，16，23，31，35，41]用計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組，評(píng)為低分險(xiǎn)，2 篇文獻(xiàn)[20，29]分別采用入組次序和住院號(hào)先后順序分組，評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)，僅有1 項(xiàng)研究表明了研究者不參與分組，另有1項(xiàng)研究采用了雙盲，均評(píng)為低分險(xiǎn)，其余研究未描述具體的隨機(jī)方法、分配隱藏及盲法，評(píng)為風(fēng)險(xiǎn)不清。5 項(xiàng)研究描述了病例脫落情況，其余研究數(shù)據(jù)完整，均評(píng)為低分險(xiǎn)，見(jiàn)圖2。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 有效率 38 篇文獻(xiàn)均報(bào)告了有效率，各研究間異質(zhì)性較小（P= 1.00，I2= 0），結(jié)果顯示，健脾法聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌的有效率明顯高于單純化療[RR = 1.30，95%CI =（1.14，1.49），P＜ 0.000 1]，見(jiàn)圖3。

2.4.2 疾病控制率 除1 篇參考文獻(xiàn)[16]外，其余37 篇文獻(xiàn)報(bào)告了疾病控制率，各研究間異質(zhì)性較?。≒= 0.99，I2= 0），結(jié)果顯示，與單純化療相比，健脾法聯(lián)合化療可以提高晚期結(jié)直腸癌的疾病控制率[RR = 1.12，95%CI =（1.06，1.17），P＜0.000 1]，見(jiàn)圖4。

2.4.3 中醫(yī)證候療效 23 篇文獻(xiàn)[4-9，12-14，17-18，21-25，27，31，34-35，38，40-41]報(bào)告了中醫(yī)證候療效，各研究間異質(zhì)性較小（P= 1.00，I2= 0）顯示，健脾法聯(lián)合化療可以改善結(jié)直腸癌患者的中醫(yī)證候[RR = 1.52，95%CI =（1.39，1.67），P＜0.000 01]，見(jiàn)圖5。

2.4.4 腫瘤標(biāo)志物 各有23 篇文獻(xiàn)[6，8-10，12-14，17-18，20，23，25，27-28，30-36，38，40]報(bào)告了CEA 和12 篇文獻(xiàn)[20，23，27-28，30，32-36，38，40]報(bào)告了CA199 的變化，總樣本量分別為1 178 例和708 例。各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，健脾法聯(lián)合化療可以降低患者CEA[SMD = -0.55，95%CI = （-0.90，-0.21），P= 0.002]和CA199 [SMD = -0.52，95%CI =（-0.95，-0.09），P= 0.02]水平。

2.4.5 KPS 各有24 篇文獻(xiàn)[4，6-10，12-14，18-19，21，23，25，27，31-35，37-38，40-41] 報(bào) 告 了KPS 評(píng)分和13 篇文獻(xiàn)[9，12，15，18，20，24，28-31，34，39-40]報(bào)告了有效率，總樣本量分別為1 155例和705 例。結(jié)合各研究間異質(zhì)性，分別采用隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，健脾法聯(lián)合化療可以提高結(jié)直腸癌患者KPS 評(píng)分[MD = 6.23，95%CI =（4.75，7.70），P＜0.000 01]和KPS 有 效 率[RR = 2.03，95%CI =（1.69，2.45），P＜0.000 01]。

2.4.6 生存率 4 篇文獻(xiàn)[10-11，21，26]報(bào)告了生存率，2 篇文獻(xiàn)[10-11]涉及1 ～ 3 年生存率，另2 篇文獻(xiàn)[21，26]僅有1 年生存率。其中，健脾法聯(lián)合化療可以提高晚期結(jié)直腸癌患者1 年生存率[RR = 1.27，95%CI =（1.07，1.52），P= 0.006]，但對(duì)2 年[RR = 1.19，95%CI =（0.85，1.68），P= 0.31]和3 年[RR = 1.68，95%CI =（0.57，4.96），P= 0.35]生存率無(wú)明顯影響。

2.4.7 不 良 反 應(yīng) 文 獻(xiàn)[5，6，8-15，18-20，23-25，27-29，31，34-35，38-40] 報(bào) 告 了 惡 心 嘔吐， 文 獻(xiàn)[4-10，12-15，18-19，23，25，27-29，31，34-35，38-41] 報(bào) 告 了 腹 瀉，文 獻(xiàn)[4，6-10，12-15，18-20，24-29，31，34，37-38，40-41] 報(bào)告了白細(xì)胞減少，文獻(xiàn)[4-10，12-15，18-20，24，26-29，31，34-35，37，40-41]報(bào)告了血小板減少的發(fā)生率，26 篇文獻(xiàn)[4-10，12-15，18-19，24-29，31，34-35，38-41]報(bào)告了貧血的發(fā)生率，17 篇文獻(xiàn)[5，7，13，15，17，23-27，29，31，33-35，38，40]報(bào)告了肝毒性的發(fā)生率，19 篇文獻(xiàn)[4-14，18-19，25-26，29，34，37，40] 報(bào) 告 了 神 經(jīng) 毒 性的發(fā)生率，結(jié)果顯示，健脾法聯(lián)合化療可以減少惡 心 嘔 吐[RR = 0.69，95%CI =（0.61，0.78），P＜0.000 01]、腹瀉[RR = 0.66，95%CI =（0.57，0.75），P＜0.000 01]、白細(xì)胞減少[RR = 0.76，95%CI =（0.67，0.86），P＜0.000 01]、 血 小 板 減 少[RR = 0.66，95%CI =（0.54，0.81），P＜0.000 1]、貧血[RR = 0.70，95%CI =（0.61，0.80），P＜0.000 01]、肝 毒 性[RR = 0.54，95%CI =（0.43，0.68），P＜0.000 01]和神經(jīng)毒性[RR =0.70，95%CI = （0.59，0.83），P＜0.000 1]的發(fā)生。

2.4.8 敏感性分析 通過(guò)逐篇排除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果在惡心嘔吐和白細(xì)胞減少方面，支晟[15]和丁艷[7]的研究分別為其異質(zhì)性來(lái)源，排除以上文獻(xiàn)后進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在CEA、CA199 和KPS 評(píng)分方面，逐篇排除文獻(xiàn)后異質(zhì)性未見(jiàn)明顯改變，表明結(jié)果較為穩(wěn)健。

2.4.9 發(fā)表偏倚 對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖并進(jìn)行Egger 檢驗(yàn)，結(jié)果顯示有效率漏斗圖兩側(cè)大致對(duì)稱分布，t= 0.03，P= 0.976，疾病控制率漏斗圖兩側(cè)分布不對(duì)稱，t= 3.14，P= 0.003，表明有效率不存在發(fā)表偏倚而疾病控制率存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖6。

2.5 GRADE 評(píng)價(jià)

對(duì)17 個(gè)結(jié)局指標(biāo)在偏倚風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)表偏倚、不精確性、間接性和不一致性方面進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，中、低、極低證據(jù)等級(jí)的比例分別為29.41%（5/17）、47.06%（8/17）和23.53%（4/17），見(jiàn)表2。

表2 各結(jié)局指標(biāo)的GRADE 評(píng)價(jià)Tab. 2 GRADE evaluation of outcome indicators

3 討論

結(jié)直腸癌的發(fā)病與年齡、遺傳、生活方式等多種因素有關(guān)[42]，臨床常有腹痛、排便習(xí)慣改變、大便性狀改變等癥狀，目前晚期結(jié)直腸癌的治療主要有放療、化療、靶向治療、最佳支持治療等。中醫(yī)認(rèn)為腸癌屬“下痢”“癥瘕”“鎖肛痔”等范疇，病屬本虛標(biāo)實(shí)，脾虛、痰濕、濕熱、瘀血、癌毒等均是其常見(jiàn)的病因病機(jī)[43-45]，治療主要扶正祛邪兼顧，其中，健脾在扶正治則的應(yīng)用中占重要地位，白術(shù)、茯苓、黨參是治療腸癌常用的中藥[46]，以此為基礎(chǔ)的四君子湯也是臨床常用方劑[47]。研究表明，四君子湯可以調(diào)節(jié)結(jié)腸癌小鼠腸道菌群、免疫球蛋白和T 淋巴細(xì)胞亞群，增強(qiáng)免疫力[48]，對(duì)晚期腸癌患者，也可以改善其臨床癥狀[49]。

本研究通過(guò)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的Meta 分析，發(fā)現(xiàn)健脾法聯(lián)合化療可以提高晚期結(jié)直腸癌治療有效率和疾病控制率，改善中醫(yī)證候和KPS 評(píng)分/療效，降低CEA 和CA199 水平，減少化療不良反應(yīng)的發(fā)生。通過(guò)對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)由于納入文獻(xiàn)在隨機(jī)方法的選擇、分配隱藏的描述、盲法的實(shí)施等層面存在欠缺，導(dǎo)致各結(jié)局指標(biāo)均存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，降低了證據(jù)質(zhì)量。其次，52.94%（9/17）的結(jié)局指標(biāo)存在發(fā)表偏倚，35.29%（6/17）的結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性較高，均是降級(jí)的重要因素，提示在今后的RCT 中，需要在研究方案的制定與實(shí)施、陰性結(jié)果的報(bào)道等方面進(jìn)行完善和關(guān)注。

本研究在以下方面存在一定不足：（1）納入文獻(xiàn)均無(wú)方案注冊(cè)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中存在不同程度的缺陷；（2）大多數(shù)研究均未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估遠(yuǎn)期療效；（3）納入的英文文獻(xiàn)較少，且多個(gè)結(jié)局指標(biāo)均存在發(fā)表偏倚，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此，本結(jié)論尚需更多大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

4 結(jié)論

與單純化療相比，聯(lián)合健脾法治療晚期結(jié)直腸癌在提高臨床治療有效率、改善患者中醫(yī)癥狀、降低腫瘤標(biāo)志物水平、減輕化療毒副反應(yīng)等方面具有較好的療效，但目前多數(shù)研究存在樣本量較小、病例來(lái)源單一、隨訪不完善等問(wèn)題，導(dǎo)致證據(jù)質(zhì)量較低，故尚需更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。