王志遠(yuǎn)，韓泰森，何搖光，范平安，聶小燕，王曉玲，陳敬#，史錄文（1.北京大學(xué)藥學(xué)院，北京 100191；2.北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心，北京 100191；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100045）

隨著我國(guó)生育政策的放開，近年來我國(guó)新出生人口大幅提升，兒童醫(yī)療服務(wù)需求也隨之上升。根據(jù)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒數(shù)據(jù)，我國(guó)兒科門診人次從2010年的1.92億增加至2019年的2.78億[1]，兒童用藥需求也隨之增加。保障兒童基本用藥需求，促進(jìn)兒童用藥可及與合理使用，對(duì)于防治兒童疾病、提升兒童健康水平具有重要意義。

兒童用藥的可及性涉及研發(fā)、生產(chǎn)、供應(yīng)和使用等各個(gè)環(huán)節(jié)。既往研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)兒童用藥研發(fā)和兒科臨床試驗(yàn)水平依然較低[2]，兒童醫(yī)院藥品短缺情況較成人更為嚴(yán)峻，原因更為復(fù)雜[3]，兒童超年齡、超給藥途徑、超劑量給藥和無指征應(yīng)用抗生素等現(xiàn)象發(fā)生頻率較高[4]。兒童基本藥物是指能滿足兒科最低用藥需求和考慮兒童特殊生理狀況的最安全、有效、經(jīng)濟(jì)的藥物。目前關(guān)于我國(guó)兒童基本藥物可及性的信息十分有限，僅有少數(shù)學(xué)者在小范圍區(qū)域進(jìn)行了調(diào)查研究，樣本的代表性有限，多聚焦于綜合性醫(yī)院或零售藥店，未關(guān)注兒童專科醫(yī)院中兒童基本藥物的可獲得情況，結(jié)果可能會(huì)受到非兒童人群的影響，且不同研究結(jié)果之間也顯示出較大差異[5-7]，故我國(guó)兒童基本藥物的可及性到底如何，尚未達(dá)成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。因此，有必要以我國(guó)兒童專科醫(yī)院為樣本，探討我國(guó)兒童基本藥物的可及性。

世界衛(wèi)生組織（WHO）和國(guó)際健康行動(dòng)機(jī)構(gòu)（Health Action International，HAI）的專家學(xué)者曾于 2003年提出評(píng)估基本藥物可及性的標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查法，明確了調(diào)查藥品和樣本機(jī)構(gòu)的選擇方法，并建議從基本藥物可獲得性、價(jià)格和可負(fù)擔(dān)性3個(gè)角度評(píng)價(jià)醫(yī)療機(jī)構(gòu)基本藥物的可及性[8]。本課題組采用WHO/HAI標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查法，以我國(guó)三級(jí)兒童?？漆t(yī)院為樣本醫(yī)院，調(diào)查了我國(guó)兒童基本藥物的可及性及影響因素，以期為我國(guó)相關(guān)決策者制定和完善兒童用藥相關(guān)政策提供實(shí)證依據(jù)。由于我國(guó)暫未出臺(tái)兒童基本藥物目錄，故本研究界定的兒童基本藥物是指WHO發(fā)布的第7版《WHO兒童基本藥物示范目錄》（WHO Model List of Essential Medicines for Children，WHO EMLc）中收錄的藥品。受限于篇幅所長(zhǎng)，本文僅報(bào)告了可獲得性研究部分，可負(fù)擔(dān)性研究部分將另文發(fā)表。

1 資料與方法

1.1 樣本醫(yī)院

收集中國(guó)藥學(xué)會(huì)全國(guó)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息網(wǎng)（Chinese medicine economic information，CMEI）數(shù)據(jù)庫(kù)中全部18家三級(jí)兒童?？漆t(yī)院（東部地區(qū)10家、東北地區(qū)3家、中部地區(qū)3家、西部地區(qū)2家）作為本研究的樣本醫(yī)院。查閱《2021中國(guó)衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒》可知，2020年全國(guó)擁有床位數(shù)不少于500張（三級(jí)兒童專科醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)）的兒童?？漆t(yī)院共36家，本研究樣本醫(yī)院占其半數(shù)，故可以認(rèn)為本研究的樣本代表性較好。

1.2 目標(biāo)藥品

本研究將第7版WHO EMLc收錄的所有藥品作為目標(biāo)藥品。首先，通過醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫(kù)查詢目標(biāo)藥品在國(guó)內(nèi)上市的所有劑型和規(guī)格；其次，在CMEI數(shù)據(jù)庫(kù)中提取樣本醫(yī)院2016年7月-2019年6月期間的目標(biāo)藥品采購(gòu)數(shù)據(jù)，包括藥品通用名、劑型、規(guī)格、季度采購(gòu)信息等。排除下述藥品：（1）消毒防腐制劑（如酒精手消液、氯基化合物等）；（2）劑型不明確的藥品（如疫苗、部分血漿替代物和血液制品等）；（3）活性成分不明確的藥品（如腹膜透析液等）；（4）麻醉氣體；（5）國(guó)內(nèi)未上市的藥品；（6）樣本醫(yī)院未采購(gòu)的藥品。研究最終納入189個(gè)活性成分，對(duì)應(yīng)229種藥品（以通用名計(jì)），具體篩選流程見圖1。本研究所指“活性成分”為發(fā)揮藥理作用的分子實(shí)體，不含酸根或堿基；而“藥品”指活性成分及相應(yīng)劑型。

圖1 目標(biāo)藥品篩選流程圖

1.3 藥品可獲得率

為提高WHO/HAI標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查法在我國(guó)的適應(yīng)性，有學(xué)者基于我國(guó)實(shí)際情況對(duì)該方法進(jìn)行了改良。在該方法中，藥品可獲得率是藥品可獲得性的重要考核指標(biāo)。藥品可獲得率即配備該藥品的樣本醫(yī)院數(shù)量占樣本醫(yī)院總數(shù)的比值[5，9-10]。本研究采用Excel 2019軟件計(jì)算所有目標(biāo)藥品在樣本醫(yī)院的可獲得率并進(jìn)行排序，分析目標(biāo)藥品的可獲得率在2016年7月-2019年6月各季度中的變化情況。國(guó)際上對(duì)藥品可獲得率沒有嚴(yán)格統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為＜50%為可獲得率較低，50%～80%為可獲得性較高，＞80%為可獲得率很高[11]。本研究參照該標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算了各季度內(nèi)樣本醫(yī)院中可獲得率較低、較高和很高的目標(biāo)藥品占比。將目標(biāo)藥品按照解剖學(xué)、治療學(xué)及化學(xué)分類系統(tǒng)（anatomical therapeutic chemical，ATC）分類后，計(jì)算各類別藥品的可獲得率，該數(shù)值為該類別下所有藥品可獲得率的算數(shù)平均值。

1.4 可獲得率的影響因素

1.4.1 是否在我國(guó)獲準(zhǔn)可用于兒童 本研究考察了目標(biāo)藥品是否在我國(guó)獲準(zhǔn)可用于兒童對(duì)其可獲得率的影響。由于我國(guó)官方文件并沒有明確的兒童用藥定義，美國(guó)FDA和美國(guó)兒科學(xué)會(huì)也未從生理學(xué)角度界定什么是兒童藥物[12]，故我國(guó)部分學(xué)者根據(jù)藥品名稱、兒童用藥處方集或說明書信息對(duì)兒童用藥的概念進(jìn)行了界定。例如，董大千等[13]將基本藥物處方集中標(biāo)注兒童用法用量的藥品（包括未標(biāo)注兒童用法用量，但在注意事項(xiàng)或用法用量中對(duì)兒童用藥有相關(guān)的語(yǔ)言描述，或者對(duì)兒童年齡、給藥劑型的限制等進(jìn)行了標(biāo)注的藥品）定義為兒童基本藥物。參考上述方法，本研究界定的在我國(guó)獲準(zhǔn)可用于兒童的藥品包括以下3種類型：（1）兒童專用藥，指專門針對(duì)兒童進(jìn)行研發(fā)、生產(chǎn)，且只有兒童適應(yīng)證及用法用量的藥品，藥品名稱含“小兒”“嬰兒”“兒童”等字樣或藥品說明書中僅注明兒童適應(yīng)證[14-16]，或在國(guó)家醫(yī)保藥品目錄的備注欄標(biāo)明“限兒童”“限新生兒”“限小兒某疾病”的藥品[17]；（2）兒童適用藥，指藥品說明書中功能主治包含兒童適應(yīng)證且具有明確兒童用法用量的藥品（但該類藥品不僅用于兒童），或藥品說明書中標(biāo)注了適宜兒童的品規(guī)，通常帶有“本品適用于兒童”“小兒患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下服用”等字樣的藥品[14]；（3）兒童成人共用藥，指藥品說明書中未注明兒童禁用或慎用，但沒有兒童用法用量的信息，或只標(biāo)注了成人用法用量，兒童用藥劑量可通過年齡、體質(zhì)量、體表面積及成人劑量換算而得的藥品[18]。相應(yīng)地，本研究將藥品說明書無前述信息或注明“未進(jìn)行兒童臨床試驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)”“兒童用藥安全性、有效性未建立或尚不明確”“兒童禁用”“兒童不宜應(yīng)用”的藥品界定為在我國(guó)未獲準(zhǔn)可用于兒童的藥品。本研究由2名研究人員分別查閱并復(fù)核目標(biāo)藥品的中文說明書，以確定藥品是否在我國(guó)獲準(zhǔn)可用于兒童。

1.4.2 是否納入國(guó)家基本藥物目錄 因本研究觀察期內(nèi)先后有2012年版和2018年版國(guó)家基本藥物目錄執(zhí)行，故本研究同時(shí)考察了2012年版和2018年版國(guó)家基本藥物的收錄情況對(duì)目標(biāo)藥品可獲得率的影響。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 16.0和Excel 2019軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析。在關(guān)聯(lián)性分析中，由于初步檢驗(yàn)顯示藥品可獲得率呈輕微偏態(tài)分布，故本研究選用兩獨(dú)立樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行單因素影響分析。雙側(cè)P＜0.05表示在95%置信區(qū)間（CI）上的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兒童基本藥物的可獲得率

2016年7月-2019年6月，229種目標(biāo)藥品中吸入用布地奈德混懸液、口服補(bǔ)液鹽、注射用免疫球蛋白、注射用水的可獲得率為100%；另有10種藥品的可獲得率超過95%，從高到低依次為注射用甲潑尼龍（99.5%）、氯化鈉注射液（99.5%）、阿奇霉素顆粒（98.6%）、碳酸氫鈉注射液（98.6%）、布洛芬混懸劑（98.1%）、甘露醇注射液（97.2%）、乳果糖溶液（97.2%）、注射用丙泊酚（96.8%）、葡萄糖注射液（96.8%）、頭孢曲松注射液（95.4%）?？色@得率最低的10種藥品分別為伊曲康唑注射液（3.7%）、灰黃霉素片（3.2%）、洛匹那韋利托那韋片（2.8%）、阿達(dá)木單抗注射液（2.3%）、環(huán)絲氨酸膠囊（1.9%）、葡萄糖酸銻鈉注射液（1.4%）、齊多拉米雙夫定片（1.4%）、纈更昔洛韋片（1.4%）、利福噴丁膠囊（0.9%）、右旋糖酐70滴眼液（0.9%）。

2016年7月-2019年6月的各季度中，229種目標(biāo)藥品在樣本醫(yī)院的可獲得率情況見圖2。由圖2可見，各季度中，藥品可獲得率基本保持穩(wěn)定，且均有半數(shù)以上的藥品可獲得率超過50%。

圖2 2016年7月-2019年6月各季度中目標(biāo)藥品的可獲得率情況

將229種藥品依據(jù)ATC編碼進(jìn)行分類，各類藥品的年均可獲得率見圖3。由圖3可見，各類藥品的可獲得率存在明顯差異，其中心血管系統(tǒng)用藥和血液系統(tǒng)用藥的整體可獲得率最高（但其中依那普利片的可獲得率較低，僅為22.2%）；抗寄生蟲用藥、皮膚科用藥的整體可獲得率較低（但其中莫匹羅星軟膏的可獲得率較高，為71.8%）。

圖3 各類藥品的年均可獲得率

2.2 兒童基本藥物可獲得率的相關(guān)影響因素

2.2.1 是否在我國(guó)獲準(zhǔn)可用于兒童對(duì)藥品可獲得率的影響 經(jīng)研究人員核對(duì)藥品說明書之后發(fā)現(xiàn)，229種目標(biāo)藥品中有201種（87.8%）在我國(guó)已獲準(zhǔn)可用于兒童，這201種藥品在樣本醫(yī)院的可獲得率均值為52.4%，顯著高于未獲準(zhǔn)的28種藥品（可獲得率為24.4%）（P＜0.001）。未獲準(zhǔn)的28種藥品（12.2%）在樣本醫(yī)院使用尚屬于超說明書用藥，存在一定安全隱患，甚至可能引發(fā)醫(yī)患間法律糾紛。個(gè)別未獲準(zhǔn)可用于兒童的藥品在樣本醫(yī)院的可獲得率較高，例如多巴胺注射液的可獲得率高達(dá)85.2%。

2.2.2 是否納入國(guó)家基本藥物目錄對(duì)藥品可獲得率的影響 229種目標(biāo)藥品中，有130種被2012年版國(guó)家基本藥物目錄收錄，157種被2018年版國(guó)家基本藥物目錄收錄，收錄藥品的可獲得率均顯著高于未收錄的藥品（P＝0.002或P＜0.001）。結(jié)果見表1。

表1 是否納入國(guó)家基本藥物目錄對(duì)藥品可獲得率的影響

3 討論

3.1 我國(guó)三級(jí)兒童專科醫(yī)院的兒童基本藥物可獲得率總體較好

2016年7月-2019年6月，229種目標(biāo)藥品中，有半數(shù)以上在18家樣本醫(yī)院的可獲得率均超過50%，且在調(diào)查時(shí)間內(nèi)可獲得率基本保持穩(wěn)定，表明兒童基本藥物在我國(guó)三級(jí)兒童專科醫(yī)院的可獲得性總體較好。

樣本醫(yī)院的兒科常用藥物可獲得率較高，例如吸入用布地奈德混懸液、口服補(bǔ)液鹽、注射用免疫球蛋白的可獲得率一直保持在100%，阿奇霉素顆粒、布洛芬混懸劑、乳果糖溶液的可獲得率均超過95%。此外，急（搶）救類藥物可獲得率也較高，例如碳酸氫鈉注射液、甘露醇注射液的可獲得率均超過95%。注射用丙泊酚作為目前常用的靜脈麻醉藥，其可獲得率也高達(dá)96.8%。

從藥品種類來看，抗寄生蟲用藥整體可獲得率較低，這可能與隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展、生活水平提高，我國(guó)人群寄生蟲病的發(fā)病率持續(xù)降低有關(guān)[19-21]，也可能與三級(jí)兒童?？漆t(yī)院一般地處經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的城市，收治患兒群體的寄生蟲病發(fā)病率較低有關(guān)；心血管系統(tǒng)用藥中依那普利片可獲得率低則可能與兒童高血壓發(fā)生率較低有關(guān)。

3.2 已獲準(zhǔn)可用于兒童的藥品可獲得率更高

藥品說明書是藥品使用的法律依據(jù)，醫(yī)師開具兒童用藥安全性未知的藥品屬于超說明書用藥，這可能也是本研究中未獲準(zhǔn)可用于兒童的藥品可獲得率較低的重要原因。但也有少數(shù)未獲準(zhǔn)可用于兒童的藥品可獲得率極高，例如本研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺注射液可獲得率為85.2%，這可能與多巴胺注射液屬于醫(yī)院常備急（搶）救藥品有關(guān)[22]。未來應(yīng)推動(dòng)臨床常用藥品在兒童群體中的臨床試驗(yàn)及相關(guān)研究，明確兒童用藥的有效性、安全性和必要性等，并及時(shí)更新藥品說明書；同時(shí)，應(yīng)建立完善的法規(guī)、規(guī)章制度以確保兒童用藥權(quán)益，將現(xiàn)行有效措施法律化，鼓勵(lì)兒童專用藥品、專屬劑型的研發(fā)與生產(chǎn)[23]。

3.3 國(guó)家基本藥物目錄對(duì)醫(yī)院采購(gòu)兒童用藥具有指導(dǎo)作用

我國(guó)于2009年正式建立國(guó)家基本藥物制度，并公布了2009年版國(guó)家基本藥物目錄，旨在保障人民群眾基本用藥、促進(jìn)臨床合理用藥、降低藥品價(jià)格、減輕患者用藥負(fù)擔(dān)。國(guó)家基本藥物目錄是我國(guó)各級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)配備使用藥品的重要依據(jù)。本研究結(jié)果也證實(shí)，國(guó)家基本藥物目錄對(duì)樣本醫(yī)院采購(gòu)藥品具有一定的指導(dǎo)作用，目標(biāo)藥品中，納入國(guó)家基本藥物目錄的藥品可獲得率顯著高于未納入國(guó)家基本藥物目錄的藥品（P＝0.002或P＜0.001）。2021年底，國(guó)家衛(wèi)生健康委藥政司發(fā)布的《國(guó)家基本藥物目錄管理辦法（修訂草案）》明確提及，下一版國(guó)家基本藥物目錄將單獨(dú)設(shè)置兒童目錄，并依據(jù)兒童專用適用藥分類，以進(jìn)一步保障我國(guó)兒童用藥的可及性。

3.4 規(guī)范超說明書用藥行為

本研究納入的229種兒童基本藥物中，有28種（12.2%）屬于兒科超說明書用藥。雖然兒科超說明書用藥的現(xiàn)象在世界范圍內(nèi)都十分普遍[24-25]，但其不僅會(huì)帶來臨床用藥安全隱患，甚至?xí)硪幌盗胁豢杀苊獾牡赖禄蚍蓡栴}[26]。兒童?？漆t(yī)院在采購(gòu)藥品時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選擇已獲國(guó)家藥品監(jiān)管部門明確批準(zhǔn)可用于兒童的藥品，減少超說明書用藥現(xiàn)象，從而避免或減少醫(yī)療糾紛。近年來，部分三級(jí)甲等醫(yī)院對(duì)于超說明書用藥的管理更加完善，推行了超說明書用藥備案機(jī)制[27-29]，規(guī)定只有在臨床無更優(yōu)用藥方案，且指南推薦、專家認(rèn)可、患者知情同意的前提下才可實(shí)施超說明書用藥。2022年3月開始實(shí)施的《醫(yī)師法》，也首次將超說明書用藥寫入法條，規(guī)定“在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實(shí)施治療”，此舉也有助于維護(hù)患者及醫(yī)療機(jī)構(gòu)雙方利益。

3.5 本研究的局限性

本研究存在以下局限性：（1）本研究?jī)H調(diào)查了我國(guó)三級(jí)兒童?？漆t(yī)院，缺少其他類型醫(yī)療機(jī)構(gòu)和零售藥店的兒科用藥數(shù)據(jù)，研究結(jié)果的外推性可能受到影響；（2）本研究使用的是樣本醫(yī)院采購(gòu)數(shù)據(jù)，如果調(diào)查時(shí)醫(yī)院未采購(gòu)某藥品，則認(rèn)為該藥品在醫(yī)院不可獲得，這與藥品實(shí)際可獲得情況存在一定差異（例如某些藥品可能通過臨時(shí)購(gòu)藥等渠道在醫(yī)院使用，此類數(shù)據(jù)未納入本文統(tǒng)計(jì)）；（3）我國(guó)民眾目前對(duì)兒童用藥的需求可能與WHO EMLc有一定區(qū)別，這使得本研究結(jié)論的參考價(jià)值受到一定的影響。

4 結(jié)論

2016年7月-2019年6月，第7版WHO EMLc中收錄的藥品在我國(guó)三級(jí)兒童?？漆t(yī)院的可獲得率較高；在我國(guó)獲準(zhǔn)可用于兒童的藥品及國(guó)家基本藥物目錄收錄的藥品的可獲得率更高；同時(shí)，臨床上也存在一定程度的超說明書用藥現(xiàn)象。建議我國(guó)應(yīng)盡早出臺(tái)兒童基本藥物目錄，推動(dòng)臨床常用品種在兒童人群中的臨床試驗(yàn)，并及時(shí)更新藥品說明書，以保障兒童基本藥物的可獲得性與安全性。