王思宇，王 宇

（1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 咸陽(yáng) 712046；2. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)科研實(shí)驗(yàn)中心 咸陽(yáng) 712046）

膀胱癌是泌尿系中常見的惡性腫瘤之一，在人類最常見腫瘤中排第十位，多發(fā)生于男性患者，其發(fā)病率男女比例為4:1，在男性腫瘤相關(guān)死亡原因中排第九位。膀胱癌的發(fā)病受多種因素影響，其中包括遺傳、環(huán)境、飲食、基因等多種原因。目前，膀胱癌的臨床治療多以手術(shù)、放射治療、系統(tǒng)化療和免疫治療相結(jié)合為主，但預(yù)后仍相對(duì)較差[1-3]。近年來，中醫(yī)藥防治腫瘤逐漸引起了人們的廣泛關(guān)注。在中醫(yī)古籍中并未明確提出“膀胱癌”這一病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可將其歸屬于“癃閉”“尿血”“溺血”“血淋”等范疇[4]。中藥有效成分在腫瘤的治療上具有毒副作用小、多靶點(diǎn)、多通路的特點(diǎn)。目前，膀胱癌的治療研究需關(guān)注腫瘤中所涉及的每個(gè)分子改變，而信號(hào)通路的調(diào)控與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，研究表明，中藥有效成分可以通過調(diào)控膀胱癌的多種信號(hào)通路，對(duì)膀胱癌細(xì)胞具有阻滯細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞遷移等多種治療作用。本文根據(jù)已有的實(shí)驗(yàn)研究，就中藥有效成分對(duì)膀胱癌信號(hào)通路的調(diào)控作用和對(duì)膀胱癌組織細(xì)胞的影響予以綜述，并展望中藥有效成分在抗膀胱癌治療中的應(yīng)用前景。

1 中藥有效成分對(duì)膀胱癌磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路的調(diào)控作用

1.1 PI3K/AKT信號(hào)通路概述

PI3K/AKT 信號(hào)通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有至關(guān)重要的作用，是細(xì)胞應(yīng)激過程中存在的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[5]。PI3K 可以被受體酪氨酸激酶（receptor protein tyrosine kinase, RTKs）、G 蛋白偶聯(lián)受體（G Protein-Coupled Receptors,GPCR）或RAS 激活，將4,5-二磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate,PIP2）轉(zhuǎn)化為 3, 4, 5- 三磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate, PIP3）。PIP3為3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（3-phosphoinositidedependent protein kinase 1, PDK1）和丙酮酸脫氫酶激酶2（pyruvate dehydrogenase kinase 2,PDK2）提供對(duì)接位點(diǎn)，從而分別磷酸化AKT 活性中心的Thr308和Ser-473，使AKT 被磷酸化激活?；罨腁KT 可以作用于下游信號(hào)分子，如哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR），進(jìn)一步調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖以及遷移[6,7]。PI3K/AKT 信號(hào)通路在腫瘤的生長(zhǎng)中具有重要意義，針對(duì)抑制PI3K/AKT 信號(hào)途徑開發(fā)新型抗腫瘤藥物是目前的研究熱點(diǎn)，故可將其作為膀胱癌治療靶點(diǎn)，尋找可以抑制該信號(hào)通路的中藥。

1.2 涉及PI3K/AKT信號(hào)通路的抗膀胱癌中藥有效成分

黃芩素，又稱黃芩苷元，是從唇形科植物高黃芩根部提取分離出的天然黃酮類化合物，化學(xué)名稱為5,6,7-三羥基黃酮（5,6,7-trihydroxyflavone），其結(jié)構(gòu)式見圖1[8,9]。研究表明，黃芩素對(duì)膀胱癌細(xì)胞具有抑制作用。王建[10]等以40、80 μmol·L-1的黃芩素處理膀胱癌T24 和5637 細(xì)胞24 h 后發(fā)現(xiàn)，黃芩素可以抑制膀胱癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞G0/G1期阻滯并促進(jìn)其凋亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，處理后的膀胱癌細(xì)胞中Bax/Bcl-2 比值上升，PI3K、p-AKT 及p-mTOR 的表達(dá)水平降低。表明黃芩素通過抑制PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路從而對(duì)膀胱癌起抑制作用。

圖1 黃芩素化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

姜黃素是從姜黃根莖中提取出來的一種脂溶性多酚類化合物，分子式為C21H20O6，相對(duì)分子質(zhì)量368.38，其結(jié)構(gòu)式見圖2[11,12]。研究表明，姜黃素可以通過抑制AKT/PI3K 信號(hào)通路降低MMP-2 和MMP-9 的表達(dá)，從而抑制T24細(xì)胞增殖及遷移[13]。

圖2 姜黃素化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

此外，其他中藥有效成分同樣可以通過調(diào)控PI3K/AKT 信號(hào)通路抑制膀胱癌生長(zhǎng)。宋廈[14]等研究發(fā)現(xiàn)200 μmol·L-1的青蒿素可以顯著降低T24 細(xì)胞中PI3K 的表達(dá)及AKT 和mTOR 的磷酸化水平，通過抑制PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路抑制膀胱癌細(xì)胞增殖、遷移并促進(jìn)其凋亡。吳磊[15]等研究發(fā)現(xiàn)青藤堿對(duì)T24 細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲起抑制作用，并可誘導(dǎo)T24細(xì)胞凋亡。此外，以2.0 mmol·L-1的青藤堿處理膀胱癌T24細(xì)胞24 h 后發(fā)現(xiàn)，青藤堿可以通過抑制PI3K/AKT 信號(hào)通路抑制T24細(xì)胞發(fā)生EMT。

孫超群[16]等研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可以抑制T24 細(xì)胞增殖，并促進(jìn)其凋亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿可以上調(diào)T24 細(xì)胞中PTEN 的表達(dá)，下調(diào)PI3K、AKT及mTOR 的表達(dá)，通過調(diào)控PTEN/PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路發(fā)揮抗膀胱癌作用。Li T[17]等研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以誘導(dǎo)T24 細(xì)胞自噬，促進(jìn)p62 和LC3 的表達(dá)，抑制PI3K、p-AKT 和MMP-9 的表達(dá)，上調(diào)Bax 的表達(dá)。這表明紅景天苷通過自噬/PI3K/AKT 和MMP-9 信號(hào)通路降低T24細(xì)胞活性，誘導(dǎo)其凋亡。

此外，枸杞多糖可以通過抑制PI3K/AKT 信號(hào)通路抑制膀胱癌BUI87 細(xì)胞的增殖和遷移[18]。毛蕊異黃酮呈時(shí)間劑量依賴性抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖，且對(duì)T24 細(xì)胞的抑制作用明顯高于T739 細(xì)胞。其作用機(jī)制主要是通過抑制PI3K/AKT 信號(hào)通路活化從而促進(jìn)Bax 的表達(dá)，抑制T24細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡[19]。張智慧[20]以20、40、80 μmol·L-1的蒲公英萜醇刺激膀胱癌T24 細(xì)胞48 h 后，發(fā)現(xiàn)其降低細(xì)胞中PI3K 和AKT 的磷酸化水平，這表明蒲公英萜醇可以通過抑制活化抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)其凋亡。

2 中藥有效成分對(duì)膀胱癌核轉(zhuǎn)錄因子-κB 信號(hào)通路的調(diào)控作用

2.1 NF-κB信號(hào)通路概述

慢性炎癥與腫瘤的發(fā)生具有密切聯(lián)系，NF-κB 是主要的炎癥因子之一，其介導(dǎo)的信號(hào)通路可以通過調(diào)節(jié)影響細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成和耐藥性基因表達(dá)，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮作用[21]。NF-κB 是由Rel家族的同源二聚體組成，可以通過調(diào)節(jié)大量功能不同的基因的表達(dá)，介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)各種不同刺激的反應(yīng)。NF-κB 主要包括p65，RelB，cRel，p50，p52 五種蛋白質(zhì)，通過Rel 同源結(jié)構(gòu)域（Rel homology domain, RHD）進(jìn)行DNA 結(jié)合和二聚[22]。細(xì)胞中主要存在兩種NFκB 激活通路：經(jīng)典NF-κB 信號(hào)通路和非經(jīng)典NF-κB信號(hào)通路。經(jīng)典通路主要導(dǎo)致IκBα 的磷酸化和p65的異二聚體的核轉(zhuǎn)運(yùn)，由促炎信號(hào)介導(dǎo)，依賴于IKKβ和NEMO。而非經(jīng)典通路主要導(dǎo)致p52-RelB 復(fù)合物的生成，由TNF 細(xì)胞因子家族的特定成員如CD40 配體、BAFF 和淋巴毒素-β 誘導(dǎo)，依賴于IKKα 介導(dǎo)的RelB 相關(guān)的p100 磷酸化[23,24]。NF-κB p50/p65 異源二聚體是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要中介。在膀胱癌中，許多調(diào)節(jié)腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡和血管生成的相關(guān)蛋白由NF-κB靶基因編碼，并隨著NF-κB信號(hào)通路的激活而上調(diào)。研究表明，抑制NF-κB 活化可抑制體外和體內(nèi)膀胱癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，并促進(jìn)其凋亡[25,26]。研究發(fā)現(xiàn)中藥有效成分可以通過調(diào)控NF-κB 信號(hào)通路對(duì)膀胱癌起抑制作用。

2.2 涉及NF-κB信號(hào)通路的抗膀胱癌中藥有效成分

隱丹參酮可以抑制膀胱癌J82 細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。研究者通過Western blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，隱丹參酮可以下調(diào)p65 的表達(dá)，并上調(diào)Caspase-3 和Caspase-9 的表達(dá)。這表明隱丹參酮可以通過抑制NF-κB 信號(hào)通路抑制J82 細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡[27]。Tian F[28]等研究發(fā)現(xiàn)葒草素可以通過抑制NF-κB 進(jìn)而抑制Hedgehog 信號(hào)通路，發(fā)揮對(duì)膀胱癌T24 細(xì)胞增殖的抑制作用，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。曾文[29]等以20 mg·kg-1的白藜蘆醇灌注膀胱癌大鼠模型14 天后，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可以下調(diào)Bcl-2 的表達(dá)，上調(diào)大鼠NF-κB、RIP2、Caspase-3 的表達(dá)，可能通過抑制NF-κB/RIP2 信號(hào)通路抑制膀胱癌的生長(zhǎng)。

姜黃素除了可以通過調(diào)控AKT/PI3K 信號(hào)通路在體外抑制膀胱癌細(xì)胞增殖和遷移，還可以通過抑制NF-κB 信號(hào)通路在體內(nèi)抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖。吳金生[30]等研究發(fā)現(xiàn)姜黃素處理后的膀胱癌大鼠，其NF-κB 信號(hào)通路的活化被顯著抑制，Bax 的表達(dá)升高，Bcl-2 的表達(dá)顯著下降，進(jìn)而抑制N-甲基亞硝基脲誘發(fā)膀胱癌大鼠腫瘤細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡。

劉軍[31]等分別以0、5、25、50、100 μmol·L-1的蛇床子素處理膀胱癌T24 細(xì)胞48 h 后，EMSA 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，蛇床子素呈劑量依賴性抑制NF-κB 的活化。此外，蛇床子還可以增加Caspase-3 活性，對(duì)膀胱癌細(xì)胞起抑制作用。大黃素可以通過下調(diào)NF-κB、XIAP 的表達(dá)，并增強(qiáng)膀胱癌細(xì)胞中Caspase-3 蛋白表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)順鉑對(duì)T24 細(xì)胞移植瘤凋亡的促進(jìn)作用[32]。張麗瑞[33]等發(fā)現(xiàn)紫鉚因可以抑制T24 細(xì)胞的增殖，其作用機(jī)制是通過阻斷ERK1/2 和NF-κB 信號(hào)通路。曾星[34]等研究發(fā)現(xiàn)豬苓多糖可以通過TLR4 下調(diào)膀胱癌T739 細(xì)胞中IKBKB、NF-κB p65、CCL2 及ICAM1的表達(dá)，對(duì)膀胱癌起抑制作用。

3 中藥有效成分對(duì)膀胱癌分泌性糖蛋白/β-鏈蛋白信號(hào)通路的調(diào)控作用

3.1 Wnt/β-catenin信號(hào)通路概述

Wnt/β-catenin 信號(hào)通路是胚胎發(fā)育、細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化及凋亡等過程的重要通路之一，該通路的異常對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。在Wnt/βcatenin 信號(hào)通路中，β-catenin 信號(hào)可以被降解復(fù)合物阻斷。該降解復(fù)合物的主要由支架蛋白Axin、結(jié)腸腺瘤性息肉病蛋白（adenomatous polyosis coli, APC）、酪蛋白激酶1（casein kinase1,CK1）以及糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase, GSK3）組成。在沒有Wnt信號(hào)刺激的情況下，降解復(fù)合物可以通過有效地驅(qū)動(dòng)β-catenin 的降解，抑制Wnt/β-catenin 通路的激活。而當(dāng)細(xì)胞受到Wnt 信號(hào)刺激后，它們結(jié)合并激活由Frizzled 和LRP5/6 蛋白組成的異聚受體復(fù)合物，通過散亂蛋白（dishevelled, Dsh）啟動(dòng)信號(hào)反應(yīng)，最終抑制降解復(fù)合物。β-catenin 在細(xì)胞質(zhì)中積累后轉(zhuǎn)入細(xì)胞核，與TCF/LEF-1 相互作用并將其轉(zhuǎn)化為靶基因的轉(zhuǎn)錄激活因子，調(diào)節(jié)Cylin D1、C-myc、Survivin 和MMP-7等下游靶基因的表達(dá)[35,36]。以往研究表明Wnt/βcatenin 信號(hào)通路參與膀胱癌的病理過程，能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，并抑制其凋亡[37]。由于Wnt/βcatenin 信號(hào)通路在膀胱癌發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮的重要作用，故可以將其可以作為膀胱癌的治療靶點(diǎn)，通過抑制Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，發(fā)揮藥物對(duì)膀胱癌的治療作用。

3.2 涉及Wnt/β-catenin 信號(hào)通路的抗膀胱癌中藥有效成分

倪建華[38]等使用10、20、40 mg·L-1的二氫丹參酮處理膀胱癌T24細(xì)胞24 h后，PCR 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，處理后的T24 細(xì)胞中CyclinD1 mRNA 表達(dá)降低，GSK3β、βcatenin、E-cadherin mRNA 表達(dá)增加。這表明二氫丹參酮可能通過GSK3β/Wnt 信號(hào)通路對(duì)T24 細(xì)胞增殖和侵襲起抑制作用，并阻滯細(xì)胞周期于S 期。漢防己堿可抑制β-catenin 正向調(diào)控分子DVL 的表達(dá)，并增加β-catenin 負(fù)向調(diào)控分子GSK3β 的活性增加，從而導(dǎo)致β-catenin 蛋白水平降低，通過抑制Wnt/βcatenin 信號(hào)通路，發(fā)揮抗膀胱癌作用[39]。李家仁[40]等通過研究漢防己丙素對(duì)亞硝基胺致大鼠膀胱癌的作用，觀察其膀胱癌組織發(fā)現(xiàn)漢防己丙素可以通過上調(diào)大鼠膀胱癌組織中KLF4 的表達(dá)，下調(diào)CyclinD1 的表達(dá)，上調(diào)p21 的表達(dá)，從而抑制膀胱癌細(xì)胞增殖。同時(shí)，通過抑制KLF4/Wnt4/β-catenin信號(hào)通路抑制膀胱癌細(xì)胞上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程，從而抑制膀胱癌細(xì)胞的遷移和侵襲。

4 中藥有效成分對(duì)膀胱癌絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路的調(diào)控作用

4.1 MAPK信號(hào)通路概述

MAPK 家族主要包括四個(gè)蛋白成員：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular regulated protein kinases,ERK1/2）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶5（extracellular regulated protein kinases, ERK5）、c-Jun 氮基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）、以及p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinases,p38）[41]。MAPK 信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、血管生成、轉(zhuǎn)移和凋亡等過程中發(fā)揮重要作用[42]。研究表明，在膀胱癌細(xì)胞中p38 高表達(dá)是膀胱癌不良預(yù)后指標(biāo)，與膀胱癌高分期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。而抑制ERK1/2 和p38 MAPK 可以誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞周期阻滯，抑制其生長(zhǎng)和增殖[43,44]。故尋找有效的MAPK 通路抑制劑對(duì)于腫瘤的治療具有重要意義。

4.2 涉及MAPK信號(hào)通路的抗膀胱癌中藥有效成分

姚澤欽[45]等給予膀胱癌小鼠模型腹腔注射15 mg·kg-1的丹參酮ⅡA 2 周后，發(fā)現(xiàn)小鼠組織中Cleaved PARP、Bax顯著升高，Caspase-3、Bcl-2明顯降低，同時(shí)p-p38 MAPK、p-ERK顯著降低。這表明丹參酮ⅡA可以通過抑制p38 MAPK/ERK信號(hào)通路抑制腫瘤增殖并調(diào)控凋亡相關(guān)因子。

此外，和厚樸酚可以通過促進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)生ROS，激活MAPK 通路，上調(diào)p38、ERK、JNK 的表達(dá)，從而誘導(dǎo)BIU87 細(xì)胞凋亡[46]?？喽箟A可以下調(diào)Bcl-2 的表達(dá)水平，上調(diào)Bax 的表達(dá)水平，抑制ERK1/2 的磷酸化促進(jìn)膀胱癌EJ細(xì)胞凋亡[47]。伍連春[48]等研究發(fā)現(xiàn)黃芩素聯(lián)合U0126 可以通過抑制膀胱癌T24 細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡。進(jìn)一步探尋其作用機(jī)制，二者聯(lián)合應(yīng)用可以更加顯著的下調(diào)Bcl-2 的表達(dá)，上調(diào)Bax 的表達(dá)，通過調(diào)控ERK1/2 及p38 信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)T24 細(xì)胞的抑制作用。此外，芒柄花黃素可以通過下調(diào)Bcl-2 的表達(dá)和活化p38，誘導(dǎo)膀胱癌T24和BIU87細(xì)胞凋亡[49]。

TAK1是MAPKKK 蛋白家族成員，其活化后，可以通過激活MKK4/7 活化JNK，進(jìn)一步調(diào)控細(xì)胞凋亡。槲皮黃酮可以通過抑制TAK1/JNK 信號(hào)通路，下調(diào)Bal-2、Bal-xL 的表達(dá)，從而誘導(dǎo)膀胱癌BIU87 細(xì)胞凋亡[50]。

5 中藥有效成分對(duì)膀胱癌Janus 激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)通路的調(diào)控作用

5.1 JAK/STAT信號(hào)通路概述

JAK/STAT 信號(hào)通路在細(xì)胞增殖、分化及凋亡等多種生物學(xué)過程中發(fā)揮作用，在多種惡性腫瘤中被激活。JAK/STAT 信號(hào)通路主要由三個(gè)部分組成：酪氨酸激酶相關(guān)受體、JAK 和STAT。其中JAK 家族是由JAK1、JAK2、JAK3 及酪氨酸激酶（tyrosine kinase 2,TYK2）四個(gè)成員組成，可選擇性的與不同的受體鏈相結(jié) 合。STAT 家 族 主 要 由STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 和STAT6 七個(gè)家族成員組成，STAT3 和STAT5A/B 的激活可以促進(jìn)腫瘤發(fā)生，而STAT1的激活則具有相反的作用[51,52]。

在腫瘤細(xì)胞中，JAK/STAT 信號(hào)通路的激活方式有多種，其中包括自分泌/旁分泌細(xì)胞因子的產(chǎn)生，激活受體、JAK 或其他上游致癌基因的突變，進(jìn)而激活STATs，以及激活STATs 本身的突變[53]。有研究表明，JAK/STAT 信號(hào)通路的活性與膀胱癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力呈正相關(guān)[54]。此外，JAK/STAT 信號(hào)通路在維持膀胱癌干細(xì)胞的干性、自我更新以及增殖潛能方面也發(fā)揮著重要作用[55]。因此，抑制JAK/STAT信號(hào)通路在抑制膀胱癌發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。

5.2 涉及JAK/STAT信號(hào)通路的抗膀胱癌中藥有效成分

于汝通[54]等使用5、10、25、50 μmol·L-1的黃芩素處理膀胱癌T24 細(xì)胞48 h 后，通過Tanswell 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，黃芩素呈濃度依賴性抑制T24細(xì)胞的遷移和侵襲。其中50 μmol·L-1黃芩素處理的T24細(xì)胞，可以下調(diào)uPA、MMP-9的表達(dá)，上調(diào)TIMP-1、TIMP-2的表達(dá)，同時(shí)p-JAK2、p-STAT3 的表達(dá)顯著降低。而JAK/STAT 激活劑逆轉(zhuǎn)了黃芩素對(duì)T24 細(xì)胞遷移和侵襲的抑制作用。這表明黃芩素通過抑制JAK2/STAT3 的活化發(fā)揮抗膀胱癌作用。此外，白花蛇舌草可能通過抑制JAK2/STAT3 信號(hào)通路抑制膀胱癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。并且呈濃度依賴性抑制T24 細(xì)胞Bcl-2 的表達(dá)，上調(diào)Bax、Caspase-3的表達(dá)[56]。

6 中藥有效成分對(duì)膀胱癌其他信號(hào)通路的調(diào)控作用

此外，中藥有效成分對(duì)其他膀胱癌信號(hào)通路具有調(diào)控作用。黃晨[57]等使用濃度為100、200 mg·L-1的三七總皂苷處理膀胱癌T24 細(xì)胞48 h 后，發(fā)現(xiàn)三七總皂苷可以下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2 的表達(dá)，上調(diào)cleaved Caspase-3 的表達(dá)，同時(shí)下調(diào)Hippo-YAP 信號(hào)通路相關(guān)蛋白YAP1 和TEAD1 的表達(dá)，上調(diào)LATS1 的表達(dá)。這表明三七總皂苷可以通過激活Hippo-YAP 信號(hào)通路抑制膀胱癌T24 細(xì)胞增殖、降低其遷移和侵襲能力并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。倪建華[58]等研究發(fā)現(xiàn)鼠尾草酚可以通過上調(diào)PPARγ mRNA 及蛋白的表達(dá)，激活PPARγ信號(hào)通路，進(jìn)而下調(diào)β-catenin mRNA 和蛋白的表達(dá)，以此抑制膀胱癌T24 細(xì)胞增殖、降低其遷移和侵襲能力并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。中藥有效成分對(duì)膀胱癌信號(hào)通路的調(diào)控作用的總結(jié)如下（表1）。

表1 中藥有效成分對(duì)膀胱癌信號(hào)通路的調(diào)控作用

續(xù)表

7 問題與展望

綜上所述，中藥有效成分可以通過調(diào)控PI3K/AKT、NF-κB、Wnt/β-catenin、MAPK 和JAK/STAT 等多種信號(hào)通路，激活或抑制其中關(guān)鍵因子，進(jìn)而抑制膀胱癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲、阻滯細(xì)胞周期并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮治療作用。

雖然已有大量研究指出中藥有效成分對(duì)膀胱癌的治療作用，但仍存在一些問題。首先，目前對(duì)于中藥有效成分抗膀胱癌作用機(jī)制的研究多針對(duì)單一的信號(hào)通路，而本文總結(jié)發(fā)現(xiàn)部分中藥有效成分可以調(diào)控多種信號(hào)通路，如黃芩素可以通過調(diào)控PI3K/AKT、MAPK、JAK2/STAT3 等多種信號(hào)通路對(duì)膀胱癌細(xì)胞發(fā)揮抑制作用[10,48,54]。此外，不同信號(hào)通路間存在串?dāng)_影響。但相關(guān)研究相對(duì)較少。其次，根據(jù)已有的研究，Notch[59]、TGF-β/Smads[60]、HIF-1α/VEGF[61]、PD-1/PD-L1[62]等信號(hào)通路與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展具有密切聯(lián)系，但缺少中藥有效成分通過調(diào)控此類信號(hào)通路發(fā)揮抗膀胱癌作用的研究。此外，臨床上的腫瘤治療方案以多種抗癌藥物聯(lián)合使用為主，而多種中藥有效成分或中藥有效成分與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用能否增強(qiáng)治療效果。在今后的研究中，更多有關(guān)中藥有效成分治療膀胱癌的研究有待展開，研究?jī)?nèi)容可以是同一中藥有效成分針對(duì)多種分子途徑的機(jī)制研究，或多種中藥有效成分對(duì)同一信號(hào)通路調(diào)控作用的研究。中藥復(fù)方中最常用于治療膀胱癌的中藥有半枝蓮、薏苡仁、白花蛇舌草、茯苓、白術(shù)、生地黃、澤瀉、黃柏、豬苓、黨參、黃芪、甘草等[63]，可以就以上藥物的有效成分為切入點(diǎn)，展開新的研究，明確其抑制膀胱癌的作用機(jī)制。中藥治療膀胱癌的作用機(jī)制的闡明，對(duì)今后其應(yīng)用于臨床，提高膀胱癌患者生活質(zhì)量具有重要意義。