疼痛可引起機(jī)體交感神經(jīng)興奮、增加心肌氧耗、降低通氣功能等多種不良反應(yīng)，減慢病人康復(fù)，是增加圍手術(shù)期并發(fā)癥與死亡率的重要原因之一

，而過量使用阿片類藥物導(dǎo)致過度鎮(zhèn)痛則會產(chǎn)生痛覺過敏、呼吸抑制、藥物依賴等不良反應(yīng)。圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛治療與病人術(shù)后快速康復(fù) (enhanced recovery after surgery, ERAS) 直接相關(guān)，然而對于疼痛及鎮(zhèn)痛評價仍然缺乏客觀準(zhǔn)確的指標(biāo)體系。既往研究表明內(nèi)源性阿片肽(endogenous opioid peptides, EOP)可通過激活β-抑制蛋白2、促進(jìn)絲裂原活化蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)等多種機(jī)制完成對痛覺的調(diào)節(jié)，且與麻醉性鎮(zhèn)痛藥物存在一定聯(lián)系，但其相關(guān)性尚不明確

。因此，本研究旨在對全身麻醉病人血清中EOP 含量、痛覺敏感度，以及兩者與術(shù)中麻醉性鎮(zhèn)痛藥瑞芬太尼消耗量之間的相關(guān)性進(jìn)行探討，探索圍手術(shù)期麻醉性鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用的預(yù)測指標(biāo)，為合理使用外源性鎮(zhèn)痛藥和促進(jìn)病人康復(fù)提供參考。

方 法

1.一般資料

本研究已通過山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會審核 [(2020) YX 第(141)號]，病人及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。本研究為前瞻性研究，選取山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院2021 年3 月至2021 年9 月住院病人，術(shù)前診斷為腰椎間盤突出癥，擇期行腰椎后路腰椎體間融合術(shù) (posterior lumbar interbody fusion, PLIF) 病人72 例，年齡18～65 歲，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會 (American Society of Anesthesiologists, ASA) 評分I-II 級。

納入標(biāo)準(zhǔn)：無高血壓、糖尿病病史；術(shù)前肝、腎、心、肺功能正常；無精神心理異常；疼痛或下肢感覺異常病程超過3 個月；無藥物依賴與濫用史；手術(shù)時間1～3 小時。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除不能配合導(dǎo)致脫落的病例、術(shù)中血流動力學(xué)波動明顯者（波動范圍超過基礎(chǔ)值30%）、術(shù)中發(fā)生不良心血管事件者。

企業(yè)內(nèi)網(wǎng)業(yè)務(wù)繁忙，各終端難免隨時要進(jìn)行各種外接設(shè)備的應(yīng)用，同時為各種網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用需要打開系統(tǒng)的多個接口。比如企業(yè)中使用最廣泛的即插即用設(shè)備，便捷攜帶可以很容易的將大量所需的重要數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移，但同時U盤木馬也可以輕而易舉地通過該設(shè)備帶進(jìn)內(nèi)網(wǎng)，這就給內(nèi)網(wǎng)安全埋下了巨大的隱患。所以在內(nèi)網(wǎng)中，要對終端上的各種外設(shè)和接口進(jìn)行管理。比如禁用系統(tǒng)的外設(shè)和接口，防止用戶非法使用。在外部存儲設(shè)備的禁用方面，在禁止使用通用移動存儲設(shè)備的同時，對經(jīng)過認(rèn)證的移動存儲設(shè)備允許使用。管理系統(tǒng)還可以對終端用戶的文8件操作控制，比如通過文件加密等功能，徹底解決在信息訪問過程中帶來的安全隱患。

2.方法

(5)針對有效概率約束，以MPP為中心構(gòu)建局部采樣區(qū)域，利用LEFF準(zhǔn)則進(jìn)行序列采樣，更新Kriging近似。

現(xiàn)階段如何提升學(xué)生核心素養(yǎng)已成為教育從業(yè)人員、教育相關(guān)愛好者的教育關(guān)注重點(diǎn)，基于核心素養(yǎng)基礎(chǔ)上所進(jìn)行的教學(xué)內(nèi)容，除可激發(fā)學(xué)生物理學(xué)習(xí)興趣外，也可提升高中學(xué)生整體物理學(xué)習(xí)素養(yǎng).下文以高一人教版《物理》中《自由落體運(yùn)動》及高一人教版《物理》中《牛頓第一定律》兩課為例，對如何于核心素養(yǎng)指導(dǎo)下開展高中物理教學(xué)活動提出建議.

3. 觀察指標(biāo)

疼痛是一種機(jī)體適應(yīng)性及保護(hù)性的系統(tǒng)，對于減少甚至避免有害性因素對機(jī)體造成傷害起到至關(guān)重要的作用。對于疼痛的評估目前缺乏客觀、準(zhǔn)確的評價指標(biāo)，本研究通過對EOP、疼痛敏感度以及瑞芬太尼用量之間相關(guān)分析，探討可能用于疼痛評估及治療的新思路。

病人入室后開放上肢靜脈通路，麻醉誘導(dǎo)前靜脈輸注乳酸鈉林格氏液10 ml/kg。常規(guī)監(jiān)測心率、心電圖、血氧飽和度、呼吸末二氧化碳分壓、腦電雙頻指數(shù)。麻醉誘導(dǎo)使用咪達(dá)唑侖0.03 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg。面罩吸氧6 L/min，3 分鐘后行氣管插管，潮氣量7 ml/kg、呼吸頻率每分鐘12 次。術(shù)中根據(jù)呼吸末二氧化碳分壓調(diào)整潮氣量與呼吸頻率，使其維持在35～45 mmHg。術(shù)中維持輸注丙泊酚4～12 mg (kg·h)，并根據(jù)BIS 調(diào)整用量，使其維持40～60；瑞芬太尼5～15 μg (kg·h)，并根據(jù)血流動力學(xué)調(diào)整用量，使血壓、心率波動不超過30%。術(shù)中按需追加羅庫溴銨。手術(shù)結(jié)束前30 分鐘靜脈給予舒芬太尼0.1 μg/kg 和縫合手術(shù)切口前采用0.33%羅哌卡因切口部位局部浸潤麻醉進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛。具體麻醉過程由不參與數(shù)據(jù)指標(biāo)收集的臨床麻醉醫(yī)師實(shí)施。

熱痛測量方法：使用UGO 全自動熱輻射刺激儀，設(shè)定紅外線照射強(qiáng)度為30，時間上限為60 s。囑病人將非優(yōu)勢側(cè)無名指遠(yuǎn)端指腹放置于測試臺上并稍用力，按下開始按鈕機(jī)器開始加熱，記錄受試者最初感到疼痛的時間，即為熱痛閾值；受試者無法忍受疼痛并將手挪開的時間，即為熱耐痛閾值。

機(jī)械痛測量方法：使用

Frey 纖毛測定工具，將纖毛絲垂直置于受試者非優(yōu)勢側(cè)上臂內(nèi)側(cè)，用手緩慢加壓至纖毛絲彎曲，持續(xù)5 s，記錄受試者剛開始感到疼痛的纖毛絲型號，即為機(jī)械痛閾值。上述方法均3 次測量取平均值。

缺血痛測量方法：使用手動式血壓計，測試前囑受試者鍛煉非優(yōu)勢側(cè)手臂2 分鐘，將袖帶置于肘橫紋上2 cm 處，以10 mmHg/s 的速度緩慢加壓直到病人感到出現(xiàn)壓痛（上限250 mmHg），即為缺血痛閾值；以10 mmHg/s 的速度緩慢加壓至200 mmHg，保持袖帶充氣，直到出現(xiàn)無法忍受的疼痛時所持續(xù)的時間(s)，即為缺血耐痛閾值。

Nav_points提供根據(jù)規(guī)劃的路徑完成Rovio平臺和ROS之間控制命令的傳輸。算法用geometry_msgs::PoseArray表示規(guī)劃的路徑軌跡，并進(jìn)行RVIZ可視化處理，在模擬的幾何地圖上實(shí)時顯示機(jī)器人的運(yùn)動。

老傣文文獻(xiàn)的內(nèi)容非常廣泛，按總體涉及的學(xué)科角度，大略可分為哲學(xué)歷史類(如《論傣族詩歌》《加都沙羅》等)、法律法規(guī)類(如《芒萊法典》《領(lǐng)主法律大典》等)、佛教經(jīng)典類(如《三藏經(jīng)》《尼灘龍》等)、文學(xué)藝術(shù)類(如《布桑改和雅桑改》《厘奉》等)、語言文字類(如《波臘納坦》《木臘沙剎鈉革》等)、天文歷法類(如《巴嘎等》《呼啦》等)、醫(yī)藥醫(yī)理類(如《檔哈雅》等)、政治經(jīng)濟(jì)類(如《泐史》等)、農(nóng)田水利類(如《宣慰田、頭人田及收租清冊》等)。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以（n，%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 病人一般情況

分別以T1 缺血痛閾、機(jī)械痛閾為因變量，以T1 β-EP、T1 LEK、T1 DYN、年齡、體重、T1 平均動脈壓為自變量進(jìn)行多重線性回歸分析，結(jié)果表明T1 時病人缺血痛閾、機(jī)械痛閾水平與β-EP、LEK 水平呈顯著正相關(guān)（見表4、5）。

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(

±

)表示，組內(nèi)采用配對

檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者以中位數(shù)（四分位間距）[M(Q)] 表示，組內(nèi)比較采用配對秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α = 0.05。進(jìn)行相關(guān)性分析時，符合正態(tài)分布資料采用Pearson 相關(guān)分析；不符合正態(tài)分布資料采用Spearman 偏相關(guān)分析。分析痛覺敏感度及瑞芬太尼消耗量影響因素時采用多因素線性回歸分析，

＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2. 麻醉前后血清EOP 含量變化

與T1 比較，T2 時刻病人血清β-EP、LEK、DYN水平降低（見表2）。表明與術(shù)前相比，病人術(shù)后內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)分泌受到抑制。

3.麻醉前后痛覺敏感度變化

與T1 相比較，T3 時病人熱痛閾、熱耐痛閾、缺血痛閾、缺血耐痛閾、機(jī)械痛閾明顯降低（見表3）。表明與術(shù)前相比，病人術(shù)后對疼痛耐受程度降低，對痛覺更加敏感。

4.麻醉前血清EOP、痛覺敏感度與瑞芬太尼消耗量相關(guān)性及回歸分析

Pearson 及Spearman 相關(guān)分析結(jié)果顯示T1 時病人缺血痛閾、機(jī)械痛閾水平與β-EP、LEK 水平呈顯著正相關(guān)。

試驗(yàn)共納入病人72 例，其中5 例病人因手術(shù)時長不足1 小時或超過3 小時不符合納入標(biāo)準(zhǔn)被排除，1 例因術(shù)后失訪被排除，最終納入66 例。所有病人一般情況見表1。

Pearson 相關(guān)分析結(jié)果顯示術(shù)中瑞芬太尼消耗量與T1 時病人β-EP、LEK 水平、T1 缺血痛閾、機(jī)械痛閾水平呈顯著正相關(guān)，與體重水平呈負(fù)相關(guān)。

以瑞芬太尼消耗量為因變量，以T1 熱痛閾、T1 熱耐痛閾、T1 機(jī)械痛閾、T1 缺血痛閾、T1 缺血耐痛閾、T1 β-EP、T1 LEK、T1 DYN、年齡、體重、T1 MAP、舒芬太尼消耗量為自變量進(jìn)行多元線性逐步回歸分析，結(jié)果表明T1 β-EP 水平與術(shù)中瑞芬太尼消耗量呈正相關(guān)（見表6）。

討 論

術(shù)前記錄病人年齡、性別、體重、平均動脈壓情況；術(shù)中記錄病人麻醉時長、瑞芬太尼消耗量、舒芬太尼消耗量；分別于手術(shù)麻醉前(T1)、麻醉恢復(fù)后30 min (T2)取非輸液側(cè)肘靜脈血3 ml，采用ELISA 法測定血清β-內(nèi)啡肽 (β-endorphin, β-EP)、亮氨酸腦啡肽 (leuthine enkephalin, LEK) 和強(qiáng)啡肽(dynorphin, DYN) 含量；分別于手術(shù)麻醉前(T1)、手術(shù)后24 小時(T3)使用定量感覺檢查 (quantitive sensor testing, QST) 法測定病人熱痛閾、熱耐痛閾、缺血痛閾、缺血耐痛閾和機(jī)械痛閾。上述觀察指標(biāo)由專職觀察醫(yī)師進(jìn)行采集記錄。

EOP 在人體內(nèi)分布廣泛，主要來源于神經(jīng)及免疫系統(tǒng)。在炎癥反應(yīng)中EOP 水平可因炎癥因子的刺激而升高，研究表明炎癥反應(yīng)時IL-4 作用于周圍神經(jīng)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞從促炎的M1 型轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌寡鬃饔玫腗2 型，從而促進(jìn)包括β-EP、LEK、DYN在內(nèi)的EOP 釋放

。本研究發(fā)現(xiàn)與麻醉前比較，麻醉后病人血清EOP 水平明顯降低，這可能是因?yàn)槁樽磉^程中使用了外源性阿片類藥物，這類藥物不僅可以阻止β-EP 等EOP 的產(chǎn)生、削弱下調(diào)μ 阿片受體的功能，還可以抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生

。此外，苯二氮?類藥物的使用同樣可以抑制β-EP 的分泌

。

本研究表明全身麻醉病人術(shù)后痛閾及耐痛閾均較術(shù)前有所降低，即病人發(fā)生了痛覺過敏。在使用瑞芬太尼后，鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II 活化磷酸化增強(qiáng)Ca

信號傳遞，引起脊髓中NMDA 受體亞基的膜運(yùn)輸加強(qiáng)，NMDA 受體介導(dǎo)的峰值電流幅度增強(qiáng)，導(dǎo)致痛覺過敏發(fā)生

。手術(shù)創(chuàng)傷可促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，免疫細(xì)胞通過釋放可溶性因子與脊髓背角II 層的鈣結(jié)合蛋白神經(jīng)元增強(qiáng)痛覺信號的傳遞均可促進(jìn)外周傷害性感受器的敏化

。此外內(nèi)源性DYN 也可通過降低μ 阿片受體的表達(dá)及促進(jìn)P 物質(zhì)的釋放而誘導(dǎo)痛覺過敏的發(fā)生

。

圍手術(shù)期痛覺敏感度的變化可能與血清EOP水平有關(guān)。本研究表明術(shù)前機(jī)械痛閾與血清β-EP、LEK 水平呈正相關(guān)。受累神經(jīng)周圍累積的T 淋巴細(xì)胞可通過β-EP 激活局部阿片受體以減輕機(jī)械痛覺過敏

，且T 細(xì)胞與β-EP 表達(dá)呈正相關(guān)；應(yīng)用MOR 和DOR 激動劑均可減輕機(jī)械痛覺過敏，此效應(yīng)既與降低C 神經(jīng)纖維末梢痛覺感受器的敏感性有關(guān)，也與抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性營養(yǎng)因子和神經(jīng)生長因子有關(guān)

；而LEK/GABA 則參與腦干-脊髓下行抑制回路對機(jī)械痛閾的調(diào)制

。缺血痛主要與肌肉組織無氧代謝產(chǎn)生乳酸等酸性代謝物堆積有關(guān)，可激活肌組織中類Aδ 及C 神經(jīng)纖維末梢感受器受體及酸敏感性離子通道。本研究表明術(shù)前缺血痛閾與血清β-EP、LEK 水平呈正相關(guān)，可能與激動阿片受體降低Aδ 及C 神經(jīng)纖維末梢興奮性突觸后電流

和增加疼痛耐受有關(guān)。本研究未觀察到術(shù)前熱痛閾與EOP 之間存在相關(guān)性，這與Ahn 等

研究結(jié)果一致。Duan 等

觀察到熱痛刺激主要激活脊髓背角椎板I/II 層和 V 層的神經(jīng)元放電，而機(jī)械痛刺激主要激活I(lǐng)I 層神經(jīng)元放電，表明熱痛與機(jī)械痛傳導(dǎo)通路不同，這可能是熱痛閾與EOP 相關(guān)性不明顯的原因。

而在2018年，比上述提到的更為重要的一次并購行動是在4月2日阿里巴巴集團(tuán)聯(lián)合螞蟻金服以95億美元對餓了么完成全資收購。

關(guān)于術(shù)中瑞芬太尼用量與β-EP 水平研究報道較少，本研究結(jié)果顯示，手術(shù)中外源性阿片鎮(zhèn)痛藥瑞芬太尼用量與術(shù)前血清β-EP 水平呈正相關(guān)，即術(shù)前血清β-EP 水平越高，術(shù)中瑞芬太尼消耗量越高。β-EP 主要通過激活周圍感覺神經(jīng)纖維或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的MOR 發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用

。靜息血清β-EP 水平的增高與病人機(jī)械痛程度相關(guān)

，Bruehl 等

研究表明，靜息β-EP 升高提示內(nèi)源性阿片肽鎮(zhèn)痛作用降低，其機(jī)制可能是機(jī)體慢性疼痛刺激下釋放β-EP持續(xù)作用于MOR，使G 蛋白偶聯(lián)受體磷酸化、脫敏感及內(nèi)化，表現(xiàn)為對內(nèi)源性阿片藥物耐受

。近期研究表明，較低水平的內(nèi)源性阿片肽預(yù)示著機(jī)體對嗎啡的鎮(zhèn)痛效果更好，嗎啡需要量更低

，這也佐證了本研究結(jié)果。已有研究證實(shí)病人基因型（如OPRM1 基因A118G 單核苷酸多態(tài)性）和表型因素可用于預(yù)測阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果

，而術(shù)前β-EP水平也可能成為手術(shù)病人疼痛敏感性及圍手術(shù)期阿片類藥物瑞芬太尼應(yīng)用的預(yù)測因素。

本研究主要對術(shù)前EOP、痛覺敏感度與瑞芬太尼消耗量進(jìn)行了相關(guān)性分析，但樣本量較少，未來需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更為深入的研究，來證實(shí)EOP在開發(fā)個體化鎮(zhèn)痛藥物算法方面的臨床價值。

綜上所述，全身麻醉手術(shù)可引起圍手術(shù)期EOP水平降低、痛覺閾值降低，術(shù)前缺血痛閾、機(jī)械痛閾與血清β-EP 及LEK 呈正相關(guān)；術(shù)中瑞芬太尼消耗量與術(shù)前血清β-EP 水平呈顯著正相關(guān)。術(shù)前β-EP可能有助于指導(dǎo)手術(shù)病人圍手術(shù)期個體化應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥，未來對于疼痛敏感度與圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛管理仍需深入研究，為鎮(zhèn)痛藥個體化合理應(yīng)用提供臨床理論指導(dǎo)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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