沈小燕 柯文志 林鷺平 羅芳濤 陳英紅 涂壹長 林志華

妊娠母體特別是妊娠早期的甲狀腺功能對胎兒的生長發(fā)育至關重要，胎兒下丘腦-垂體-甲狀腺軸到胎齡18～20 周才能形成，在此之前主要依賴母體提供的甲狀腺激素得以生長發(fā)育。以正常人群的參考值來判斷妊娠婦女的甲狀腺功能狀態(tài)，可能導致誤診及漏診，越來越多的研究證明，指南中給出的參考值范圍上限并不準確，而且不同地區(qū)、不同種族及實驗室甚至檢測試劑方法等均可影響甲狀腺功能的參考范圍[1-3]，本課題組擬建立本地區(qū)妊娠早期甲狀腺功能特異性指標范圍。尿碘聯(lián)合尿肌酐判定孕早期碘營養(yǎng)狀態(tài)，同時探討甲狀腺抗體與碘營養(yǎng)的關系，為本地孕早期甲狀腺功能及碘營養(yǎng)的監(jiān)測提供數據，同時指導孕早期甲狀腺功能減退的診治及碘的合理補充提供有力理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機抽取廈門醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院2020 年3 月—2021 年3 月進行常規(guī)產檢的438 例妊娠婦女，年齡18～44 歲;單胎妊娠且≤孕13+6周;居住于本市5 年以上。按照美國國家臨床生物化學學會（National Academy of Clinical Biochemistry，NACB）制定妊娠期甲狀腺功能參考值區(qū)間標準[4]來選樣本。納入標準：TPOAb 陰性的妊娠婦女，TGAb 可為陽性或陰性。排除標準：（1）有甲狀腺疾病個人史和家族史患者；（2）有可見或者可觸及的甲狀腺腫者；（3）服用藥物者（雌激素類除外）。根據上述標準最后共納入256 例妊娠婦女，同時選擇與納入研究的妊娠婦女年齡、孕周相當的TPOAb 陽性（TGAb 可為陽性或陰性）妊娠婦女114 例，為進一步研究TGAb、TPOAb雙陰性組是否與單純TPOAb 陰性組的甲狀腺功能有所不同，TGAb、TPOAb 雙陰性組120 例。TPOAb 陰性組、TPOAB 陽性組及TGAb、TPOAb 雙陰性組等三組的年齡及孕周比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。TPOAb 陰性組中TGAb 陰性的120 例及TPOAb 陽性組中的TGAb 陰性的8 例組成TGAb 陰性組128 例，TGAb 陽性組56 例（部分孕婦未測定TGAb），作為后續(xù)比較TGAb 陽性及陰性組孕早期婦女的碘營養(yǎng)狀態(tài)分布。要求近1 個月內未服用含碘藥物等，6 個月內未做碘造影劑檢查。依據世界衛(wèi)生組織（WHO）的標準[5]評價妊娠婦女的碘營養(yǎng)狀態(tài)：碘缺乏：尿碘/肌酐（urinary iodine/creatinine，UIC/UCr）＜150 μg/mg；碘充足：UIC/UCr 150～249 μg/mg;碘超足量：UIC/UCr 250～499 μg/mg；碘過量：UIC/UCr ≥500 μg/mg。

1.2 方法

所有研究對象在醫(yī)院產檢時，均行嚴格的問卷調查、體格檢查、實驗室檢查以篩選。該項目通過廈門醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查，每例研究對象簽署知情同意書后，于內分泌科采集研究對象的空腹靜脈血標本及尿液標本待檢。用電感耦合等離子體質譜法測定尿碘，用酶法測定尿肌酐（福州金域醫(yī)學檢驗所）。化學發(fā)光法（德國Bayer 公司試劑盒）測定血清促甲狀腺激素（serum thyroid stimulating hormone，TSH）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）。按照NACB 制定妊娠期甲狀腺功能參考值區(qū)間標準[4]，研究TPOAb 陰性的孕婦的血清TSH 參考值范圍為0.01～3.97 mIU/L，血清FT4參考值范圍分別為11.39～24.65 pmol/L，血清FT3參考值范圍分別為3.20～8.22 pmol/L。

1.3 統(tǒng)計學方法

將所有得到的數據結果分別錄入Excel 表格匯總，使用SPSS 16.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以（）表示，符合正態(tài)分布且方差齊性采用獨立樣本t檢驗，若方差不齊，則采用校正t檢驗。TSH、FT3、FT4、UIC/UCr 的檢測結果不符合正態(tài)分布，采用中位數和第2.5、97.5 百分位數（P2.5，P97.5）來描述，取TPOAb 陰性的TSH 及FT4的第2.5、97.5 百分位數（P2.5，P97.5）作為參考范圍。多組組間比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗，兩組間比較采用Mann-Whitney 檢驗，計數資料比較用χ2檢驗，設定檢驗水準α=0.05，P＜0.05 差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 妊娠早期甲狀腺功能參考范圍

TPOAb 陰性組、TPOAb 陽性組及TGAb、TPOAb 雙陰性組的三組孕婦的年齡、孕周、FT3、FT4之間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），三組孕婦的TSH 水平之間比較，差異有統(tǒng)計學意義（Z=6.950，P=0.031），TPOAb 陽性組TSH 水平高于TPOAb 陰性組及TPOAb、TGAb 雙陰性組（Z=-2.478，P=0.013；Z=-2.217，P=0.027）。TPOAb 陰性組的TSH 水平與TPOAb、TGAb 雙陰性組比較差異無統(tǒng)計學意義（Z=-0.104，P=0.917）。見表1。

表1 妊娠早期不同甲狀腺抗體的年齡、孕周、FT3、FT4、TSH 檢測結果

表1（續(xù)）

2.2 妊娠早期TPOAb 及TGAb 與碘營養(yǎng)狀態(tài)分布的關系

從尿碘/肌酐判斷碘營養(yǎng)看，其中碘缺乏、碘適宜、碘超足量、碘過量的比例分別為58.92%（218/370）、25.68%（95/370）、12.97%（48/370）、2.43%（9/370），可見廈門市孕早期碘缺乏的比例仍較高。孕早期尿碘中位數為168 μg/L，其中碘缺乏、碘適宜、碘超足量、碘過量的比例分別為44.86%（166/370）、31.89%（118/370）、18.38%（68/370）、4.87%（18/370），中位數比較尿碘168 μg/L 高于尿碘/肌酐132.10 μg/mg（Z=-7.039，P＜0.01）。TPOAb 陰性組孕婦的碘營養(yǎng)分布（利用尿碘/尿肌酐判定）不同于TPOAb 陽性組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。TGAb 陰性和TGAb 陽性兩組組間孕婦的碘營養(yǎng)分布，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。TPOAb 陽性的孕婦尿碘/肌酐水平低于陰性組（P＜0.05）見表2。TGAb 陽性組的尿碘/肌酐與陰性組，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。此外，進一步研究碘缺乏、碘適宜、碘超足量、碘過量的TPOAb 陽性率%分別為34.86%（76/218）、30.53%（29/95）、16.67%（8/48）、11.11%（1/9），與碘適宜組TPOAb 陽性率相比，碘缺乏、碘超足量、碘過量的TPOAb 陽性率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（χ2=0.558、3.194、1.510，P=0.455、0.074、0.219），提示妊娠早期不同的碘營養(yǎng)狀態(tài)的TPOAb 陽性率無明顯差異。研究碘缺乏、碘適宜、碘超足量、碘過量的TGAb陽性率分別為28.83%（32/111）、40.00%（18/45）、22.73%（5/22）、16.67%（1/6），與碘適宜組TGAb 陽性率相比，碘缺乏、碘超足量、碘過量的TGAb 陽性率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（χ2=1.835、1.955、1.233，P=0.176、0.162、0.263），提示妊娠早期不同的碘營養(yǎng)狀態(tài)的TGAb 陽性率無明顯差異?？傊c碘適宜組對比，碘缺乏及碘超足量或碘過量的TPOAb及TGAb 的陽性率比較，差別無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 TPOAb 陽性及陰性組孕早期婦女的碘營養(yǎng)狀態(tài)分布

表3 TGAb 陽性及陰性組孕早期婦女的碘營養(yǎng)狀態(tài)分布

3 討論

妊娠早期，胎兒的大腦處于快速發(fā)育的第一階段，大腦的主要部分和腦干大部分的神經發(fā)育都在此階段完成，此階段其大腦發(fā)育所需要的甲狀腺激素完全或主要來自母體，母體甲狀腺激素缺乏可以導致后代的不可逆的智力下降[6]。孕早期甲狀腺功能并不能用正常非妊娠女性的參考值范圍來進行衡量[7]，本課題確立本地妊娠早期TSH 的參考值范圍為0.01～3.97 mIU/L，F(xiàn)T4的參考值范圍為11.39～24.65 pmol/L，血清TSH 上限值作為妊娠亞臨床甲減的唯一診斷依據[8]關系啟動左甲狀腺素治療及療效監(jiān)測，在甲狀腺功能里面顯得尤為重要，此文的研究結果為廈門市妊娠早期甲狀腺功能的參考范圍后期標準制定提供了借鑒內容，本次研究TSH 上限值3.97 mIU/L，與長沙[9]、哈爾濱[10]等地區(qū)研究結果類似，均要高于美國甲狀腺協(xié)會（the American Thyroid Association，ATA）指南[4]中提到的上限值2.5 mIU/L，因此，強調國內各地區(qū)應盡快建立妊娠早期特異的甲狀腺功能參考范圍，盲目根據指南或推薦實施診斷及治療可能導致過度診療。

TPOAb 屬于甲狀腺自身抗體之一，通過激活補體和抗體依賴性細胞的細胞毒性作用破壞甲狀腺功能，其水平可用于判斷淋巴細胞浸潤程度及預測甲狀腺功能損傷程度。TGAb 可通過與甲狀腺球蛋白結合，激活自然殺傷細胞，攻擊甲狀腺濾泡上皮細胞，加重甲狀腺功能異常的發(fā)生發(fā)展。本研究發(fā)現(xiàn)TPOAB 陽性的TSH 較TPOAb 陰性組高（P=0.013），提示TPOAb 抗體從一定程度上造成孕早期亞臨床甲減及甲減的加重。按照NACB 制定妊娠期甲狀腺功能參考值區(qū)間標準[4]要求TPOAb 陰性，本研究亮點為進一步研究附加TGAb 陰性是否對甲狀腺功能的參考值區(qū)間造成影響，結果顯示TGAb 及TPOAb抗體均陰性組的FT4及FT3、TSH 等與單純TPOAb 陰性組無差異，該研究思路在國內外均少見報道，僅Arash 等[11]的研究亦提示附加TGAb 陰性對孕早期甲功參考范圍無明顯影響，由此可見，排除TPOAb 陽性和或TGAb 陽性的孕婦均可作為今后的孕早期甲狀腺功能參考范圍的研究對象，對于中晚期妊娠婦女是否適用仍需進一步研究明確。

加碘鹽普及后，兩大重點人群中兒童的碘營養(yǎng)狀態(tài)處于正常水平，但孕婦與哺乳期婦女的碘營養(yǎng)水平偏低[12]。本研究發(fā)現(xiàn)廈門孕早期尿碘及尿碘/肌酐中位數分別為168 μg/L及132.10 μg/mg，中位數比較尿碘168 μg/L 高于尿碘/肌酐132.10 μg/mg（Z=-7.039，P＜0.01），碘營養(yǎng)狀態(tài)由碘適宜變?yōu)榈馊狈?，分析原因為孕期腎濾過增加，尿碘排泄增加，單純測定尿碘可能過高估計了孕期碘營養(yǎng)狀態(tài)，本研究同步測定尿碘及尿肌酐，計算尿碘/尿肌酐不僅可以減少尿液稀釋的影響而且最大程度克服孕期高濾過所導致的尿碘測定的誤差，故研究認為單純尿碘過高估計碘營養(yǎng)，導致碘缺乏漏診率高，建議妊娠早期需測定尿碘及同步尿肌酐以免過高估計碘營養(yǎng)狀態(tài)。從尿碘/肌酐判斷碘營養(yǎng)看，碘適宜的比例僅25.68%（95/370），碘缺乏的比例達58.92%（218/370），研究結果提示廈門地區(qū)需加強妊娠期碘營養(yǎng)的監(jiān)測并提倡適當增加碘攝入。

近年碘營養(yǎng)與妊娠期甲狀腺自身抗體的關系有見報道，結論主要有四種：（1）碘的過多攝入引起甲狀腺自身抗體的增加[13]；（1）碘缺乏增加甲狀腺自身抗體陽性率[14]；（3）碘攝入量與甲狀腺自身抗體的關系呈“U”形曲線，碘攝入缺乏或過量均可引起自身抗體的增加[15]；（4）劉繼巍等[16]研究提示孕婦碘營養(yǎng)與血清甲狀腺過氧化物酶抗體及甲狀腺球蛋白抗體的陽性率無關，而碘缺乏或碘過量的孕婦的血清TSH 異常率及亞臨床甲減的檢出率高于碘足量組，研究[17-18]認為碘營養(yǎng)與甲狀腺自身抗體無相關性。本次研究結果TPOAb 陰性和TPOAb 陽性兩組間孕婦的碘營養(yǎng)分布比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），碘缺乏組的TPOAb 陽性率34.86%，高于碘適宜組，但未達統(tǒng)計學差異，TPOAb 陽性的孕婦中尿碘/尿肌酐水平低于TPOAb 陰性組（P=0.025），由此可見，碘缺乏可能是造成TPOAb 陽性的原因之一，但需要進一步擴大樣本進一步明確。TGAb 與碘營養(yǎng)分布、尿碘/肌酐水平等無明顯相關性。碘營養(yǎng)與妊娠期甲狀腺TPOAb 及TGAb 的關系有所不同，其可能機制尚不明確，因此甲狀腺抗體與碘營養(yǎng)的關系及機制仍需進一步研究討論。

綜上所述，建立各地區(qū)的妊娠期甲狀腺功能正常范圍及測定尿碘/尿肌酐可為妊娠期優(yōu)生優(yōu)育提供保障。廈門市妊娠早期婦女處于碘缺乏狀態(tài)。碘營養(yǎng)與甲狀腺自身抗體的關系仍不確切，可能與不同地區(qū)整體碘營養(yǎng)狀態(tài)及各實驗室甲狀腺自身抗體參考值不同及選擇的人群年齡、體質量、孕周等有關，需進一步研究以明確。