化療所致的神經(jīng)病理性疼痛 (chemotherapy-induced neuropathic pain, CINP) 是化療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。CINP 作為典型的神經(jīng)病理性疼痛，臨床表現(xiàn)為針刺樣痛、電擊樣痛、燒灼樣痛、觸碰痛及麻痹感，其發(fā)病早期不易被察覺(jué)，一旦形成將嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量，并常導(dǎo)致化療劑量的改變，甚至化療的中止

。因此，尋找早期診斷CINP 及評(píng)估CINP 疼痛程度的客觀生物學(xué)指標(biāo)對(duì)合理指導(dǎo)鎮(zhèn)痛藥物的使用，保證化療的完整執(zhí)行具有重要的臨床意義。然而，目前相關(guān)研究在國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道。因此，本研究擬通過(guò)收集臨床樣本，基于發(fā)病機(jī)制探尋診斷CINP 及評(píng)估CINP疼痛程度的客觀生物學(xué)指標(biāo)，為CINP 的防治提供科學(xué)線索。

CINP 的主要發(fā)病機(jī)制包括軸突變性、離子通道的改變、線粒體功能障礙等，同時(shí)與某些炎性介質(zhì)如細(xì)胞因子的釋放有關(guān)

。Toll 樣受體 (toll-like receptors, TLRs) 是一類由14 個(gè)確定受體組成的蛋白質(zhì)家族，在先天免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用

。TLRs及其配體之間的相互作用可觸發(fā)炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致細(xì)胞因子的產(chǎn)生和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的啟動(dòng)

。TLRs 被證實(shí)在小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞及感覺(jué)神經(jīng)元等細(xì)胞中表達(dá)

。研究表明這些細(xì)胞中TLRs 激活誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)可導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生

。其中，TLRs 家族成員TLR4(toll-like receptor 4) 和TLR9 (toll-like receptor 9) 在動(dòng)物模型中被證實(shí)與CINP 的發(fā)生密切相關(guān)

。然而，由于臨床樣本較難獲取，病人神經(jīng)系統(tǒng)中TLR4、TLR9 表達(dá)水平不易被檢測(cè)。研究表明，外周血TLR4、TLR9 可作為某些疾病如子癇前期和急性胰腺炎的疾病診斷生物學(xué)指標(biāo)

。因此，外周血中TLR4、TLR9 的表達(dá)水平是否能成為反映CINP的潛在生物學(xué)指標(biāo)值得我們探討。雖然人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到TLR4、TLR9 參與動(dòng)物模型CINP 的病理生理過(guò)程，但迄今為止關(guān)于化療后病人血清中TLR4、TLR9 水平與CINP 的關(guān)系國(guó)內(nèi)外尚無(wú)報(bào)道。因此，本研究通過(guò)觀察化療所致神經(jīng)病理性疼痛和化療后無(wú)神經(jīng)病理性疼痛病人血清中TLR4、TLR9 表達(dá)水平，評(píng)估血清TLR4、TLR9 對(duì)CINP 的診斷價(jià)值，旨在為早期防治CINP 提供新的依據(jù)。

方 法

1.一般資料

本研究通過(guò)華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，科研倫理審查編號(hào) (KY-2022-010)。所有病人均已簽署研究項(xiàng)目研究知情同意書。選取2021 年11 月至2022 年1 月本院腫瘤科收治的70例正在或既往接受口服或靜脈用神經(jīng)毒性化療藥物的腫瘤病人作為研究對(duì)象，其中男38 例，女32 例，年齡＜ 60 歲40 例，≥60 歲30 例。根據(jù)病人是否存在CINP，將其分為CINP 組(

= 23)和無(wú)CINP組(

= 47)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：正在或既往接受口服或靜脈用神經(jīng)毒性化療藥物的惡性腫瘤病人；各項(xiàng)指標(biāo)檢查均于入院24 小時(shí)內(nèi)完成；臨床資料完整。

由于只考慮到頂菱覆膜對(duì)春雨的保墑效果好，而忽略了可降解地膜在太陽(yáng)的直射作用下會(huì)加快降解速度，從而減少了可降解地膜的使用壽命，使可降解地膜的使用效果大打折扣，沒(méi)有充分起到保水保墑及保溫效果。鑒于此，建議來(lái)年適當(dāng)延遲鋪膜時(shí)間，推遲可降解地膜的降解時(shí)間，充分發(fā)揮可降解地膜的保溫保墑作用。

本研究主要通過(guò)設(shè)定短期目標(biāo)，遵循具體化、個(gè)體化、循序漸進(jìn)原則，幫助病人體驗(yàn)康復(fù)行為實(shí)施后的健康效果，有利于增強(qiáng)病人健康行為的實(shí)施信心，提高病人自我效能水平；采用分組討論的方法，每組≤5例，利于病人在討論過(guò)程中有效進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和分享；健康教育內(nèi)容具有針對(duì)性和實(shí)用性，通過(guò)具體技巧的示范，如在課堂上演示預(yù)防骨質(zhì)疏松的對(duì)抗阻力操，鼓勵(lì)病人參與練習(xí)，避免了健康教育內(nèi)容因空洞、抽象不易被病人接受的缺點(diǎn)，提高了病人對(duì)健康教育內(nèi)容的掌握程度，促進(jìn)其生活方式改進(jìn)；護(hù)士通過(guò)鼓勵(lì)病人說(shuō)出造成不良生活方式的原因及改善過(guò)程中遇到的阻礙，與病人共同分析原因，努力找出解決問(wèn)題的辦法，有利于保證病人康復(fù)行為的科學(xué)性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重心、肝、肺、腎疾?。缓喜?yán)重感染、糖尿病的病人；妊娠及哺乳期婦女；患有其他自身免疫性疾病、病毒性肝炎或者HIV 感染病人；使用免疫抑制劑治療病人；存在精神異常、認(rèn)知障礙。

三葉木通［Akebia trifoliata（Thunb.） Koidz.］隸屬于木通科木通屬，俗稱預(yù)知子、八月瓜，落葉藤木，長(zhǎng)可達(dá)10 m。多生長(zhǎng)于海拔350～1 600 m的山地、山坡、山谷、溪邊、密林或疏林灌叢較陰濕地。分布于長(zhǎng)江流域各省以及甘肅、河北等省。小枝褐色或暗褐色，疏生淡黃褐色皮孔；莖枝無(wú)毛。三葉復(fù)葉，小葉卵形，邊緣具波狀圓齒或淺裂，側(cè)脈一般5～6對(duì)，頂葉較小，基部偏斜?？偁罨ㄐ颍▎涡?，暗紫紅色。果為肉質(zhì)果，橢圓形，稍彎曲，種子多數(shù)，扁平卵圓形，黑色?；ㄆ?月，果期8—9月。本種果實(shí)含有糖類，種子含脂肪油43%。根、藤莖及果實(shí)、種子均可入藥。種子可榨油；果實(shí)熟后可食用。

編者按：水庫(kù)大壩安全管理是水利工程建設(shè)與管理的重要內(nèi)容。大壩一旦失事，將會(huì)給國(guó)民經(jīng)濟(jì)帶來(lái)災(zāi)難性的后果，因此世界各國(guó)都十分重視和關(guān)心大壩安全問(wèn)題，許多機(jī)構(gòu)和學(xué)者都開展了相關(guān)領(lǐng)域的研究。2008年5月的汶川大地震和2010年4月的玉樹大地震，都對(duì)水庫(kù)、水電站等水壩設(shè)施造成了一定程度的損毀，對(duì)生命財(cái)產(chǎn)構(gòu)成了一定的威脅。防范潰壩及堰塞湖的安全風(fēng)險(xiǎn)等，是水利抗震救災(zāi)的一項(xiàng)重要內(nèi)容，也是災(zāi)后重建的一項(xiàng)基礎(chǔ)工作。本刊將加強(qiáng)相關(guān)方面的學(xué)術(shù)探討和研究成果的展示，組約相關(guān)文章，為開展好抗震救災(zāi)和災(zāi)后重建工作提供有效的技術(shù)支撐。

2.方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料符合方差齊性且服從正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤(

±

)描述，兩組之間比較采用

檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，等級(jí)資料多組間采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)性分析；CINP 的影響因素采用Logistic 回歸分析。

＜ 0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

通過(guò)病案系統(tǒng)收集病人入院時(shí)臨床資料，包括年齡、性別、體重指數(shù) (body mass index, BMI)、腫瘤類型、腫瘤分期、神經(jīng)毒性化療藥物、接受的其他腫瘤治療、結(jié)束化療的時(shí)間、開始化療的時(shí)間。所有病人均于清晨空腹下抽取3 ml 肘靜脈血，3000 r/min離心10 min，分離血清，取上層清液-80℃冷存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法 (ELISA) 檢測(cè)血清樣本中的TLR4、TLR9，試劑盒(ml027583, ml057770)均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。檢測(cè)嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作。比較兩組一般資料，外周血清TLR4、TLR9 濃度。采用受試者工作特征 (receiver operating characteristic, ROC) 曲線分析TLR4、TLR9對(duì)CINP 的診斷價(jià)值，并尋找最佳臨界值。

結(jié) 果

1. 兩組病人一般資料及血清TLR4、TLR9 水平比較

兩組病人年齡、性別、BMI、腫瘤類型、化療藥物、腫瘤分期、接受的其他腫瘤治療、結(jié)束化療的時(shí)間、化療開始時(shí)間等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

＞ 0.05)。CINP 組血清TLR4、TLR9 水平均顯著高于無(wú)CINP 組（

＜ 0.05，見(jiàn)表1）。

評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性疼痛分類目錄和定義》中的慢性癌癥治療后疼痛的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)

，并結(jié)合DN4 問(wèn)卷 (douleur neuropathique 4, DN4)

對(duì)神經(jīng)病理性疼痛進(jìn)行評(píng)估，總分10 分，大于或等于4分可診斷為CINP；數(shù)字疼痛評(píng)估量表

評(píng)估過(guò)去24 小時(shí)內(nèi)最劇烈的疼痛（0 為無(wú)痛；10 為最嚴(yán)重的疼痛）。

2. 血清TLR4、TLR9 水平對(duì)CINP 的診斷價(jià)值

當(dāng)前，癌癥仍是全球死亡的主要原因

?；熕幬锸亲柚拱┌Y進(jìn)展的有效工具

。然而，化療誘發(fā)的周圍神經(jīng)病理性疼痛讓廣大化療病人痛苦不堪，常導(dǎo)致化療藥物的減量甚至化療的中止，限制腫瘤的根治性治療，影響病人整體生存

。因此，臨床中急需找尋早期即可判斷CINP 風(fēng)險(xiǎn)及疼痛程度的指標(biāo)，從而合理指導(dǎo)鎮(zhèn)痛藥物的使用，保證化療的完整執(zhí)行。

3. 病人血清TLR4、TLR9 水平與CINP 病人疼痛評(píng)分的關(guān)系

Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清TLR4 水平與CINP 病人疼痛評(píng)分呈顯著正相關(guān)性(

= 0.637,

= 0.0011)，血清TLR9 水平與CINP 病人疼痛評(píng)分呈顯著正相關(guān)(

= 0.628,

= 0.0013)，見(jiàn)圖2。

4. CINP 影響因素的Logistic 回歸分析

CINP 發(fā)生的病理生理機(jī)制較為復(fù)雜，除了化療藥物本身造成的神經(jīng)軸突變性及神經(jīng)元線粒體功能損傷外，神經(jīng)炎癥反應(yīng)在疼痛發(fā)生中同樣發(fā)揮了重要的作用

。研究表明，化療誘導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放可能與化療藥激活TLRs，特別是TLR4、TLR9有關(guān)

。TLR4 和TLR9 作為先天免疫反應(yīng)中的重要成員，與配體結(jié)合后活化，激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 通路，促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因 子 如TNF-α、IFN-β、IL-6 及IL-1α 等 分 泌

，這個(gè)過(guò)程可導(dǎo)致免疫細(xì)胞的募集和激活以及神經(jīng)炎癥的發(fā)展

。Xu 等

研究發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛病人中外周血TLR4、TNF-α、IL-6 的表達(dá)水平較無(wú)神經(jīng)病理性疼痛病人顯著升高，提示外周血TLR4 引起免疫激活可能與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，化療后CINP 組病人血清TLR4 水平較對(duì)照組顯著升高，且隨疼痛程度增加，其水平隨之增加，說(shuō)明TLR4 可用于診斷CINP 及評(píng)估疼痛程度。而血清TLR4 在其他疾病如子癇前期

和主動(dòng)脈瘤病

中作為生物學(xué)標(biāo)記物的診斷價(jià)值也得到了證實(shí)。

討 論

繪制ROC 曲線，結(jié)果顯示，血清TLR4 作為CINP 標(biāo)記物診斷CINP 的ROC 曲線下面積為0.723 (

= 0.003)，最佳臨界值為20.99 ng/ml，敏感性為60.87%，特異性為72.34%。血清TLR9 作為CINP 標(biāo)記物診斷CINP 的ROC 曲線下面積為0.776(

= 0.000)，最佳臨界值為22.54 ng/ml，敏感性為73.91%，特異性為78.72%，見(jiàn)圖1。

以CINP 為因變量，以TLR4、TLR9 為自變量，行Logistic 回歸分析，矯正年齡、性別、化療時(shí)間后，結(jié)果顯示，高水平TLR4、TLR9 均為CINP 的風(fēng)險(xiǎn)因素（

＜ 0.05，見(jiàn)表2）。

研究證實(shí)TLR9 信號(hào)與疼痛性疾病有關(guān)：在關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，TLR9 可能是中性粒細(xì)胞胞外陷阱引起關(guān)節(jié)痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)生的關(guān)鍵

；Luo 等

研究發(fā)現(xiàn)，TLR9 的全身缺失影響了紫杉醇注射后小鼠背根神經(jīng)節(jié)中巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，從免疫調(diào)控的角度指出TLR9 可能通過(guò)炎癥反應(yīng)促進(jìn)雄性小鼠紫杉醇CINP 的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，化療后CINP 組病人血清TLR9 水平較對(duì)照組顯著升高，TLR9 作為CINP的生物學(xué)標(biāo)記物的敏感性和特異性較高，且隨疼痛程度增加，其水平也隨之增加，充分說(shuō)明TLR9 可作為診斷CINP的重要指標(biāo)及疼痛程度的評(píng)估指標(biāo)，為臨床鎮(zhèn)痛藥物的使用提供依據(jù)。另外，TLR9 作為CINP 診斷標(biāo)記物的ROC 曲線下面積、敏感性和特異性均高于TLR4，提示其臨床價(jià)值高于TLR4。研究表明，血清TLR9 對(duì)急性胰腺炎也具有診斷和預(yù)后分析價(jià)值

，可能與其激活炎癥反應(yīng)有關(guān)。

值得一提的是，化療后CINP 和無(wú)CINP 兩組病人的化療開始時(shí)間及結(jié)束化療時(shí)間兩個(gè)參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究在盡可能排除化療開始時(shí)間及結(jié)束化療時(shí)間對(duì)結(jié)果影響的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)血清高水平TLR4、TLR9 是CINP 的風(fēng)險(xiǎn)因素并對(duì)CINP具有較好的診斷價(jià)值。這提示在病人初次接受化療后血清高水平TLR4、TLR9 對(duì)CINP 的發(fā)生可能有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，早期檢測(cè)血清TLR4、TLR9 水平可能對(duì)早期預(yù)測(cè)和防治CINP的發(fā)生有重要的意義，但仍需進(jìn)一步前瞻性研究驗(yàn)證。

企業(yè)管理要以人的全面發(fā)展為核心,要做到知人善用。一個(gè)好的企業(yè)應(yīng)該要尊重員工、信任員工、理解員工、關(guān)懷員工和激勵(lì)員工。同時(shí)也要做到用其所長(zhǎng)、用其所愿、用其所思、用當(dāng)其時(shí)、用當(dāng)其位。

綜上所述，在本研究中我們發(fā)現(xiàn)病人血清TLR4、TLR9 可能是用于診斷CINP 的潛在生物學(xué)標(biāo)志物，值得臨床推廣應(yīng)用，TLR9 可能更適合作為診斷CINP 的指標(biāo)。今后的研究中，為明確血清TLR4、TLR9 在CINP 發(fā)生發(fā)展中的作用，尚需進(jìn)行化療病人的長(zhǎng)期隨訪。此外，為驗(yàn)證血清TLR4、TLR9 對(duì)CINP 的預(yù)測(cè)及診斷價(jià)值，仍需大樣本、多中心的臨床研究支持。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。

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