任慧珍，張凱松，張淵博

1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院，北京100029

肛門瘙癢癥（pruritus ani，PA）指無原發(fā)皮膚損害而僅有瘙癢癥狀的一種局限性神經(jīng)功能障礙性皮膚病，臨床表現(xiàn)為肛門陣發(fā)性或持續(xù)性瘙癢，輕者肛周皮膚未見明顯異常，重者伴有肛門皮膚皺褶增寬、色素沉著或皮膚增厚、抓撓引起的抓痕、苔蘚樣變，可蔓延到整個會陰，病情纏綿、易反復(fù)，影響患者生活質(zhì)量。目前對PA尚無特效治療方法，西醫(yī)大多采用抗組胺藥物、亞甲藍局部封閉麻醉、肛周皮神經(jīng)阻斷術(shù)等以減輕癥狀，臨床療效局限。中醫(yī)治療PA效果顯著，可提高患者生活質(zhì)量，中藥外洗以其直達病所、療效確定、不良反應(yīng)小等特點，成為PA的主要外治法。為探索中藥外洗治療PA的用藥規(guī)律，本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法對治療PA的中藥外洗方進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（Wangfang Data）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）建庫至2021年12月31日中藥外洗治療PA的文獻，以“肛門瘙癢癥”及“中藥外洗”“中藥熏洗”“中藥坐浴”為主題詞，其中CNKI 246 篇、Wangfang Data 690 篇、VIP 163 篇、CBM 292 篇。將所有文獻題錄導(dǎo)入Excel2020進行文獻整理。

1.2 納入標準

①研究對象符合《中醫(yī)肛腸科常見病診療指南》、《中醫(yī)肛腸病學》診斷標準，明確診斷為PA者；②中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療PA的臨床觀察、隨機對照研究文獻；③治療方式涉及中藥外洗，文中有完整詳細的用藥記載；④結(jié)果表明中藥外洗方對PA有治療作用。

1.3 排除標準

①綜述、個案、動物實驗；②方劑藥物有缺漏；③重復(fù)發(fā)表或處方藥物完全重復(fù)者僅保留1篇，其余排除。

1.4 數(shù)據(jù)提取與規(guī)范

根據(jù)納入及排除標準對文獻進行篩選，最終得到文獻281篇，涉及外洗方236首。將全部處方錄入Excel2020，建立中藥外洗方數(shù)據(jù)庫。中藥名稱參照2020 年版《中華人民共和國藥典》進行規(guī)范，如“明礬”規(guī)范為“白礬”，“川椒”規(guī)范為“花椒”，“樸硝”規(guī)范為“芒硝”。參照2020年版《中華人民共和國藥典》歸納藥物性味、歸經(jīng)，參照《中藥學》對藥物進行功效分類。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 外洗溫度、時間和藥物頻次分析

使用Excel2020數(shù)據(jù)透視表對236首外洗方中記載的外洗時間、溫度及藥物使用頻次、性味歸經(jīng)和功效進行頻次統(tǒng)計。

1.5.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

采用SPSS Modeler 18.0的Apriori算法對處方藥物構(gòu)建關(guān)聯(lián)規(guī)則模型，從項集中挖掘出有意義的關(guān)聯(lián)。支持度表示藥對同時出現(xiàn)的概率，置信度表示前項出現(xiàn)時后項出現(xiàn)的概率。設(shè)置支持度≥20%、置信度≥80%，進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

1.5.3 系統(tǒng)聚類分析

采用SPSS 23.0的Pearson算法，對高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析，生成聚類分析樹狀圖，根據(jù)藥物親疏程度對其進行客觀歸類，形成藥對和藥組，藥物間的距離越短表明其聯(lián)系越緊密。

2 結(jié)果

2.1 頻次統(tǒng)計

2.1.1 外洗溫度、時間

281篇文獻中，115篇記載了外洗溫度，頻次最高為38～40 ℃。119篇文獻涉及外洗時間，頻次最高為15～20 min。見表1、表2。

表1 115首外洗方外洗溫度頻次分布

表2 119首外洗方外洗時間頻次分布

2.1.2 高頻藥物

236 首外洗方涉及中藥165 味，用藥頻次共計2 463次，使用頻次≥25的中藥22味（見表3），按頻次由高到低排序，前5位依次為苦參、黃柏、蛇床子、地膚子、白鮮皮。

表3 236首治療PA外洗方高頻藥物（頻次≥25）

2.1.3 藥物性味歸經(jīng)

對165 味中藥的性味歸經(jīng)進行統(tǒng)計，藥性以寒、溫、平為主，藥味以苦、辛、甘為主，歸經(jīng)以肝經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)為主，見圖1～圖3。

圖1 165味治療PA藥物藥性分布

圖2 165味治療PA藥物藥味分布

圖3 165味治療PA藥物歸經(jīng)分布

2.1.4 藥物功效類別

165味中藥按功效類別可分為17類，使用最多的是清熱藥（34.43%），其次為解表藥（12.91%）、攻毒殺蟲止癢藥（11.81%）、利水滲濕藥（9.38%）、補虛藥（6.05%）。見表4。

表4 165味治療PA中藥功效類別

2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

運用SPSS Modeler 18.0的Apriori算法對236首治療PA 外洗方進行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度≥20%、置信度≥80%，得到二項關(guān)聯(lián)規(guī)則組合19條，三項關(guān)聯(lián)規(guī)則組合13條，見表5、表6。兩味藥同時使用頻次≥25的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)見圖4。

圖4 236首治療PA外洗方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)（支持度個數(shù)≥25）

表5 236首治療PA外洗方藥物二項關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥20%，置信度≥80%）

表6 236首治療PA外洗方藥物三項關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥20%，置信度≥80%）

2.3 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析

運用SPSS Statistics23.0測量區(qū)間的Pearson算法，將頻次≥10的前32味高頻中藥進行組間連接系統(tǒng)聚類法，結(jié)合相關(guān)中醫(yī)理論知識和聚類分析譜系圖選取截距為25，聚類組合有5類，樹狀圖見圖5，聚類結(jié)果見表7。

圖5 236首治療PA外洗方高頻中藥聚類分析樹狀圖（頻次≥10）

表7 236首治療PA外洗方藥物核心組合

3 討論

PA屬中醫(yī)學“風癢”“朐癢”“肛門癢”范疇。中醫(yī)學認為，PA不外乎內(nèi)外二因，虛實兩端。外因主要是感受風、濕、熱邪及蟲毒騷擾等；內(nèi)因主要為多食肥甘厚味，致脾失健運，阻滯中焦，化濕生熱，下迫肛門而瘙癢；或病久氣虛血虧，化燥生風。通過藥物功效頻次分析可見，中藥外洗治療PA常用藥物以清熱解毒藥（苦參、黃柏、白鮮皮）、祛風勝濕藥（防風、荊芥）、殺蟲止癢藥（蛇床子、白礬）為主，體現(xiàn)了中藥外洗治療PA以清熱解毒、祛風勝濕、殺蟲止癢為主的治法。臨床醫(yī)家對PA的外治法多以清熱解毒、祛風燥濕、殺蟲止癢為原則，本研究用藥分析結(jié)果與之相符。

本研究中藥外洗治療PA的溫度和時間頻次分析結(jié)果顯示，外洗溫度集中在38～40 ℃，外洗時間以15～20 min為主，但僅有不足50%的文獻詳細記載了外洗方使用規(guī)則。研究表明，中藥外洗時水溫過高會造成皮膚二次損害，外洗時間過長會造成濕熱浸漬，加重瘙癢。因此，重視外洗方使用規(guī)則對治療PA有重要作用。

本研究藥物分析結(jié)果顯示，用藥頻次居前10位的中藥為苦參、黃柏、蛇床子、地膚子、白鮮皮、防風、白礬、花椒、百部、荊芥，分屬清熱燥濕、殺蟲止癢、祛風燥濕之品。其中苦參為清熱燥濕藥中頻次最高者，《本草正義》有“苦參，大苦大寒，退熱瀉降，蕩滌濕火……而苦參之苦愈甚，其燥尤烈，故能殺濕熱所生之蟲”?，F(xiàn)代藥理研究表明，苦參主要成分苦參堿對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌及多種皮膚真菌均有抑制作用，苦參還可通過提高細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷阻止肥大細胞脫顆粒釋放組胺，從而抑制變態(tài)反應(yīng)。殺蟲止癢藥中頻次最高者為蛇床子，《千金方》記載蛇床子可以豬脂調(diào)之外涂，治療疥癬瘙癢，是中醫(yī)皮膚科及婦科治療瘙癢的常用藥?，F(xiàn)代研究表明，蛇床子主要成分蛇床子素可抑制皮膚癬菌、耐藥性金黃色葡萄球菌生長，還能殺滅陰道滴蟲。實驗研究表明，蛇床子活性成分R可明顯緩解由組胺誘導(dǎo)的小鼠抓撓行為，抑制組胺依賴性瘙癢。防風為祛風燥濕藥中頻次最高者，其辛溫發(fā)散，善祛風止癢，可治療多種皮膚病，尤以風邪所致的癮疹瘙癢為主。研究表明，防風水煎劑可增強皮膚血液循環(huán)，增加汗腺分泌，有微弱解熱作用，對金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌有較強的抑制作用。

藥物性味分析顯示，使用最多為苦寒之品，辛溫次之，體現(xiàn)了PA外洗方在配伍上辛開苦降、寒溫并用的用藥特點?？嗄茉锬苄梗瓤稍镆焉鷿裥?，又可泄已有熱邪；寒能化熱，苦寒之品共奏清熱燥濕之效，這與PA多責之于內(nèi)外濕熱之邪相符，表明臨床上中藥外治PA秉承了“熱者寒之”的治療原則。辛能行、能散，可暢行氣血，更善入經(jīng)絡(luò)，溫能通、能行，寒溫并用，可使寒而不凝，助透邪外出。有研究表明，苦寒之藥物透皮吸收率較小，辛溫之性味可助苦寒之品透皮吸收，從而加強外洗劑的作用。

本研究藥物歸經(jīng)以肝經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)為主。肛門為肝經(jīng)循行部位，“肝，足厥陰之脈……循股陰”（《靈樞·經(jīng)脈》），明確了肝經(jīng)循行經(jīng)過肛門。唐容川也提出“肝主膈膜，下走血室……后連大腸，又外繞行肛門”，認為肝與肛門通過相連網(wǎng)膜中微血管實現(xiàn)臟腑氣血相通。肝主疏泄，脾胃主運化水谷，肝失疏泄，橫克脾土，脾胃失健，水濕痰飲阻滯而生濕熱，濕熱下注魄門、后陰而發(fā)瘙癢，濕邪纏綿難愈，久而形成PA。故PA外洗方用藥多從肝經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)進行調(diào)治。

二項關(guān)聯(lián)規(guī)則顯示，頻次最高藥對為苦參-蛇床子?！肚Ы鹨矸健房鄥?，苦參與蛇床子比例為1∶2，外用治療小兒頭面熱瘡?！动兛菩牡眉分杏煽鄥?、蛇床子組成的苦參湯外洗治療一切疥癬風癬?，F(xiàn)代醫(yī)家應(yīng)用苦參-蛇床子治療濕疹、皮炎、陰道炎，現(xiàn)代藥理研究表明，該藥對有很強的抗瘙癢、抗過敏及抗炎作用，且作用優(yōu)于單味用藥。運用Apriori算法對高頻藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度≥20%、置信度≥80%，得到藥對19組，其中苦參-百部置信度最高，說明二者關(guān)聯(lián)性最強，方中配伍苦參時，百部同時出現(xiàn)的概率為97.92%，體現(xiàn)出清熱燥濕藥與殺蟲止癢藥在治療PA方面具有很強關(guān)聯(lián)性。

三項關(guān)聯(lián)藥物組合13組，頻數(shù)和置信度最高的三項組合包括苦參、地膚子、蛇床子、黃柏、防風、花椒、白鮮皮，體現(xiàn)出PA外治法不外乎清熱解毒、祛風勝濕、殺蟲止癢。但置信度居前位的組合支持度不高，即該關(guān)聯(lián)組合中藥物同時出現(xiàn)概率較低，表明現(xiàn)代醫(yī)家中藥外洗治療PA的治法一致，但用藥各異。

系統(tǒng)聚類分析得到5類有效組方，C1是以《瘍科心得集》苦參湯化裁而成，現(xiàn)代臨床中苦參湯外用常治療濕疹、帶狀皰疹等皮膚瘙癢、潰瘍性結(jié)腸炎等。方中苦參、黃柏、蛇床子、地膚子清熱燥濕、殺蟲止癢，加白鮮皮、花椒、艾葉等辛溫之品，弱化苦寒作用，增加殺蟲止癢之功。此類方用于治療PA中后期瘙癢劇烈者。C2中荊芥、防風、白芷疏風止癢，當歸養(yǎng)血活血，黃芪益氣固表，紅花、赤芍活血化瘀，全方共奏補益氣血、活血化瘀、疏風止癢之效。該方適用于病久因過度搔抓或機械性刺激而出現(xiàn)肛周皮膚增厚、苔蘚樣變或色素脫失等癥狀者。C3中地榆、馬齒莧、紫草涼血止血，可減輕肛周皮膚出血、糜爛等癥狀；百部、白礬殺蟲止癢；芒硝、冰片、五倍子外用消腫止痛、收濕斂瘡，共同改善因搔抓引起的肛周皮膚充血、腫痛之癥。C4中甘草、黃芩、黃連、土茯苓清熱解毒，蟬蛻祛風止癢，牡丹皮涼血化瘀，該類方可用于PA初期肛周瘙癢較輕、肛周皮膚紅赤者。C5中金銀花、野菊花疏散風熱，蒼術(shù)燥濕健脾，大黃清熱解毒逐瘀，全方共奏清熱燥濕、疏風止癢之功，用以治療急性起病、突發(fā)肛周瘙癢的PA。

綜上所述，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法對中藥外洗治療PA的有效方劑進行分析，明確其治法以清熱解毒、祛風勝濕、殺蟲止癢為主，佐以益氣補血、涼血消腫。體現(xiàn)“外治之理，即內(nèi)治之理；外治之藥，即內(nèi)治之藥，所異者法耳”（《理瀹駢文》）的中醫(yī)外治診療思路。本研究尚存在不足之處，如數(shù)據(jù)收集不全面，未納入英文文獻；患者多首診于肛腸科，?？漆t(yī)生診療思維多遵循中醫(yī)外科治療原則。故分析結(jié)果可能存在一定偏倚，冀以后續(xù)完善。