莫麗欽 丁玲玉 劉雅娟 張珍

卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一，病死率位居首位，以中老年女性多見，因早期臨床癥狀不明顯，且目前未找到早期發(fā)現(xiàn)卵巢癌的有效方法，因而臨床診斷多以中晚期為主，預(yù)后較差[1]。近年來，隨著醫(yī)療的發(fā)展及人民生活方式的改變，卵巢癌的檢出率越來越高，且趨向年輕化，嚴重威脅女性的生命健康。癌性腹腔積液是晚期卵巢癌患者的常見并發(fā)癥之一，是引起患者腹脹腹痛的主要原因，嚴重者引起腸梗阻，電解質(zhì)紊亂，出現(xiàn)惡病質(zhì)，加速腫瘤對患者的消耗，嚴重影響其生活質(zhì)量[2]。吉西他濱+順鉑（GP）化療方案是臨床治療卵巢癌的常見治療手段，可有效改善患者預(yù)后，且毒副反應(yīng)較輕，經(jīng)靜脈聯(lián)合腹腔化療可有效抑制癌性腹腔積液[3，4]，但仍有患者療效不佳。腫瘤熱療是近年來提出的一種新型腫瘤輔助治療手段，利用生物熱效應(yīng)，使腫瘤損傷，對腫瘤細胞的生長具有抑制作用[5]。因此為進一步了解其在晚期卵巢癌合并腹腔積液患者中的應(yīng)用效果，本次研究將其與GP 方案聯(lián)合應(yīng)用與單純GP 方案進行比較，觀察高頻深部熱療聯(lián)合GP化療方案治療晚期卵巢癌合并腹腔積液的效果，為臨床提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次研究經(jīng)杭州市腫瘤醫(yī)院倫理委員會審核批準后，選取2017 年11 月至2021 年11 月期間本院收治的63 例晚期卵巢癌合并腹腔積液患者，年齡47～62 歲，平均年齡（54.71±3.32）歲；病程（15.09±4.92）個月；腹圍（95.98±10.35）cm；TNM分期：Ⅲ期40 例、Ⅳ期23 例；病理類型：漿液性囊腺癌28 例、透明細胞癌3 例、黏液性囊腺癌32 例。納入標準為：①符合晚期卵巢癌診斷標準[6]且經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)證實合并惡性腹腔積液；②患者及其家屬對本次研究目的知情并同意參與；③卡氏功能狀態(tài)評分（Karnofsky performance status，KPS）≥50 分；④預(yù)計生存期≥6 個月；⑤通過實體瘤療效評價。并剔除：①合并其他惡性腫瘤者；②對本次研究治療方案禁忌者；③心肝腎功能已嚴重受損者。入試患者以隨機分組方式分為觀察組（32 例）和對照組（31 例）。觀察組患者年齡48～62 歲，平均年齡（54.97±3.21）歲；平均病程（15.21±5.14）個月；平均腹圍（96.12±11.12）cm；TNM 分期：Ⅲ期21 例、Ⅳ期11 例；病理類型：漿液性囊腺癌13 例、透明細胞癌2 例、黏液性囊腺癌17 例。對照組患者年齡47～62 歲，平均（54.45±3.45）歲；平均病程（14.97±4.87）個月；平均腹圍（95.84±10.27）cm；TNM 分期：Ⅲ期19 例、Ⅳ期12 例；病理類型：漿液性囊腺癌15 例、透明細胞癌1 例、黏液性囊腺癌15 例。兩組患者臨床基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

1.2 方法 兩組患者均接受腹腔引流術(shù)。患者取平臥位，在B 超的引導(dǎo)下行腹腔穿刺，留置引流導(dǎo)管，常規(guī)進行1～3 d 的腹腔引流，第一次引流腹水體積為1 000 ml/d，后續(xù)引流1 000～2000 ml/d，動態(tài)觀察腹水引流情況，盡可能引流干凈。

術(shù)后對照組予單純GP 腹腔化療：在腹腔引流后，將順鉑（由江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)）40 mg/m2、吉西他濱（由江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)）1000 mg/m2、利多卡因（由遂成藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)）200 mg、地塞米松（由遂成藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)）10 mg 溶于250 ml0.9%氯化鈉注射液中，然后經(jīng)腹腔留置管注入腹腔，1 周1 次。2 周為1個療程，共持續(xù)4個療程。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合高頻深部熱療：患者取仰臥位，采用NRL-004 內(nèi)生場腫瘤熱療機，選擇盆腔進行深部熱療。設(shè)置溫度42 ℃，時間60 min。對患者手術(shù)切口進行保護，防止皮膚燙傷。1 周2 次，2 周為1個療程，共持續(xù)4個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期療效 參照《實體瘤的療效評價標準》[7]評估治療效果，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）四級。以影像學(xué)表現(xiàn)為標準，當(dāng)治療后病灶完全消失為CR；病灶范圍縮小30%及以上為PR；病灶范圍縮小不到30% 或增大未超過20%為SD；病灶范圍增大20%及以上或有新病灶出現(xiàn)為PD。

總有效率=（CR+PR）÷總例數(shù)×100%

疾病控制率=（CR+PR+SD）÷總例數(shù)×100%

1.3.2 腹腔積液控制 參照世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）制定的腹腔積液療效評定標準[8]評估治療效果，分為顯效、有效、無效。治療后腹腔積液全部吸收且持續(xù)1 個月及以上為顯效；治療后腹腔積液減少≥50%且持續(xù)1 個月及以上為有效；治療后腹腔積液減少＜50%或較前增多為無效。

有效率=（顯效+有效）÷總例數(shù)×100%

1.3.3 血清及腹水腫瘤標志物 于治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血以及腹水標本進行血清及腹水癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antige 125，CA125）及糖類抗原153（carbohydrate antige 153，CA153）水平的檢測。

1.3.4 生活質(zhì)量及毒副反應(yīng) 采用KPS 評分評估患者生活質(zhì)量變化，總分100 分，分數(shù)越高，說明患者生活質(zhì)量越好；記錄兩組患者在治療期間的毒副反應(yīng)發(fā)生情況。毒副反應(yīng)分級根據(jù)《美國國家癌癥研究所-通用毒性標準4.0 版》[9]分為Ⅰ～Ⅳ級，包括骨髓抑制、腹痛腹瀉、肝功能損害、惡心嘔吐等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。滿足正態(tài)分布且方差齊的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間差異采用兩樣本獨立t檢驗比較，計數(shù)資料用例（%）表示，組間差異采用χ2檢驗，設(shè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較見表1

表1 兩組患者近期療效比較

由表1 可見，觀察組總有效率及疾病控制率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2分別=4.02、4.20，P均＜0.05）。

2.2 兩組患者腹腔積液控制情況見表2

由表2 可見，觀察組腹腔積液控制有效率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.51，P＜0.05）。

表2 兩組患者腹腔積液控制情況

2.3 兩組血清學(xué)指標及KPS評分比較見表3

表3 兩組患者治療前后血清學(xué)指標水平及KPS評分比較

由表3 可見，治療后，兩組血清CEA、CA125 及CA153 水平較治療前均有下降（t分別=10.20、4.89、6.92；9.47、2.65、4.36，P均＜0.05），且觀察組低于對照組（t分別=3.91、2.83、4.09，P均＜0.05）。治療后，兩組KPS 評分較治療前均有提高，且觀察組高于對照組（t分別=7.06、3.15、3.71，P均＜0.05）。

2.4 兩組患者治療前后腹水腫瘤標志物水平比較見表4

表4 兩組患者治療前后腹水腫瘤標志物水平比較

由表4 可見，治療后，兩組腹水CEA、CA125 及CA153水平較治療前均有下降（t分別=13.43、18.13、4.56；8.61、16.43、3.57，P均＜0.05），且觀察組低于對照組（t分別=4.34、3.34、2.66，P均＜0.05）。

2.5 兩組患者毒副反應(yīng)情況見表5

表5 兩組患者毒副反應(yīng)情況

由表5 可見，所有患者毒副反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅲ級，未出現(xiàn)Ⅳ級毒副反應(yīng)。觀察組患者總毒副反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.04，P＞0.05）。觀察組患者有2 例患者出現(xiàn)皮膚燙傷情況，及時予以冷敷等治療，均在1 周內(nèi)恢復(fù)。

3 討論

卵巢癌的發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，在婦科惡性腫瘤中位居第三[10]。因患者早期無特異性表現(xiàn)，因而臨床確診時多為中晚期，多失去最佳治療時間，預(yù)后較差，其死亡率位居婦科惡性腫瘤榜首。晚期卵巢癌并發(fā)癥以癌性腹腔積液最為常見，也是促進患者腫瘤惡性進展的原因之一[11]，因而控制癌性腹腔積液發(fā)展對改善患者預(yù)后具有重要意義。

癌性腹腔積液形成與卵巢癌細胞侵襲轉(zhuǎn)移至腹腔，刺激腹膜，損害腸壁內(nèi)皮細胞導(dǎo)致血管通透性增加，又癌細胞對淋巴管進行阻滯致淋巴液回流受阻有關(guān)[12]。因而抑制卵巢癌細胞遷移是治療癌性腹腔積液的關(guān)鍵。GP 化療方案是臨床治療卵巢癌的一線化療方案，吉他西濱可抑制腫瘤細胞DNA 的合成與修復(fù)，順鉑可對腫瘤細胞DNA 進行破壞，抑制其生長分裂，二者聯(lián)合協(xié)同發(fā)揮抑癌作用[13]。腹腔灌注化療可有效增加腹腔藥物濃度，提高藥物作用，因而臨床常用此手段進行癌性腹腔積液的治療[14]。腫瘤局部熱療是近年來流行的一種新型輔助治療手段，本次研究顯示，GP 腹腔化療聯(lián)合高頻深部熱療患者的近期療效及腹腔積液控制效果優(yōu)于單獨GP 腹腔化療者（P＜0.05），與靳紫薇等[15]研究部分相似，可能與聯(lián)合腹腔高頻深度熱療有關(guān)。分析其原因可能是，癌細胞對高溫較為敏感，在42 ℃的條件下可自然死亡，而正常細胞的熱承受能力可達45 ℃[16]，聯(lián)合化療可有效提高藥物抑癌作用，從而提高臨床療效。

CEA 是一種腫瘤標志物，可以使腫瘤避開免疫系統(tǒng)的攻擊，使腫瘤細胞向周圍細胞進行浸潤和轉(zhuǎn)移[17]，其水平上升促進腫瘤發(fā)展；CA125 由上皮細胞分泌，是卵巢癌的一種特異性指標；CA153存在于腺癌細胞中，既往有研究報道其在卵巢癌病情發(fā)展及近期療程評估中具有較好的敏感度[18]。本次研究顯示，GP 腹腔化療聯(lián)合高頻深度熱療的患者治療后血清及腹水的CEA、CA125 及CA153 水平均較單獨GP腹腔化療者低（P＜0.05），提示GP 化療方案聯(lián)合腹腔高頻深度熱療可有效下調(diào)血清及腹水腫瘤標志物的水平。分析其原因可能是，高頻深度熱療將物能轉(zhuǎn)化為熱能，可使腫瘤組織血管溫度升高，增加其滲透性，改變其血液供應(yīng)動能，增加化療藥物單位濃度，加強藥效；且腫瘤細胞中心氧氣供應(yīng)低于周邊，對化療藥物不敏感，但對高溫敏感，因而化療聯(lián)合熱療可增加腫瘤對化療藥物的敏感性，抑制腫瘤發(fā)展。張金秋等[19]研究中也提到這一觀點，且有研究提出熱療輔助順鉑化療可降低順鉑耐藥性的發(fā)生率，也從側(cè)面證實，高頻深度熱療輔助臨床化療可提高臨床療效[20]。在毒副反應(yīng)的觀察中，所有患者毒副反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅲ級，未出現(xiàn)Ⅳ級毒副反應(yīng)，且毒副反應(yīng)發(fā)生率兩組比較無明顯差異，僅GP 腹腔化療聯(lián)合高頻深部熱療患者出現(xiàn)2 例輕微皮膚燙傷，經(jīng)積極治療好轉(zhuǎn)，且GP 腹腔化療聯(lián)合高頻深度熱療的患者KPS 評分明顯高于GP 腹腔化療者（P＜0.05），提示高頻深度熱療的安全性較好，生活質(zhì)量明顯改善。

綜上所述，腹腔高頻深度熱療聯(lián)合GP 腹腔灌注化療方案可有效下調(diào)血清腫瘤標志物的水平，提高晚期卵巢癌合并腹腔積液患者的近期療效及腹腔積液控制率，改善患者生活質(zhì)量，且安全性較好。