龔思媛，劉繼紅，李 佳，唐榮珠，廖春蓮

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶400000

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是一種以中腦黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元進(jìn)行性退變?yōu)橹鳌⒍嘞到y(tǒng)受累的緩慢進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]，其主要臨床表現(xiàn)分為運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀。運(yùn)動(dòng)癥狀主要包括運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直[2]，非運(yùn)動(dòng)癥狀主要包括抑郁、嗅覺(jué)減退、便秘以及睡眠障礙等[3]。目前，臨床上主要以多巴胺替代療法為主[4]，但長(zhǎng)期用藥會(huì)產(chǎn)生明顯的副作用，如癥狀波動(dòng)、異動(dòng)癥[5]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是一種利用脈沖磁場(chǎng)對(duì)大腦皮質(zhì)特定部位給予重復(fù)刺激的無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)[6]。rTMS因其無(wú)創(chuàng)、有效、經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)，目前已被廣泛用于治療PD的運(yùn)動(dòng)及抑郁癥狀[7]。然而，高頻與低頻rTMS改善PD病人運(yùn)動(dòng)和抑郁癥狀研究的療效不一，陳靜等[8]的研究表明，高頻rTMS改善PD病人運(yùn)動(dòng)和抑郁癥狀療效優(yōu)于低頻rTMS；Shirota等[9]的研究表明低頻療效更佳。因此，本研究通過(guò)Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)高頻與低頻rTMS治療PD病人運(yùn)動(dòng)和抑郁癥狀的臨床療效，以期為rTMS治療PD病人的運(yùn)動(dòng)及抑郁癥狀的臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象：PD病人。②干預(yù)措施：高頻組進(jìn)行高頻(>1 Hz)rTMS治療，低頻組進(jìn)行低頻(≤1 Hz)rTMS治療。兩組均進(jìn)行一致的常規(guī)治療(例如藥物、跑步機(jī)訓(xùn)練等)。③結(jié)局指標(biāo)：需至少包括下列一項(xiàng)指標(biāo)，治療結(jié)束后(評(píng)估時(shí)間≤1周)統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表第3部分(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale Part Ⅲ,UPDRS-Ⅲ)評(píng)分、改良版統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表第3部分(Movement Disorders Society-Unified Parkinson′s Disease Rating Scale Part Ⅲ，MDS-UPDRS-Ⅲ)評(píng)分、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評(píng)分。④研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。本Meta分析已在PROSPERO平臺(tái)注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)：CRD42021266642。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

會(huì)議摘要；結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不可獲取或無(wú)法進(jìn)行換算；數(shù)據(jù)錯(cuò)誤；重復(fù)發(fā)表；非中、英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、EMbase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)中高頻與低頻rTMS治療PD病人運(yùn)動(dòng)和抑郁癥狀的RCT研究，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021年10月17日。采用主題詞+自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，運(yùn)用布爾邏輯運(yùn)算符,同時(shí)根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)檢索要求進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。中文檢索詞包括“帕金森病”“帕金森病人”“經(jīng)顱磁刺激”；英文檢索詞包括為：“Parkinson*”“Paralysis Agitans”“PD”“transcranial magnetic stimulation*”“TMS”“r-TMS”“rTMS”。以PubMed為例，具體檢索策略如下：

#1 "Parkinson disease"[MeSH Terms]

#2 "Parkinson*"[Title]OR"Paralysis agitans"[Title]OR"PD"[Title]

#3 #1 OR #2

#4 "transcranial magnetic stimulation"[MeSH Terms]

#5 "transcranial magnetic stimulation*"[Title/Abstract]OR "TMS"[Title/Abstract]OR"r-TMS"[Title/Abstract]OR "rTMS"[Title/Abstract]

#6 #4 OR #5

#7 "random*"[Title/Abstract]OR "allocate*"[Title/Abstract]OR "assign*"[Title/Abstract]OR "cross over*"[Title/Abstract]OR "crossover*"[Title/Abstract])OR "ontrolled"[Title/Abstract]

#8 #3 AND #6 AND #7

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究者獨(dú)自閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初步篩選，初篩后使用自行設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文確定是否納入，必要時(shí)通過(guò)郵件聯(lián)系原作者獲取相關(guān)重要數(shù)據(jù)，如有分歧則共同討論或與第3名研究人員協(xié)商確定結(jié)果。資料提取內(nèi)容包括：①基本特征，如年齡、性別、H-Y分期、病程、干預(yù)措施；②rTMS治療特征，如部位、強(qiáng)度、頻率、每日的刺激脈沖數(shù)、治療次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、評(píng)估時(shí)間。

文獻(xiàn)中若有均數(shù)(Mean)和標(biāo)準(zhǔn)差(SD)的改變量，則直接提?。蝗粑疵鞔_描述，則使用以下公式計(jì)算改變量：

Mean改變量=Mean治療后-Mean治療前

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由2名研究人員獨(dú)自使用Cochrane手冊(cè)RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)結(jié)果，如有分歧則需共同討論或與第3名研究人員協(xié)商確定結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。本研究結(jié)局指標(biāo)均為定量資料，若結(jié)局指標(biāo)使用同一測(cè)量工具則選擇加權(quán)均方差(mean difference，MD)為效應(yīng)量，并計(jì)算其95%置信區(qū)間(CI)，否則選擇標(biāo)準(zhǔn)化均方差(standardised mean difference，SMD)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>0.05且I2<50%，則認(rèn)為異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；若P≤0.05且I2≥50%，則認(rèn)為異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，排除明顯臨床異質(zhì)性后，如僅存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，否則僅行描述性分析。使用逐一排除每篇文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析，以評(píng)價(jià) Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。若納入文獻(xiàn)超過(guò)10篇，則繪制漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)計(jì)算機(jī)初步檢索到1 804篇文獻(xiàn)，經(jīng)軟件查重后得到 924篇。閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，剔除不符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)769篇，剩余155篇；閱讀全文后，147篇文章被排除，最終納入8項(xiàng)[8-15]RCT文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)發(fā)表于2013年—2020年，涉及424例病人，其中高頻組211例，低頻組213例。納入研究的基本特征見(jiàn)表1，治療特征見(jiàn)表2，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表3。

表2 納入研究的治療特征

表3 納入研究的方法質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 高頻與低頻rTMS對(duì)PD病人運(yùn)動(dòng)癥狀的改善

本研究納入的8篇[8-15]文獻(xiàn)均比較了兩組治療前后UPDRS-Ⅲ或MDS-UPDRS-Ⅲ評(píng)分。兩組異質(zhì)性較低(P=0.81I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示兩組改善PD病人運(yùn)動(dòng)癥狀差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.15,95%CI(-0.34,0.05),P=0.14]，見(jiàn)圖2。

圖2 兩組改善PD病人運(yùn)動(dòng)癥狀的Meta分析森林圖

2.3.2 高頻與低頻rTMS對(duì)PD病人抑郁癥狀的改善

本研究納入的5篇[8-9,11,13,15]文獻(xiàn)比較了兩組治療前后HAMD量表評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示較低(P=0.62I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示兩組改善PD病人抑郁癥狀差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.29,95%CI(-2.31,-0.28),P=0.01]，見(jiàn)圖3。

圖3 兩組改善PD病人抑郁癥狀的Meta分析森林圖

2.3.3 亞組分析

根據(jù)不同刺激部位M1、DLPFC、SMA分別對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀與抑郁癥狀療效做亞組分析，運(yùn)動(dòng)癥狀的亞組分析顯示，研究異質(zhì)性較低(P=0.81I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.15,95%CI(-0.34,0.05),P=0.14]，見(jiàn)圖4。抑郁癥狀的亞組分析顯示，研究異質(zhì)性較低(P=0.62I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.29,95%CI(-2.31,-0.28),P=0.01]，見(jiàn)圖5。

2.4 發(fā)表偏倚與敏感性分析

由于本研究中納入文獻(xiàn)數(shù)量少于10篇，故未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，可能存在發(fā)表偏倚。逐一排除每篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果與排除前相比無(wú)明顯改變，說(shuō)明本研究整體結(jié)果具有穩(wěn)定性。

3 討論

3.1 高頻與低頻rTMS對(duì)PD病人運(yùn)動(dòng)癥狀的影響

以往的Meta分析將高頻rTMS、低頻rTMS分別與假刺激比較，間接探討高頻與低頻rTMS治療PD病人運(yùn)動(dòng)癥狀的療效[16-17]。Chou等[16]Meta分析結(jié)果表明兩組治療PD病人運(yùn)動(dòng)癥狀療效無(wú)差異，然而Yang等[17]Meta分析結(jié)果顯示高頻rTMS改善PD病人運(yùn)動(dòng)癥狀效果優(yōu)于低頻rTMS。本研究納入424例PD病人，將高頻與低頻rTMS治療運(yùn)動(dòng)癥狀療效直接進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組治療PD病人運(yùn)動(dòng)癥狀療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.14)，高頻與低頻rTMS在不同刺激部位療效差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.61)。

PD是由基底神經(jīng)節(jié)和皮質(zhì)區(qū)異常神經(jīng)元活動(dòng)引起,M1、DLPFC、SMA是rTMS治療PD病人運(yùn)動(dòng)癥狀的常用靶點(diǎn)[16]。影響rTMS療效的因素主要有刺激靶點(diǎn)、刺激頻率、刺激強(qiáng)度等，其中頻率是rTMS 最為重要的參數(shù)[18]。高頻rTMS可通過(guò)提高初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性，激活相應(yīng)的皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，主要改善PD病人運(yùn)動(dòng)遲緩及精細(xì)運(yùn)動(dòng)，而低頻rTMS能降低皮質(zhì)的興奮性，主要緩解PD病人運(yùn)動(dòng)僵直[19-21]?！吨袊?guó)帕金森病重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療指南》[22]認(rèn)為高頻rTMS可有效改善PD病人運(yùn)動(dòng)遲緩癥狀，但對(duì)PD病人的震顫改善不明顯；而低頻rTMS可改善PD病人姿勢(shì)和步態(tài)障礙。本研究發(fā)現(xiàn),高頻與低頻rTMS改善UPDRS-Ⅲ評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能的原因?yàn)椋孩偌{入人群為常規(guī)PD病人，未對(duì)PD病人進(jìn)行運(yùn)動(dòng)亞型分組。②UPDRS-Ⅲ評(píng)分包含全部運(yùn)動(dòng)癥狀，而高頻與低頻rTMS改善不同運(yùn)動(dòng)亞型PD病人療效不同。因此，今后需開(kāi)展更多高質(zhì)量研究，進(jìn)一步探討高頻與低頻rTMS對(duì)不用亞型PD病人的療效，同時(shí)還需根據(jù)PD的運(yùn)動(dòng)亞型使用針對(duì)性的評(píng)估方式對(duì)高頻和低頻rTMS的療效進(jìn)行評(píng)估，從而探討最佳治療參數(shù)。

3.2 高頻與低頻rTMS對(duì)PD病人抑郁癥狀的影響

rTMS改善PD病人抑郁癥狀與調(diào)節(jié)大腦皮層功能的不對(duì)稱性和腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及受體有關(guān)[23]。前額葉-邊緣系統(tǒng)紊亂為PD病人伴抑郁的發(fā)病機(jī)制之一，因此，DLPFC為rTMS治療PD伴抑郁病人的常用靶點(diǎn)[24]，并且基于區(qū)域間活動(dòng)不平衡的理論基礎(chǔ)(右側(cè)DLPFC過(guò)活躍和左側(cè)DLPFC欠活躍)[25]，左側(cè)DLPFC的高頻rTMS常用于緩解PD相關(guān)的抑郁癥狀，已被國(guó)內(nèi)外指南列為B級(jí)推薦[22,26]。目前已有諸多研究證實(shí)高頻rTMS可用于改善PD病人抑郁癥狀，并且國(guó)內(nèi)指南[22]認(rèn)為雙側(cè)M1區(qū)的高頻rTMS也可能有助于改善PD病人的抑郁癥狀，但低頻rTMS相關(guān)證據(jù)較少，療效尚無(wú)定論[27]。

本研究發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS治療抑郁癥狀效果優(yōu)于低頻rTMS，亞組分析結(jié)果顯示不同刺激部位的高頻與低頻rTMS對(duì)抑郁癥狀的療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)?？赡艿脑?yàn)椋孩購(gòu)难芯吭O(shè)計(jì)方面解釋，總脈沖數(shù)是rTMS治療的重要參數(shù)，本研究納入有關(guān)抑郁癥狀研究數(shù)量較少，且有2篇研究[13，15]低頻rTMS組給予的刺激脈沖數(shù)少于高頻rTMS組，這可能會(huì)影響低頻rTMS療效。②從生理病理機(jī)制方面解釋，單胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)變性是PD病人抑郁的病理生理基礎(chǔ)之一[24]，rTMS可通過(guò)增加皮層興奮性或通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)改善PD病人的抑郁癥狀；也可能通過(guò)改善腦血流量減輕PD病人抑郁癥狀[22]。高頻rTMS在以上機(jī)制中對(duì)PD病人抗抑郁的療效可能優(yōu)于低頻rTMS。

3.3 本研究的局限性

①納入中文文獻(xiàn)較多，文獻(xiàn)質(zhì)量一般，可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。②納入結(jié)局指標(biāo)較單一，今后仍需增加有關(guān)PD病人運(yùn)動(dòng)及抑郁癥狀的指標(biāo)來(lái)驗(yàn)證本研究結(jié)論。③納入文獻(xiàn)的rTMS刺激參數(shù)如刺激靶點(diǎn)、刺激強(qiáng)度、線圈形狀及治療療程存在一定的差異，因而可能對(duì)治療效果的真實(shí)性產(chǎn)生影響，也可能影響此次Meta分析結(jié)果的可靠性。

4 小結(jié)

本研究結(jié)果表明，高頻rTMS治療PD病人抑郁癥狀療效更佳，而高頻與低頻rTMS治療PD病人運(yùn)動(dòng)癥狀療效相似。臨床上為PD病人選擇最佳rTMS刺激方案尤為重要，護(hù)理人員可與醫(yī)生、康復(fù)治療師共同參與制定PD病人治療計(jì)劃，當(dāng)PD病人存在抑郁癥狀時(shí)可優(yōu)先選擇高頻rTMS，并結(jié)合PD病人運(yùn)動(dòng)癥狀分型選擇個(gè)性化的rTMS治療。考慮到納入文獻(xiàn)的局限性，今后需更大樣本量、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、高質(zhì)量、多中心研究來(lái)驗(yàn)證本研究結(jié)論。