盧姍姍，陳 君，牟 君，林慧敏，李艷萍，李雪梅，張憲忠，陳常云*

（1.濟寧醫(yī)學院附屬日照市中醫(yī)醫(yī)院，山東 日照 276800；2.壽光市人民醫(yī)院，山東 壽光 262700）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成為全球最主要的肝病，在全球的患病率約為25.24%，在中國的患病率2018 年激增至29.2%［1］，可以進展為肝纖維化、肝硬化及肝細胞癌［2-3］。非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機制涉及遺傳因素、膳食和生活方式、胰島素抵抗、腸道微生態(tài)等，胰島素抵抗參與了非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展［4-5］。目前針對本病尚無特效療法，健康管理是非常重要手段，而中醫(yī)藥在防治非酒精性脂肪性肝病方面有著獨特的優(yōu)勢。筆者在長期的臨床實踐中，在健康管理基礎上，針對本病肝郁脾虛、濕痰瘀互結的核心病機，聯(lián)合疏肝健脾消脂顆粒治療，取得了滿意的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年12月于濟寧醫(yī)學院附屬日照市中醫(yī)醫(yī)院健康管理中心進行健康管理的肝郁脾虛型非酒精性脂肪性肝病患者120例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組60 例。對照組觀察過程中脫落5 例，實際完成治療 55 例，其中男 35 例，女 20 例，年齡 25～70（43.1±8.6）歲，病程1～6（3.25±1.37）年;觀察組脫落4例，實際完成治療 56 例，其中男 39 例，女 17 例，年齡24～70（42.6±9.8）歲，病程1～7（3.18±1.26）年。兩組一般資料經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)濟寧醫(yī)學院附屬日照市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 符合中華醫(yī)學會《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010 年修訂版）》［6］的診斷標準：無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周＜140 g，女性每周＜70 g；除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾?。怀l(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征；有體質量超標和（或）內臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征表現(xiàn)；肝臟影像學（彩色B 超或CT）表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學診斷標準。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》［7］的肝癖肝郁脾虛證診斷標準，主癥：右脅肋脹痛。次癥：腹脹，乏力，便溏，胸悶，善太息。舌脈：舌淡邊有齒痕，苔薄白或膩，脈弦或弦細。具備1項主癥，2項次癥，參考舌脈，即可診斷。

1.3 納入標準 年齡18～70 歲，性別不限；符合中醫(yī)及西醫(yī)診斷標準，且丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或天冬氨酸氨基轉移酶（AST）均≤200 U/L，總膽紅素（TBIL）＜50 μmol/L。

1.4 排除標準 除外酒精性肝病、肝硬化等疾?。粐乐貎瓤萍膊?，影響本病治療者；妊娠及哺乳期患者。

1.5 脫落和剔除標準 未按規(guī)定用藥以致影響藥物療效判斷者，有嚴重并發(fā)癥影響療效者，有合并用藥者。

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 健康管理措施內容如下：告知管理對象非酒精性脂肪性肝病的病因、病機、生理、病理、危險因素、治療、預后、危害等知識，囑患者注意改變生活方式，控制飲食、加強運動以控制體質量，縮小腹圍。飲食干預：根據(jù)活動強度、能量消耗、標準體質量計算每日熱量需求，精確到每日脂肪和碳水化合物、蛋白質攝入量，調整飲食結構，限制含糖飲料、飽和脂肪酸、反式脂肪酸的攝入，增加全谷類食物，推薦地中海飲食。運動干預：有氧運動、抗阻運動與柔韌性運動相結合，每天堅持中等量有氧運動30 min，每周5次，每周須完成150 min 以上的中等強度有氧運動，共干預12周。

2.1.2 觀察組 在健康管理的基礎上加用自擬經(jīng)驗方疏肝健脾消脂顆粒（北京康仁堂顆粒劑），處方：茵陳15 g，柴胡12 g，郁金15 g，白術15 g，茯苓15 g，澤瀉15 g，丹參 20 g，生山楂6 g，萊菔子15 g。早晚各1 劑，飯后溫水沖服，連續(xù)服用12周。

2.2 觀察指標及方法

2.2.1 中醫(yī)證候積分評估 參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》［8］將脅肋脹痛、腹脹、乏力、舌淡伴齒痕按輕重程度分4 級，分別計1、3、5、7 分，積分越高，癥狀越重，由3位主治醫(yī)師以上職稱中醫(yī)師評分后取平均值。

2.2.2 血清學指標 血清指標包括空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、γ-谷氨酰胺轉移酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）。血清學指標的檢測方法：患者早晨空腹抽取靜脈血5 ml，3 500 r/min 離心10 min 取血清，采用酶試劑法測定TC、TG；采用直接法-表面活性劑清除法測定LDL-C；采用免疫抑制直接法測定HDL-C；采用紫外連續(xù)監(jiān)測法測定 ALT、AST、TBIL、GGT；采用己糖激酶法測FBG；采用化學發(fā)光法測FINS。試劑盒由上海德賽診斷系統(tǒng)有限公司提供，檢測儀器為日立（HITACHI）生化分析儀7600，具體步驟嚴格按試劑盒說明書操作。胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）根據(jù)公式計算。

2.2.3 肝硬度指標 肝硬度彈性值（LSM）采用肝臟硬度檢測儀Fibro Scan（法國Echo Sense公司）檢測。

2.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計分析軟件，計量資料以“”表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

3 結 果

3.1 兩組干預前后中醫(yī)證候積分比較 兩組中醫(yī)證候積分較干預前均有明顯下降（P＜0.05），觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.05），表明疏肝健脾消脂顆粒能明顯改善脅肋脹痛、腹脹、乏力等癥狀，見表1。

表1 兩組干預前后中醫(yī)證候積分比較 （分，）

表1 兩組干預前后中醫(yī)證候積分比較 （分，）

注：與同組干預前比較，①P＜0.05；與對照組干預后比較，②P＜0.05

組 別觀察組56 n對照組舌淡伴齒痕6.02±0.61 2.24±0.65①②5.79±1.39 3.21±0.67①55時間點干預前干預后干預前干預后脅肋脹痛5.81±1.07 1.09±0.17①②5.63±1.42 3.87±1.31①腹脹5.77±0.98 1.29±0.16①②5.01±1.24 3.71±0.71①乏力5.31±1.35 1.72±0.21①②4.87±1.06 2.69±1.17①

3.2 兩組干預前后肝功能比較 兩組ALT、AST、GGT、TBIL 較干預前均有明顯下降（P＜0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組干預前后肝功能比較 （）

表2 兩組干預前后肝功能比較 （）

注：與同組干預前比較，①P＜0.05；與對照組干預后比較，②P＜0.05

組 別觀察組56 n對照組TBIL（μmol/L）37.42±16.61 15.50±7.01①②35.12±10.13 28.21±9.67①55時間點干預前干預后干預前干預后ALT（U/L）112.45±12.63 36.6±10.68①②110.55±13.42 55.77±12.31①AST（U/L）102.92±17.54 34.70±6.37①②98.61±13.32 50.12±12.77①GGT（U/L）70.71±13.66 40.32±9.97①②65.67±12.24 53.17±7.12①

3.3 兩組干預前后血脂情況比較 兩組TC、TG 較干預前均有明顯下降（P＜0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。HDL、LDL 較干預前均有明顯改善（P＜0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組干預前后血脂情況比較 （mmol/L,）

表3 兩組干預前后血脂情況比較 （mmol/L,）

注：與同組干預前比較，①P＜0.05；與對照組干預后比較，②P＜0.05

組 別觀察組56 n對照組LDL 3.91±0.91 2.30±0.74①②3.73±1.04 3.33±0.84①55時間點干預前干預后干預前干預后TC 5.80±1.03 4.02±0.68①②5.96±0.99 4.71±0.88①TG 3.11±0.54 1.37±0.38①②2.92±0.78 2.31±0.77①HDL 0.92±0.23 1.16±0.32①②0.89±0.24 0.99±0.27①

3.4 兩組干預前后胰島素抵抗及肝硬度情況比較兩組FBG、FINS、HOMA-IR 均有明顯下降（P＜0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。觀察組和對照組分別有48 例、47 例完成肝硬度檢測，干預后兩組LSM均降低（P＜0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組干預前后胰島素抵抗及肝硬度情況比較 （）

表4 兩組干預前后胰島素抵抗及肝硬度情況比較 （）

注：與同組干預前比較，①P＜0.05；與對照組干預后比較，②P＜0.05

組 別觀察組56 n對照組LSM（kPa）11.40±1.92 7.80±1.23①②12.10±1.12 9.10±1.32①55時間點干預前干預后干預前干預后FBG（mmol/L）7.16±0.94 5.78±0.26①②7.07±0.78 6.18±0.41①FINS（μIU/ml）12.73±3.75 7.89±2.34①②11.93±1.18 9.16±1.17①HOMA-IR 5.06±1.31 2.11±0.92①②4.26±1.32 3.14±0.62①

4 討 論

非酒精性脂肪性肝病已成為全球排名第一位的慢性肝病和重要的公共衛(wèi)生問題，給患者和社會帶來了巨大的臨床負擔和經(jīng)濟負擔，早期控制其病情進展，已成為當前面臨的重要課題。雖然胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑、抗氧化劑、調節(jié)腸道菌群藥物的療效有不少報道，但沒有特效藥物，甚至他汀類藥物在一定程度上有損傷肝臟作用。而中醫(yī)藥在防治非酒精性脂肪性肝病方面有著獨特的優(yōu)勢。健康管理是非常重要的手段，本研究發(fā)現(xiàn)，采取通俗易懂的健康科普教育，科學量化的飲食控制，融合有氧運動與抗阻運動，可以卓有成效地改善患者的肝酶、血糖、血脂水平，改善胰島素抵抗，降低肝硬度，顯著改善中醫(yī)證候。

中醫(yī)學認為非酒精性脂肪性肝病屬于“肝癖”范疇［9］，本病病位在肝，涉及脾、腎等臟腑，病因為飲食不節(jié)、勞逸失度、情志失調、久病體虛、稟賦不足等［7］。病機為肝體用失調，脾腎虧虛，肝失疏泄，脾失健運，濕熱內蘊，痰濁內結，瘀血阻滯，而最終形成痰瘀互結，且痹阻于肝臟脈絡而發(fā)?。?0-11］。肝郁脾虛為主要病機，痰、濕、濁、瘀、熱為主要病理因素［12］，根據(jù)病機特點，治以疏肝健脾、清熱利濕、活血化濁為法，擬方疏肝健脾消脂顆粒，方中茵陳、白術清熱利濕、健脾燥濕為君藥；柴胡、郁金、茯苓、澤瀉為臣藥，健脾祛濕，疏肝解郁；丹參、生山楂、萊菔子為佐使藥，活血，消食化痰，通腑化濁。諸藥合用，共奏疏肝健脾、活血行氣、化痰泄?jié)嶂Α?/p>

現(xiàn)代藥理研究證實，茵陳的活性成分為香豆素類、黃酮類等，具有保肝利膽、退黃利濕、抗炎等藥理作用［13］。柴胡的藥理活性成分柴胡皂苷、柴胡多糖等具有保護肝細胞、抗肝纖維化、抗炎的作用［14］。郁金的主要活性成分姜黃素、去甲氧基姜黃素等，具有抗炎、抗氧化和抗纖維化等作用［15］。白術多糖能拮抗肝細胞線粒體損傷，干擾氧自由基對肝臟的破壞［16］。茯苓多糖具有降血糖、調節(jié)機體免疫、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、保肝等藥理活性［17］。澤瀉的有效藥理成分澤瀉三萜類化合物能降低膽固醇，對非酒精性脂肪肝等有顯著的保護作用［18］。丹參多酚酸鹽具有抗肝纖維化作用［19］。山楂的主要活性成分槲皮素能通過抑制炎癥因子表達、改善胰島素抵抗及脂代謝紊亂、抗氧化應激反應等諸多途徑對非酒精性脂肪性肝病產(chǎn)生治療作用［20］。

本研究結果顯示，疏肝健脾消脂顆粒對肝郁脾虛型非酒精性脂肪性肝病患者的中醫(yī)證候有明顯的改善作用，脅肋脹痛、腹脹、乏力、舌淡伴齒痕明顯改善。結果亦顯示，觀察組血ALT、AST、GGT、TBIL 水平明顯下降，顯著改善了患者肝功能；觀察組TC、TG、HDL、LDL 明顯改善，有效調節(jié)了患者血脂水平；觀察組FBG、FINS、HOMA-IR 水平均有明顯下降，有效調節(jié)了患者血糖代謝，改善胰島素抵抗（insulin resistance，IR）。脂毒性可通過觸發(fā)內質網(wǎng)應激，擾亂內質網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)，加重肝脂肪變性;脂毒性通過線粒體損傷及內質網(wǎng)激途徑觸發(fā)誘發(fā)肝細胞凋亡；脂毒性觸發(fā)肝臟炎癥反應，并向肝纖維化轉化［21］。IR 是非酒精性脂肪性肝病發(fā)病的一個中心環(huán)節(jié)，各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用率下降，脂質合成增加，同時對脂肪酸分解抑制作用減弱，引起肝臟內甘油三酯聚集過多，脂類物質沉積過多，會進一步加重胰島素抵抗。NAFLD與代謝綜合征互為因果，糖脂代謝紊亂不但與2 型糖尿病、心血管疾病高發(fā)密切相關，而且參與NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。HOMA-IR 是用于評價群體的IR 水平的指標，隨訪中 HOMA-IR 下降預示 NAFLD 患者代謝紊亂和肝臟損傷程度改善。近年來，F(xiàn)ibro Scan被廣泛應用于肝臟纖維化及肝硬化的輔助診斷中，研究結果顯示，兩組均能改善肝臟硬度值，且觀察組優(yōu)于對照組，表明疏肝健脾消脂顆粒能改善肝纖維化。

綜上所述，疏肝健脾消脂顆粒聯(lián)合健康管理能改善非酒精性脂肪性肝病患者的血脂、血糖代謝，降低轉氨酶水平，降低肝臟硬度值，改善胰島素抵抗。本研究樣本量小，后續(xù)的研究可以擴大樣本量，可通過拆方、組分、單體等方式進行研究，明確其發(fā)揮作用的主要成分。