吳燕燕，王璨，楊昕煒，孔文強，胡雪蓮#（.陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院藥學部，重慶 400037；2.重慶市婦幼保健院/重慶醫(yī)科大學附屬婦女兒童醫(yī)院藥學部，重慶 4047）

膿腫分枝桿菌Mycobacterium abscess是一種非結(jié)核分枝桿菌（nontuberculous mycobacteria），生長迅速，在水、土壤中廣泛存在，可侵犯人體的多個系統(tǒng)，包括肺、骨骼、關(guān)節(jié)、皮膚及軟組織等器官[1]。由于該菌對多數(shù)抗結(jié)核藥物天然耐藥或者獲得性耐藥，因此相關(guān)指南建議臨床上需要3種及以上藥物聯(lián)合[主要以大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（克拉霉素、阿奇霉素）輔以氨基糖苷類抗生素（阿米卡星）、喹諾酮類抗生素（莫西沙星）、β-內(nèi)酰胺類抗生素（頭孢西?。┘捌渌惪股兀ɡ芜虬贰⒙确R明）等藥物聯(lián)合治療]并以足療程治療，以提高療效，降低復發(fā)率[1-2]。需要引起注意的是，雖然聯(lián)合治療后細菌耐藥率低、臨床治愈率高，但治療的過程較長，病情易復發(fā)，且治療中患者可能出現(xiàn)胃腸道和肝功能異常以及耳鳴等不良反應。筆者曾全程參與1例椎間神經(jīng)鞘瘤切除術(shù)后膿腫分枝桿菌感染患者的治療過程，并就患者因服用阿米卡星引起耳鳴、利奈唑胺引起雙側(cè)膝關(guān)節(jié)痛的不良反應進行用藥調(diào)整，現(xiàn)報道如下，以期為膿腫分枝桿菌感染的臨床診療和藥學監(jiān)護提供思路。

1 病例資料

患者，女性，39歲，身高156 cm，體質(zhì)量54 kg。于2021年10月6日因“椎間神經(jīng)鞘瘤切除術(shù)后傷口感染”收入陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院住院治療?；颊咴?021年8月28日在陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院行頸6/7椎間神經(jīng)鞘瘤術(shù)，術(shù)后傷口愈合良好，遂出院。2021年9月23日，患者發(fā)現(xiàn)頸部傷口流液，無發(fā)熱，于當?shù)蒯t(yī)院行常規(guī)換藥治療效果不佳；當?shù)蒯t(yī)院頸椎CT平掃+增強掃描示頸6/7椎間神經(jīng)鞘瘤術(shù)后改變，后頸部軟組織腫脹，少許積氣。

患者入院檢查如下：血壓95/69 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），體溫36.7 ℃，脈搏90次/min，呼吸20次/min，神志清晰，頸軟，四肢肌張力正常。頸部可見手術(shù)切口，長約8 cm，局部已愈合，切口尾端可見2 cm左右創(chuàng)面，傷口周圍組織紅腫、壓痛（+），按壓時可見分泌物。輔助檢查示腎小球濾過率117 mL/min、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶12.6 IU/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶7.6 IU/L、白細胞3.2×109L-1、中性粒細胞百分比70.3%、糖化血紅蛋白4.5%。

患者入院診斷如下：頸6/7椎間神經(jīng)鞘瘤術(shù)后傷口感染。

2 治療經(jīng)過

入院時，患者傷口周邊紅腫，可見分泌物，無膿液、無發(fā)熱，行創(chuàng)口分泌物細菌培養(yǎng)，并經(jīng)驗性給予注射用利福霉素鈉0.5 g，靜脈滴注，q12 h抗感染治療，同時對創(chuàng)口進行加強換藥。

入院第5天，患者創(chuàng)口分泌物細菌培養(yǎng)示膿腫分枝桿菌。臨床藥師根據(jù)《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020年版）》[2]建議，加用硫酸阿米卡星注射液0.4 g，靜脈滴注，q12 h。因阿米卡星屬于氨基糖苷類抗生素，典型的不良反應為耳腎毒性，故臨床藥師建議用藥期間定期監(jiān)測患者的肝腎功能及聽力，臨床醫(yī)師采納建議。用藥期間臨床藥師每日詢問患者有無聽力異常。

入院第16天，患者行傷口擴張術(shù)+真空封閉負壓引流術(shù)，術(shù)中取組織送培養(yǎng)。創(chuàng)口分泌物細菌培養(yǎng)再次提示膿腫分枝桿菌，繼續(xù)當前抗感染治療方案。臨床藥師監(jiān)測患者的肝腎功能及聽力均無異常。

入院第21天，患者訴前夜自覺耳鳴，晨起耳鳴感自行緩解。根據(jù)諾氏藥物不良反應評估量表（表1，評分≥9分表示該藥物與不良反應的因果關(guān)系為肯定；5～8分表示因果關(guān)系為很可能有關(guān)；1～4分表示因果關(guān)系為可能有關(guān)；≤0分表示因果關(guān)系為可疑）[3]，患者評分為9分（表1中阿米卡星評分的相關(guān)問題為+1分，參考文獻[4]），提示阿米卡星與耳鳴的因果關(guān)系為肯定。臨床藥師建議停用硫酸阿米卡星注射液，并根據(jù)《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020年版）》[2]調(diào)整抗感染治療方案為：克拉霉素片0.5 g，口服，q12 h+利奈唑胺片0.6 g，口服，q12 h+莫西沙星片0.4 g，口服，q24 h。臨床藥師監(jiān)護患者是否貧血以及白細胞、各類血細胞和血小板值的變化情況，對于患者出現(xiàn)的白細胞稍低，給予利可君片升白細胞治療。臨床醫(yī)師采納臨床藥師的建議。

表1 患者的諾氏藥物不良反應評估量表評分結(jié)果

入院第25天，患者耳鳴癥狀消失，但訴服用利奈唑胺片40 min左右時出現(xiàn)雙側(cè)膝關(guān)節(jié)痛，無法忍受，次日患者自行停用利奈唑胺后未出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)痛，但再次服用時又出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)痛。根據(jù)諾氏藥物不良反應評估量表（表1）[3]，患者評分為7分，提示利奈唑胺與膝關(guān)節(jié)痛的因果關(guān)系為很可能有關(guān)。臨床藥師建議停用利奈唑胺片，再次使用硫酸阿米卡星注射液，并將劑量調(diào)整為0.8 g，靜脈滴注，q24 h，使用過程中監(jiān)測患者的肝腎功能及聽力?；颊哒{(diào)整治療方案（克拉霉素片0.5 g，口服，q12 h+硫酸阿米卡星注射液0.8 g，靜脈滴注，q24 h+莫西沙星片0.4 g，口服，q24 h）后，未出現(xiàn)耳鳴、膝關(guān)節(jié)痛等不適，肝腎功能無異常。同時臨床藥師建議將上次培養(yǎng)的膿腫分枝桿菌送公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心行藥敏檢測，藥敏檢測結(jié)果示利福平、異煙肼、亞胺培南西司他丁、磺胺耐藥，乙胺丁醇、利福布汀、米諾環(huán)素中介，克拉霉素、阿奇霉素、頭孢西丁、莫西沙星、利奈唑胺、阿米卡星敏感。根據(jù)藥敏檢測結(jié)果，臨床藥師建議患者維持目前的治療方案。

入院第36天，患者行創(chuàng)面清創(chuàng)縫合術(shù)+真空封閉負壓引流術(shù)，術(shù)中見頸部創(chuàng)面新鮮肉芽生長，未見明顯分泌物。

入院第44天，患者拆除負壓引流裝置，傷口皮緣對合良好，無明顯紅腫及分泌物。

入院第46天，患者傷口愈合良好，遂出院，臨床藥師囑患者出院后繼續(xù)口服克拉霉素片0.5 g，q12 h+莫西沙星片0.4 g，q24 h，療程至少4個月，定期復查隨訪。

3 分析與討論

3.1 膿腫分枝桿菌初始治療方案的制訂

入院時，患者的體溫無異常，但切口潰爛癥狀明顯，且加強換藥后仍無好轉(zhuǎn)?！?014 IDSA實踐指南皮膚和軟組織感染的診斷與管理》規(guī)定，對于手術(shù)部位感染，應進行拆線加切開引流，并進行創(chuàng)口分泌物的細菌培養(yǎng)[5]。臨床醫(yī)師清創(chuàng)引流后，送分泌物培養(yǎng)，并經(jīng)驗性給予注射用利福霉素鈉0.5 g，靜脈滴注，q12 h；創(chuàng)口分泌物細菌培養(yǎng)結(jié)果示膿腫分枝桿菌陽性。利福霉素鈉是利福霉素類抗生素，其作用機制為特異性地與細菌依賴DNA的RNA多聚酶β亞單位結(jié)合，阻礙mRNA的合成，對靜止期和繁殖期的細菌均有作用，可以治療結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌感染，屬于濃度依賴性抗生素[6]。膿腫分枝桿菌對抗結(jié)核藥物耐藥率高，臨床藥師建議聯(lián)合使用阿米卡星[2]。阿米卡星是治療膿腫分枝桿菌常用且有效的藥物，可抑制分枝桿菌蛋白質(zhì)合成，具有較強的抗菌活性，最小抑菌濃度為2.4～6.2 μg/mL。大多數(shù)膿腫分枝桿菌株對血清中阿米卡星所達到的濃度敏感，但該藥屬于氨基糖苷類抗生素，典型的不良反應為耳腎毒性[2]，需重點關(guān)注。臨床醫(yī)師采納建議。

3.2 阿米卡星致耳毒性的藥學監(jiān)護

本研究中，患者在使用硫酸阿米卡星注射液（0.4 g，靜脈滴注，q12 h）16 d后出現(xiàn)耳鳴癥狀，諾氏藥物不良反應評估量表評分為9分，提示阿米卡星與耳鳴的因果關(guān)系為肯定。有研究發(fā)現(xiàn)，氨基糖苷類抗生素的血漿蛋白結(jié)合率較低，長期用藥后易在腎皮質(zhì)、內(nèi)耳及淋巴液高度聚積，引起耳腎毒性[7-8]，且氨基糖苷類抗生素導致的聽覺損害風險可隨著血藥濃度峰值和谷值的增加而增加，因此國內(nèi)外指南建議使用該類藥物期間需進行血藥濃度監(jiān)測[9-10]。2021年4月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于修訂阿米卡星注射劑說明書的公告（2021年第46號）》指出，在可行的情況下，應監(jiān)測阿米卡星的血藥濃度，以確保其達到足夠的治療濃度并避免其產(chǎn)生潛在的毒性，其血中濃度的峰值應小于35μg/mL[11]。因受醫(yī)院條件限制，該患者未能進行阿米卡星血藥濃度監(jiān)測，因此臨床藥師在患者使用阿米卡星期間密切監(jiān)測了其肝腎功能，并每日詢問其聽力有無異常。該患者在使用阿米卡星治療期間肝腎功能未見異常，但在用藥的第16天出現(xiàn)耳鳴癥狀，臨床藥師立即建議停用阿米卡星。停藥后患者耳鳴癥狀好轉(zhuǎn)，聽力無異常。

患者停用阿米卡星改用利奈唑胺后，出現(xiàn)利奈唑胺不耐受。因膿腫分枝桿菌需使用多種敏感藥物聯(lián)合治療，而患者的藥敏結(jié)果提示敏感藥物較少，考慮阿米卡星藥敏敏感，且前期治療效果較好，臨床藥師建議再次使用硫酸阿米卡星注射液，但劑量調(diào)整為0.8 g，靜脈滴注，q24 h。由于阿米卡星為濃度依賴性抗生素，而耳、腎對其攝入具有飽和性，因此每日1次給藥可減少其耳腎毒性。Rybak等[12]報道了39例和35例革蘭氏陰性菌感染患者同時接受不同阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素給藥方案（每日1次或每日多次）的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每日多次給藥組有6例患者發(fā)生腎毒性，每日1次給藥組則無腎毒性發(fā)生，表明與每日多次給藥相比，每日1次給予氨基糖苷類抗生素引起腎毒性的可能性較低。臨床醫(yī)師采納了臨床藥師的建議，且治療期間患者未再出現(xiàn)耳鳴癥狀，聽力未見異常。

3.3 利奈唑胺使用的藥學監(jiān)護

本研究中，患者服用利奈唑胺后發(fā)生不可耐受的雙側(cè)膝關(guān)節(jié)痛，停藥后消失，但再次用藥后又出現(xiàn)，且諾氏藥物不良反應評估量表評分為7分，提示利奈唑胺與膝關(guān)節(jié)痛的因果關(guān)系為很可能有關(guān)；疼痛評分為7分，為重度疼痛[13]。利奈唑胺是新型的噁唑烷酮類抗生素，抗菌活性強、細菌耐藥率低，臨床應用廣泛[14]。一項Meta分析結(jié)果顯示，利奈唑胺的不良反應主要是胃腸道反應、骨髓移植和神經(jīng)病變[15]，偶有橫紋肌溶解癥、乳酸性酸中毒和口腔色素沉著等不良反應發(fā)生，停藥后可緩解[16]，未有利奈唑胺引起膝關(guān)節(jié)痛的報道。利奈唑胺為可逆性非選擇性單胺氧化酶抑制劑，在抗菌治療劑量下，不產(chǎn)生抗抑郁作用，但會引起嗜酸性粒細胞增多。根據(jù)潛在的疾病和機制，嗜酸性粒細胞浸潤可導致器官功能障礙或皮膚受損出現(xiàn)濕疹、皮膚瘙癢等癥狀，或是侵襲關(guān)節(jié)導致四肢關(guān)節(jié)腫痛等癥狀[17-18]。臨床藥師推測利奈唑胺致膝關(guān)節(jié)痛可能由嗜酸性粒細胞增多引起。本研究中的患者在服用利奈唑胺期間，雖然嗜酸性粒細胞百分比呈上升趨勢，但因使用時間較短，嗜酸性粒細胞升高值未超過正常值上限，停藥后患者的雙側(cè)膝關(guān)節(jié)痛癥狀消失，復查時示嗜酸性粒細胞百分比降低，因此利奈唑胺引起膝關(guān)節(jié)痛的機制尚不明確，有待進一步研究。

4 結(jié)語

雖然膿腫分枝桿菌致皮膚及軟組織感染在臨床上并不多見，但因該病需要清創(chuàng)+聯(lián)合多種抗菌藥物長療程治療，故藥物本身或藥物間相互作用引發(fā)的不良反應也隨之增多。本研究中，臨床藥師參與了1例椎間神經(jīng)鞘瘤切除術(shù)后膿腫分枝桿菌感染患者治療方案的制訂和調(diào)整，針對出現(xiàn)的不良反應給予臨床醫(yī)師建議，保證了患者用藥的有效性和安全性。本研究存在的不足為：（1）未能監(jiān)測阿米卡星的血藥濃度；（2）未能明確利奈唑胺與膝關(guān)節(jié)痛的相關(guān)性。