劉世賢 ，李順平 ，竇 蕾 ，王凱旋，史 釗 ，王瑞雪，朱曉紅 ，宋澤華[1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生管理與政策研究中心，濟(jì)南 250012；2.國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)與政策研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（山東大學(xué)），濟(jì)南 250012；3.山東大學(xué)健康偏好研究中心，濟(jì)南 250012]

2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，食管癌是全球第七大常見(jiàn)癌癥和第六大癌癥相關(guān)死因，其在東亞地區(qū)的發(fā)病率最高[1]。我國(guó)食管癌發(fā)病率居全球首位[2]。食管癌包含食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）和食管腺癌2種主要的組織學(xué)類(lèi)型，其中ESCC約占85%，東亞地區(qū)90%左右的食管癌是ESCC[3]。晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案為氟尿嘧啶和鉑類(lèi)化療[4]；二線治療則通常使用紫杉醇或伊立替康，但患者長(zhǎng)期生存率較低[5-6]。

近年來(lái)，包括程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）抑制劑和程序性死亡配體1（programmed deathligand 1，PD-L1）抑制劑在內(nèi)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者中較化療方案表現(xiàn)出更好的生存獲益和安全性?xún)?yōu)勢(shì)[7]。替雷利珠單抗是一種人免疫球蛋白G4單克隆抗體，與PD-1受體具有高親和力。2022年發(fā)表的一項(xiàng)全球多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RATIONALE-302研究）比較了替雷利珠單抗和常規(guī)化療二線治療晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC的有效性和安全性。該研究表明，與常規(guī)化療相比，替雷利珠單抗顯著延長(zhǎng)了患者的中位總生存期（overall survival，OS）[8.6個(gè)月 vs.6.3個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）＝0.70，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）（0.57，0.85）]，且在 PD-L1 陽(yáng)性患者中優(yōu)勢(shì)更明顯[中位OS：10.3個(gè)月vs.6.8個(gè)月；HR＝0.54，95%CI（0.36，0.79）][8]。2020年底，替雷利珠單抗在我國(guó)經(jīng)過(guò)醫(yī)保談判后降幅達(dá)33.49%，最新中標(biāo)價(jià)為1 450元/支（規(guī)格100 mg）；2021年3月，替雷利珠單抗正式進(jìn)入我國(guó)醫(yī)保目錄，成為目前醫(yī)保藥品目錄內(nèi)擁有最多適應(yīng)證的單克隆抗體。在《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）食管癌診療指南（2022）》中，替雷利珠單抗被推薦用于晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC二線治療（1A級(jí)推薦，無(wú)論P(yáng)D-L1是否陽(yáng)性），但其經(jīng)濟(jì)性尚未有明確結(jié)論[9]。

基于此，本研究利用RATIONALE-302研究的臨床數(shù)據(jù)，并結(jié)合替雷利珠單抗在我國(guó)的最新中標(biāo)價(jià)，構(gòu)建Markov模型，從我國(guó)衛(wèi)生體系角度評(píng)價(jià)替雷利珠單抗對(duì)比化療在晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者總?cè)巳杭癙D-L1陽(yáng)性人群二線治療中的經(jīng)濟(jì)性，以期為我國(guó)衛(wèi)生決策及醫(yī)保藥品目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群與干預(yù)措施

本研究目標(biāo)人群的納入標(biāo)準(zhǔn)與RATIONALE-302研究一致：患者年齡≥18歲，經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為一線系統(tǒng)治療進(jìn)展后的晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC，東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分為0或1分，且患者在入組前2年內(nèi)未接受過(guò)針對(duì)PD-1或PD-L1、活動(dòng)性腦或軟腦膜轉(zhuǎn)移、活動(dòng)性自身免疫性疾病以及其他先前活躍的惡性腫瘤等的特定治療[8]。

本研究的干預(yù)措施參考RATIONALE-302研究。該研究納入了包括中國(guó)在內(nèi)的11個(gè)國(guó)家/地區(qū)的512名患者，將其按照1∶1隨機(jī)分配至替雷利珠單抗組或化療組。替雷利珠單抗組患者每3周給予替雷利珠單抗200 mg；化療組患者由研究人員選擇使用紫杉醇（135～175 mg/m2）、多西他賽（75 mg/m2）或伊立替康（125 mg/m2，d1，8）中的1種進(jìn)行治療，每3周為1個(gè)周期。兩組患者均維持治療直至疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）、出現(xiàn)不可接受的毒性或因其他原因退出研究?；颊叱霈F(xiàn)PD后，停止當(dāng)前用藥方案繼而轉(zhuǎn)為三線治療，替雷利珠單抗組和化療組接受三線治療的患者比例分別為57.42%和58.98%[8]。由于RATIONALE-302研究和《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）食管癌診療指南（2022）》均尚未明確晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC的三線治療方案，故本研究假設(shè)接受三線治療的PD患者均采用最佳支持治療。

1.2 模型結(jié)構(gòu)

本研究采用Excel 2019軟件構(gòu)建無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）、PD和死亡（Death）的三狀態(tài)Markov模型，從我國(guó)衛(wèi)生體系的角度評(píng)估替雷利珠單抗在晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者總?cè)巳杭癙D-L1陽(yáng)性人群二線治療中的經(jīng)濟(jì)性。模型周期設(shè)定為1個(gè)月，模擬患者10年的治療成本和健康產(chǎn)出。兩組患者均由PFS狀態(tài)進(jìn)入模型，每個(gè)周期末依據(jù)轉(zhuǎn)移概率發(fā)生狀態(tài)轉(zhuǎn)移，患者在每個(gè)周期中只能處于1種健康狀態(tài)并接受相應(yīng)的治療方案。模型產(chǎn)出包括總成本、質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）和增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。模型結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。根據(jù)《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南（2020）》推薦[10]，本研究成本和效果的貼現(xiàn)率均設(shè)定為5%，意愿支付（willingness to pay，WTP）閾值設(shè)定為1～3倍我國(guó)2021年人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP），即80 976～242 928元/QALY。

圖1 三狀態(tài)Markov模型

1.3 轉(zhuǎn)移概率

由于RATIONALE-302研究未完整報(bào)道亞組人群的生存曲線，故本研究基于DEALE原理計(jì)算各健康狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率[11]。月轉(zhuǎn)移概率（p）＝1-e（-R），其中R＝-ln0.5/（事件發(fā)生時(shí)間/治療周期數(shù)）[12]，推導(dǎo)可得：p＝1-（0.5）（1/中位生存時(shí)間）。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的生存時(shí)間及各健康狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率

1.4 成本數(shù)據(jù)

本研究從我國(guó)衛(wèi)生體系角度出發(fā)，因此成本僅納入直接醫(yī)療成本，包括藥品費(fèi)用、實(shí)驗(yàn)室檢查和放射檢查費(fèi)用、隨訪費(fèi)用、最佳支持治療費(fèi)用和不良事件管理費(fèi)用。其中，藥品費(fèi)用來(lái)源于藥智網(wǎng)（https：//www.yaozh.com/）2022年公布的藥品中標(biāo)價(jià)均值，其他成本來(lái)源于已發(fā)表文獻(xiàn)，并根據(jù)消費(fèi)者價(jià)格指數(shù)調(diào)整至2022年價(jià)格[13-16]。由于RATIONALE-302研究報(bào)告未對(duì)不良事件進(jìn)行分級(jí)，本研究無(wú)法考慮嚴(yán)重不良反應(yīng)的管理成本，為簡(jiǎn)化模型，僅納入了發(fā)生率≥20%的不良事件，包括貧血、食欲下降、腹瀉、惡心、白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少（因替雷利珠單抗組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均低于20%，故本研究納入的不良反應(yīng)成本只涉及化療組）[8]。假設(shè)患者平均身高為1.64 m，平均體質(zhì)量為65 kg，平均體表面積為1.72 m2[17]，以此計(jì)算化療組的藥品用量和藥品費(fèi)用。成本數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

表2 模型參數(shù)及分布

1.5 效用數(shù)據(jù)

本研究中PFS和PD狀態(tài)的健康效用值來(lái)源于一項(xiàng)雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇二線治療晚期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌的RAINBOW試驗(yàn)。該研究采用三水平的歐洲五維健康量表評(píng)估患者的健康狀態(tài)，采用英國(guó)效用值積分體系計(jì)算健康效用值，得PFS狀態(tài)的健康效用值為0.75，PD狀態(tài)的健康效用值為0.60[18-19]。

1.6 情境分析

基礎(chǔ)分析中，各化療方案的患者比例根據(jù)RATIONALE-302研究確定，接受紫杉醇、多西他賽和伊立替康治療的患者比例分別為33.20%、20.70%和46.09%。由于不同的化療方案對(duì)研究結(jié)果有一定的影響，故本研究假設(shè)化療組所有患者均使用紫杉醇、多西他賽或伊立替康中的1種進(jìn)行治療，以評(píng)估其對(duì)ICER的影響。此外，本研究將模擬時(shí)限分別設(shè)置為1、2、5、8年，進(jìn)一步探索不同的模擬時(shí)限對(duì)研究結(jié)果的影響。

1.7 敏感性分析

采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析驗(yàn)證模型的穩(wěn)健性。在單因素敏感性分析中，模型參數(shù)浮動(dòng)范圍為基線值上下浮動(dòng)20%或按照95%CI浮動(dòng)，根據(jù)浮動(dòng)范圍逐個(gè)計(jì)算不同參數(shù)對(duì)ICER的影響，研究結(jié)果以龍卷風(fēng)圖呈現(xiàn)。貼現(xiàn)率參考《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南（2020）》，浮動(dòng)范圍設(shè)置為0～8%[10]。在概率敏感性分析中，根據(jù)參數(shù)范圍和分布形式進(jìn)行10 000次蒙特卡洛模擬，成本服從Gamma分布，健康效用值和不良事件發(fā)生率服從Beta分布，利用抽樣結(jié)果繪制成本-效果散點(diǎn)圖和成本-效果可接受曲線。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，在總?cè)巳褐校c化療方案相比，替雷利珠單抗方案的成本增加了4 467.57元，效用增加了0.17 QALYs，ICER為26 864.01元/QALY，遠(yuǎn)低于1倍我國(guó)2021年人均GDP（80 976元）；在PD-L1陽(yáng)性人群中，與化療方案相比，替雷利珠單抗方案的成本增加了8 337.98元，效用增加了0.22 QALYs，ICER為37 510.07元/QALY，同樣低于1倍我國(guó)2021年人均GDP?；A(chǔ)分析結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 基礎(chǔ)分析結(jié)果

2.2 情境分析結(jié)果

2.2.1 不同化療方案 對(duì)不同化療方案進(jìn)行的情境分析結(jié)果顯示，在模擬時(shí)限為10年的情況下，患者采用不同化療方案的總成本具有一定差異，紫杉醇和多西他賽的總成本較為接近，伊立替康總成本最高，約為紫杉醇和多西他賽的2倍（表4）。在總?cè)巳汉蚉D-L1陽(yáng)性人群中，替雷利珠單抗方案對(duì)比化療方案的ICER最高值為63 579.09元/QALY，低于1倍我國(guó)2021年人均GDP；在總?cè)巳褐?，?dāng)化療方案全部采用伊立替康時(shí)，替雷利珠單抗方案較化療方案節(jié)省成本971.96元，且效果更優(yōu)，為絕對(duì)優(yōu)勢(shì)方案。

表4 不同化療方案的情境分析結(jié)果

2.2.2 不同模擬時(shí)限 不同模擬時(shí)限的情境分析結(jié)果顯示，在總?cè)巳汉蚉D-L1陽(yáng)性人群中，隨著模擬時(shí)限的延長(zhǎng)，替雷利珠單抗方案的ICER逐漸降低，降幅逐漸減小，均低于1倍我國(guó)2021年人均GDP，表明基礎(chǔ)分析結(jié)果具有較高的穩(wěn)健性。結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 不同模擬時(shí)限的情境分析結(jié)果

2.3 單因素敏感性分析結(jié)果

單因素敏感性分析結(jié)果見(jiàn)圖2和圖3。在總?cè)巳汉蚉D-L1陽(yáng)性人群中，對(duì)ICER影響最大的3個(gè)參數(shù)均為替雷利珠單抗組PFS、替雷利珠單抗價(jià)格以及替雷利珠單抗組接受后續(xù)治療的患者比例。兩組患者的單因素敏感性分析結(jié)果提示，各參數(shù)無(wú)論如何變化，替雷利珠單抗方案對(duì)比化療方案的ICER最大值為60 969.07元/QALY，始終低于1倍我國(guó)2021年人均GDP，表明模型穩(wěn)健性較高。

圖2 單因素敏感性分析的龍卷風(fēng)圖（總?cè)巳海?/p>

圖3 單因素敏感性分析的龍卷風(fēng)圖（PD-L1陽(yáng)性人群）

2.4 概率敏感性分析結(jié)果

成本-效果散點(diǎn)圖和成本-效果可接受曲線分別見(jiàn)圖4和圖5。由圖4可見(jiàn)，超過(guò)99%的散點(diǎn)落在第一象限內(nèi)，提示替雷利珠單抗方案能夠給ESCC患者帶來(lái)更多的QALYs，但同時(shí)增加了成本支出。僅有小部分散點(diǎn)在WTP閾值以上，提示替雷利珠單抗方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率較高。由圖5可見(jiàn)，隨著WTP閾值增加，替雷利珠單抗方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率逐漸增加，當(dāng)WTP閾值為1倍我國(guó)2021年人均GDP時(shí)，替雷利珠單抗方案在總?cè)巳阂约癙D-L1陽(yáng)性人群中具有經(jīng)濟(jì)性的概率分別為94.38%和93.96%；當(dāng)WTP閾值為3倍我國(guó)2021年人均GDP時(shí)，替雷利珠單抗方案在兩組人群中具有經(jīng)濟(jì)性的概率分別為99.09%和99.94%。

圖4 成本-效果散點(diǎn)圖

圖5 成本-效果可接受曲線

3 討論

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)現(xiàn)已成為支持國(guó)家醫(yī)保談判的重要證據(jù)，對(duì)臨床獲益顯著的藥品進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評(píng)估有助于為臨床合理用藥和醫(yī)保支付決策提供參考，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)衛(wèi)生體系的可持續(xù)發(fā)展。本研究從我國(guó)衛(wèi)生體系角度出發(fā)構(gòu)建Markov模型，評(píng)估了替雷利珠單抗用于晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者二線治療的經(jīng)濟(jì)性，研究結(jié)果表明，與化療相比，替雷利珠單抗在總?cè)巳汉蚉D-L1陽(yáng)性人群中的ICER分別為26 864.01、37 510.07元/QALY，遠(yuǎn)低于1倍我國(guó)2021年人均GDP。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，替雷利珠單抗組PFS對(duì)ICER影響最大；概率敏感性分析結(jié)果表明，以2021年3倍人均GDP為WTP閾值時(shí)，替雷利珠單抗方案在總?cè)巳汉蚉D-L1陽(yáng)性人群中具有經(jīng)濟(jì)性的概率均在99%以上。

目前《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）食管癌診療指南（2022）》1A級(jí)推薦的轉(zhuǎn)移性ESCC相關(guān)二線治療方案主要包括卡瑞利珠單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗和替雷利珠單抗[9]。Yang等[15]從我國(guó)衛(wèi)生體系角度評(píng)估了卡瑞利珠單抗二線治療晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC的經(jīng)濟(jì)性，研究結(jié)果顯示，與化療方案相比，卡瑞利珠單抗的ICER為86 745美元/QALY，高于該研究設(shè)定的WTP閾值（30 094美元/QALY）。2020年底，卡瑞利珠單抗通過(guò)國(guó)家醫(yī)保談判降價(jià)85.2%，基于最新中標(biāo)價(jià)，與化療相比，卡瑞利珠單抗更具經(jīng)濟(jì)性，ICER遠(yuǎn)低于WTP閾值[20-21]。本研究中替雷利珠單抗價(jià)格與卡瑞利珠單抗價(jià)格相近，研究結(jié)果具有一致性。此外，Zhang等[22]從我國(guó)全社會(huì)角度構(gòu)建了Markov模型，用以評(píng)估納武利尤單抗二線治療晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果顯示，納武利尤單抗對(duì)比化療方案的ICER為136 709.35美元/QALY，遠(yuǎn)高于WTP閾值（29 306.43美元/QALY）。最新的經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)顯示，帕博利珠單抗對(duì)比化療用于晚期食管癌不具有經(jīng)濟(jì)性，ICER高于200 000美元/QALY[16，23]?？紤]到各類(lèi)方案已在國(guó)內(nèi)臨床中廣泛應(yīng)用且適應(yīng)證具有高度一致性，因此今后有必要綜合評(píng)估4種系統(tǒng)治療方案的經(jīng)濟(jì)性，進(jìn)而優(yōu)選出最具有經(jīng)濟(jì)性的治療方案和治療序列，以促進(jìn)臨床合理用藥。

盡管替雷利珠單抗是目前醫(yī)保藥品目錄中適應(yīng)證最多的單克隆抗體，但國(guó)內(nèi)相關(guān)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究卻很少，主要原因是現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)僅能獲得客觀緩解率、疾病控制率等結(jié)局指標(biāo)，而無(wú)法獲得完整的生存數(shù)據(jù)，限制了Markov模型和分區(qū)生存模型的構(gòu)建。RATIONALE-302研究是替雷利珠單抗為數(shù)不多的以PFS和OS為結(jié)局指標(biāo)的臨床試驗(yàn)，雖然該研究完整報(bào)告了晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者的生存曲線，但無(wú)法獲得PD-L1陽(yáng)性人群的生存曲線。為保證模擬方法一致，本研究采用中位PFS和OS計(jì)算轉(zhuǎn)移概率來(lái)重構(gòu)總?cè)巳汉蚉D-L1陽(yáng)性人群的個(gè)體數(shù)據(jù)。這是一種折中的處理方式，未來(lái)仍需構(gòu)建分區(qū)生存模型進(jìn)一步驗(yàn)證。同時(shí)，也建議今后開(kāi)展的臨床試驗(yàn)應(yīng)規(guī)范研究設(shè)計(jì)，并對(duì)必要的亞組人群的生存數(shù)據(jù)進(jìn)行報(bào)道，從而更好地輔助藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型的構(gòu)建，以助于醫(yī)保藥品目錄精準(zhǔn)調(diào)整。

本研究具有一定的局限性：首先，本研究假設(shè)每周期各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率固定不變，這與真實(shí)世界中患者的生存轉(zhuǎn)歸有所差異，可能會(huì)造成模型結(jié)果的不穩(wěn)定。其次，由于目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)替雷利珠單抗治療ESCC患者相關(guān)的健康效用值數(shù)據(jù)，本研究采用其他治療策略的健康效用值可能會(huì)使模型結(jié)果產(chǎn)生偏倚，因此未來(lái)仍需基于我國(guó)人群的健康效用值數(shù)據(jù)進(jìn)一步探討替雷利珠單抗的經(jīng)濟(jì)性。再次，由于RATIONALE-302研究和國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)尚未明確三線治療方案，故本研究假設(shè)患者PD后全部采用最佳支持治療，這與臨床試驗(yàn)和真實(shí)用藥情境可能存在一定的差異。最后，為簡(jiǎn)化模型運(yùn)算，本研究未納入所有不良事件相關(guān)的管理費(fèi)用，雖然單因素敏感性分析表明不良事件相關(guān)參數(shù)對(duì)研究結(jié)果影響有限，但這仍可能會(huì)低估兩組治療方案的成本。

綜上所述，本研究從我國(guó)衛(wèi)生體系角度評(píng)估替雷利珠單抗對(duì)比化療用于晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者二線治療的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果表明，替雷利珠單抗具有經(jīng)濟(jì)性，ICER遠(yuǎn)低于1倍我國(guó)2021年人均GDP。