李維思，黃 雙，曹亞運(yùn)

(1 江蘇中邦制藥有限公司，江蘇 南京 211300；2 南京紅太陽(yáng)醫(yī)藥研究院有限公司，江蘇 南京 211300)

替米沙坦(Telmisartan)，英文商品名為Micardis，化學(xué)名為：4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-二聯(lián)苯基]-2-羧酸，CAS號(hào)：144701-48-4。替米沙坦是由德國(guó)Boehringer Ingelheim(勃林格殷格翰)公司開發(fā)，于1999年首次在美國(guó)上市，2000年在澳大利亞、比利時(shí)、英國(guó)上市，2002年在我國(guó)進(jìn)口上市。替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體(ATⅠ型)拮抗劑，用于治療原發(fā)性高血壓，既可以單獨(dú)使用，也可以與其他抗高血壓藥物聯(lián)合使用。2012年替米沙坦被批準(zhǔn)用于年齡55歲及以上，存在發(fā)生嚴(yán)重心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)且不能接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)治療的患者，以降低其發(fā)生心肌梗死、卒中或心血管疾病導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)。這是我國(guó)同類別血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)藥物中首個(gè)被批準(zhǔn)此項(xiàng)適應(yīng)證的治療藥物。

替米沙坦制劑已在我國(guó)上市二十多年，原料藥的生產(chǎn)也有十幾年，經(jīng)過不斷優(yōu)化改進(jìn)，生產(chǎn)技術(shù)趨向成熟。近些年，圍繞關(guān)鍵中間體的綠色化學(xué)技術(shù)開發(fā)、雜質(zhì)研究等工作仍然非?；钴S。

1 替米沙坦合成工藝

制備替米沙坦化合物專利為DE4137812，由德國(guó)Boehringer Ingetheim公司于1993年5月申請(qǐng)發(fā)明。該公司2004年又發(fā)表專利WO2004/087676，相應(yīng)的中國(guó)專利為CN1768044A，對(duì)替米沙坦的制備方法進(jìn)行了保護(hù)。此后，關(guān)于替米沙坦的制備工藝有多篇專利報(bào)道，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)制備替米沙坦相關(guān)的工藝路線專利和文獻(xiàn)約30多篇。目前國(guó)內(nèi)合成替米沙坦的工藝路線概括如圖1所示。

替米沙坦合成的工藝路線概括起來(lái)主要包括4類。路線一是以雙咪唑和羧酸酯(如4′-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸酯)為起始原料，經(jīng)縮合、水解、酸化制備得到替米沙坦；路線二是以雙咪唑和2-氰基-4′-溴甲基聯(lián)苯為起始原料，經(jīng)縮合，高溫水解后酸化得到替米沙坦；路線三是以雙咪唑和對(duì)溴溴芐經(jīng)縮合反應(yīng)后與鄰硼酸鈉或苯甲酸鈉在醋酸鈀催化下進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制備得到替米沙坦；路線四采用金屬元素催化，后續(xù)加入二氧化碳制備替米沙坦。

圖1 替米沙坦合成路徑圖Fig.1 Synthesis route of Telmisartan

1.1 溴代聯(lián)苯羧酸酯工藝

專利CN1344712是2001年由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所發(fā)表的專利，該專利報(bào)道的是采用雙咪唑與4′-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸酯(R=CH3、C2H5)經(jīng)親核取代反應(yīng)得到替米沙坦的羧酸酯衍生物(R=CH3、C2H5)，再水解脫保護(hù)得到替米沙坦[1]。同時(shí)文獻(xiàn)(J.Med.Chem，1993，36(25)：4040-4051)報(bào)道了雙咪唑與4′-溴甲基聯(lián)苯-2-叔丁酯反應(yīng)，然后水解得到替米沙坦。上述方法合成路線較短，后處理簡(jiǎn)單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

1.2 溴代氰基聯(lián)苯工藝

WO2004/087676是由原研廠家德國(guó)Boehringer Ingetheim公司于2004年3月申請(qǐng)的一篇專利。該專利主要保護(hù)的是雙咪唑與2-氰基-4′-鹵代甲基聯(lián)苯經(jīng)縮合、高溫水解制得替米沙坦[2]。和路線一相比較，該方法路線較為簡(jiǎn)單，采用的原材料2-氰基-4′-鹵代甲基聯(lián)苯相較于4′-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸酯更易得，但氰基水解條件苛刻，需高溫或加壓進(jìn)才能水解完全。

1.3 對(duì)溴溴卞偶聯(lián)工藝

US20060264644報(bào)道了雙咪唑與對(duì)溴溴芐經(jīng)縮合，后以醋酸鈀為催化劑，四氫呋喃/碳酸鉀/三苯基膦共同作用下進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制備得到替米沙坦[3]。相較于上述兩種路線，此路線較短，但是對(duì)溴溴芐和醋酸鈀價(jià)格昂貴，制備成本比上述兩種方法高，工業(yè)化生產(chǎn)有一定的局限性。

1.4 金屬催化工藝

4-鹵代甲苯與1，2-二鹵代苯在金屬元素例如鎂、鋰或鋅的存在下反應(yīng)，其中使用相對(duì)于1，2-二鹵代苯0～0.9 mol，特別是0～0.2摩爾過量的4-鹵代甲苯，通過鹵素淬滅所產(chǎn)生的有機(jī)金屬中間體。此外，也描述了如下方法：將所產(chǎn)生的2′-鹵代-4-甲基聯(lián)苯與2-(1-丙基)-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑偶聯(lián)，得到3′-(2′-鹵代-聯(lián)苯-4-基甲基)-1，7′-二甲基-2′-丙基-1H，3′H-[2，5′]聯(lián)苯并咪唑基，其可以進(jìn)一步被轉(zhuǎn)化為有機(jī)金屬化合物，且將所述有機(jī)金屬化合物與甲酸衍生物例如N，N-二甲基甲酰胺、烷基甲酸酯或二氧化碳進(jìn)一步反應(yīng)以獲得替米沙坦[4]。

圖2 通過對(duì)溴溴卞偶聯(lián)工藝合成替米沙坦Fig.2 Synthesis of Telmisartan by p-Bromobromobian coupling process

圖3 通過金屬催化工藝合成替米沙坦Fig.3 Synthesis of Telmisartan by metal catalytic process

2 替米沙坦關(guān)鍵中間體主鏈的合成工藝

關(guān)于替米沙坦的制備關(guān)鍵點(diǎn)是2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑即雙咪唑的制備。為此，圍繞雙咪唑合成路線的相關(guān)專利和文獻(xiàn)較多，方法也多種多樣。按照起始物料的不同對(duì)關(guān)鍵中間體雙咪唑的合成工藝總結(jié)如下:

2.1 以鄰甲基苯胺為起始物料

以鄰甲基苯胺為原料，經(jīng)丁酰化、氯甲基化、Sommelet反應(yīng)、環(huán)合、硝化、還原環(huán)合制得替米沙坦關(guān)鍵中間體雙咪唑[5]，再制備得到替米沙坦。

與上述工藝類似，以鄰苯甲胺作為起始原料，與丁酰氯?；玫?Z2)，并通過氯甲基化生成(Z3)，接著與六亞甲基四胺反應(yīng)生成重要的中間體(Z4)，而不是傳統(tǒng)路線的需要通過皂化生成羧酸的甲酯化合物。化合物(Z4)經(jīng)過硝化生成硝基化合物(Z5)，用鐵粉取代鈀碳經(jīng)過一步反應(yīng)還原、環(huán)化得到化合物(Z7)，再進(jìn)一步和N甲基鄰苯二胺反應(yīng)得到2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(雙咪唑)[6]。

另一種方案也是以鄰甲基苯胺為原料，先得到3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲酸，與SOCl2反應(yīng)成酰氯，與苯磺酰肼反應(yīng)制備中間體1；中間體1被Zn，CaCl2和乙醇還原，再在醋酸中合環(huán)，制備中間體2；中間體2在堿存在下制成7-甲基-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-醛，即圖4的化合物10[7]。

圖4 以鄰甲基苯胺為原料合成雙咪唑Fig.4 Synthesis of Bisimidazole using o-Toluidine as raw material

在上述路線的基礎(chǔ)上，為了避免上述工藝中存在的毒性大、腐蝕性強(qiáng)及致癌性的試劑和溶劑如氯化亞砜、硝酸、硫酸、多聚磷酸、二氯乙烷、乙二醇等，采用毒性小、安全好的試劑和溶劑如乙醇、甲醇、烏洛托品、空氣、次氯酸鈣、氫氧化鈉等，更加綠色環(huán)保，對(duì)主鏈7的制備設(shè)計(jì)更符合綠色工藝的要求；對(duì)側(cè)鏈18的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，革除了毒性大、刺激性強(qiáng)的溴素以及昂貴的二溴海因和N-溴代琥珀酰亞胺，使用毒性小、安全好、價(jià)廉的氫溴酸作為溴代試劑，綠色環(huán)保，操作安全，工藝穩(wěn)定[8]。

2.2 以3-甲基-4-氨基苯甲酸為起始物料

鹽酸乙醇在0～35 ℃范圍與丁腈、無(wú)水氯化氫作用，第一步所得在pH 5.0～11.0范圍，與3甲基4氨基苯甲酸、冰醋酸混合，控溫10～40 ℃反應(yīng)，得式II中間體；式II中間體再與次氯酸鈉溶液反應(yīng)得2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑即單咪唑[9](此為合成雙咪唑的前體)。

以3-甲基-4-氨基苯甲酸為起始原料，經(jīng)酯化、?；?、硝化、還原、環(huán)合反應(yīng)得到2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑[10]；在多聚磷酸的作用下，與N-甲基鄰苯二胺縮合，產(chǎn)物再與4’-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸甲酯縮合，水解得到替米沙坦，總收率約為36%。

圖5 以鄰甲基苯胺為原料的改進(jìn)方法合成雙咪唑Fig.5 Optimization of synthesis of Bisimidazole using o-Toluidine as raw material

圖6 以3-甲基-4-氨基苯甲酸為原料合成單咪唑Fig.6 Synthesis of monoimidazole using 3-methyl- 4-aminobenzoic acid as raw material

2.3 以3-甲基-4-硝基苯甲酸為起始物料

以3-甲基-4-硝基苯甲酸為起始原料，經(jīng)過酯化、還原、酰化、硝化、還原、環(huán)合、水解，然后在多聚磷酸作用下與N-甲基鄰苯二胺縮合反應(yīng)，該方法為較為常見的雙咪唑合成方法[11]。

2.4 以3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯為起始物料

以3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯為起始物料，醇類溶劑環(huán)境中，在硝基還原劑和水合肼共同參與下，在滴加溫度為40～70 ℃、反應(yīng)溫度為40～70 ℃下進(jìn)行還原反應(yīng)制得，硝基還原反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，反應(yīng)完全后，過濾旋干，得3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯[12]，再進(jìn)行后續(xù)環(huán)合等反應(yīng)制備雙咪唑。

圖7 以3-甲基-4-硝基苯甲酸為原料合成雙咪唑Fig.7 Synthesis of Bisimidazole using 3-methyl-4-nitrobenzoic acid as raw material

圖8 以3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸 甲酯為原料合成雙咪唑Fig.8 Synthesis of Bisimidazole using methyl 3-methyl-4-butyrylamino 5-nitrobenzoate as raw material

2.5 以N-(鄰甲苯基)三甲基乙酰胺為起始物料

采用N-(鄰甲苯基)三甲基乙酰胺和烏洛托品在三氟醋酸中通過Duff反應(yīng)一步制備N-(4-甲?；?2-甲基苯基)三甲基乙酰胺[13]，再采用文獻(xiàn)方法[14-16]制備得到替米沙坦。

圖9 以N-(鄰甲苯基)三甲基乙酰胺為原料合成雙咪唑Fig.9 Synthesis of Bisimidazole using N-(o-tolyl)trimethylacetamide as raw material

與上述反應(yīng)類似，以N-(4-甲?；?2-甲基苯基)三甲基乙酰胺和N-甲基1，2-苯二胺為原料進(jìn)行反應(yīng)，生成化合物14，再以化合物14為反應(yīng)物，反應(yīng)生成所述的替米沙坦中間體2-甲基4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺(1)[17]。

圖10 以N-(鄰甲苯基)三甲基乙酰胺為 原料的改進(jìn)方法合成雙咪唑Fig.10 Optimization of synthesis of Bisimidazole using N-(o-tolyl)trimethylacetamide as raw material

2.6 以2-甲基-6-硝基苯胺為起始物料

以2-甲基-6-硝基苯胺為原料，經(jīng)NBS溴化、正丁酰氯在100 ℃下酰化、鐵粉/氯化銨在乙醇和水中還原、醋酸介質(zhì)中加熱環(huán)合、Pd(dppf)Cl2催化100 ℃下插入羰基、氫氧化鈉水解，共6步得到2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸，總收率達(dá)62%[18]。

3 替米沙坦中間體側(cè)鏈的合成工藝

以對(duì)氯甲苯和鄰氯苯腈為原料，對(duì)氯甲苯和鎂條先制成格氏試劑，然后在無(wú)水二氯化錳的催化下，通過格氏反應(yīng)，和鄰氯苯腈進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，制得替米沙坦重要的側(cè)鏈中間體4′-甲基-2-氰基聯(lián)苯[19]。對(duì)合成條件進(jìn)行了優(yōu)化和改進(jìn)，以鄰氯苯腈計(jì)，目標(biāo)產(chǎn)物的收率為70%，高于文獻(xiàn)報(bào)道的56%。以3-甲基-4-氨基苯甲酸為起始原料，與甲醇在80 ℃下反應(yīng)，生成3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯，產(chǎn)率92%；以氯苯為溶劑，3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯與正丁酰氯在75 ℃下反應(yīng)合成3-甲基-4-丁酰氨基苯甲酸甲酯，產(chǎn)率95%；3-甲基-4-丁酰氨基苯甲酸甲酯與發(fā)煙硝酸與濃硫酸(3∶2)組成的混酸在-5 ℃下反應(yīng)，合成3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯；3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯以鈀碳作為催化劑常壓加氫還原生成3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯，產(chǎn)率93%；3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯在鹽酸的作用下關(guān)環(huán)生成4-甲基-2-正丙基-6-甲氧羰基苯并咪唑，最后在氫氧化鈉的作用下水解得4-甲基-2-正丙基-6-羧基苯并咪唑。六步總收率54.0%。

4 替米沙坦結(jié)構(gòu)類似物的合成工藝

除了工藝研究，在原料藥合成過程以及藥品研發(fā)注冊(cè)中，雜質(zhì)譜的研究和雜質(zhì)控制都非常重要。采用4-氯-2-硝基-N-甲基苯胺為原料，經(jīng)過還原、環(huán)合、縮合及水解酸化等過程，可以得到替米沙坦結(jié)構(gòu)類似物，即替米沙坦原料藥的關(guān)鍵雜質(zhì)J[20]。

圖11 替米沙坦結(jié)構(gòu)類似物的合成Fig.11 Synthesis of Telmisartan structural analogs

5 結(jié) 語(yǔ)

總結(jié)了替米沙坦的四種合成工藝，描述了替米沙坦關(guān)鍵中間體主鏈雙咪唑的的六種合成路線和相應(yīng)工藝情況，概述了替米沙坦側(cè)鏈氰基聯(lián)苯以及替米沙坦關(guān)鍵雜質(zhì)J的合成工藝。隨著安全環(huán)保要求的不斷提升，上游原材料價(jià)格的上漲，下游制劑帶量采購(gòu)的限價(jià)，替米沙坦原料藥和關(guān)鍵中間體的工藝研究和改進(jìn)仍有很多工作值得深入開展。