王 旭，楊麗娟*，劉曉宇，姚 娜，戴云躍，魯睿文

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)包頭臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040；2.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040)

顱內(nèi)壓(intracranial pressure， ICP)指顱腔內(nèi)容物(腦實質(zhì)、腦脊液及血液)對顱壁硬腦膜產(chǎn)生的壓力[1]，正常值為70～200 mmH2O；能使顱腔內(nèi)容物體積增大、容量增加及腦脊液循環(huán)障礙的因素均可致ICP升高，超過200 mmH2O即可診斷為顱內(nèi)高壓癥(intracranial hypertension, ICH)[2]。持續(xù)ICH可致顱內(nèi)血液循環(huán)及腦脊液循環(huán)障礙，腦實質(zhì)缺血缺氧、受壓移位，嚴重者可發(fā)生腦疝、腦干受損而引起呼吸、循環(huán)衰竭甚至死亡。早期準確診斷并治療是降低ICH患者傷殘率及死亡率的最有效方法。近年國內(nèi)外研究[3-5]發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)鞘直徑(optic nerve sheath diameter， ONSD)變化與ICP改變呈正相關(guān)，但樣本量多較小，且不同種族、地域人群ONSD有所差異[6]。本研究采用meta分析方法評估超聲測量ONSD診斷ICH的準確性及其診斷閾值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索自建庫至2021年12月31日萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、PubMed、Web of Science、Medline及SinoMed數(shù)據(jù)庫；中文檢索關(guān)鍵詞包括“視神經(jīng)鞘直徑”“超聲”“顱內(nèi)壓”“顱內(nèi)壓增高”，英文檢索詞包括“optic nerve sheath diameter”“intracranial hypertension”“ultrasonography”“intracranial pressure”及各主題詞的自由詞，以主題詞和自由詞組合方式進行檢索。

1.2 篩選文獻與提取數(shù)據(jù) 由2名評價者嚴格按照納入、排除標準篩選文獻，有爭議時經(jīng)討論達成一致。納入標準：①患者年齡≥18歲，經(jīng)“金標準”檢測證實ICH>200 mmH2O；②采用超聲檢測眼球后3 mm處ONSD并用于診斷ICH；③以±s表示ONSD，且可提取樣本量、診斷敏感度及特異度并計算真陽性(true positive， TP)、假陽性(false positive， FP)、真陰性(true negative， TN)及假陰性(false negative， FN)；④原始研究或一次研究。排除標準：①動物實驗、個案報道、綜述、會議報道等非臨床試驗；②觀察對象為孕婦；③樣本量<10；④重復(fù)文獻。對原始研究提取包括第一作者及其國籍、發(fā)表年份、研究設(shè)計方法、樣本量、超聲測量ONSD方法及結(jié)果等基線數(shù)據(jù)，以及診斷ICH的閾值、敏感度及特異度等診斷相關(guān)參數(shù)。

1.3 文獻質(zhì)量評價 以Revman 5.4.1軟件的診斷準確性研究質(zhì)量評價(quality assessment of diagnostic accuracy studies-2， QUADAS-2)量表[7]對納入文獻進行質(zhì)量評價，依據(jù)基本信息評價診斷性試驗的病例選擇、待評價試驗、金標準、病例流程和進展及臨床適用性等，以“是”“否”“不清楚”進行表述；將文獻質(zhì)量分為3級：A級，評價結(jié)果均為“是”，存在輕度偏倚風(fēng)險；B級，1項及以上結(jié)果為“不清楚”，存在中度偏倚風(fēng)險；C級，1項及以上評價結(jié)果為“否”，存在高度偏倚風(fēng)險。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Meta Disc 1.4軟件行異質(zhì)性檢驗與meta回歸分析。以Spearman相關(guān)性分析評價納入研究的閾值效應(yīng)。以CochranQ檢驗及I2值分析文獻的異質(zhì)性，若納入文獻間I2>50%或CochranQ檢驗P<0.05，則結(jié)果之間存在較高異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并相應(yīng)效應(yīng)量，并以meta回歸分析異質(zhì)性來源；若I2<50%，則異質(zhì)性較低，以固定效應(yīng)模型合并相應(yīng)效應(yīng)量；P≥0.05代表結(jié)果間不存在異質(zhì)性[8]。獲取診斷性試驗的合并效應(yīng)量，包括合并敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比及診斷比值比(diagnostic odds ratio， DOR)，繪制綜合受試者工作特征(summary receiver operating characteristic， SROC)曲線，計算曲線下面積(area under the curve， AUC)及Q指數(shù)。采用Stata 15.1軟件對納入文獻進行敏感性分析，判斷其穩(wěn)定性。以Fagan列線圖顯示后驗概率。采用Stata 15.1軟件繪制診斷性試驗Galbraith圖及Deek漏斗圖，綜合評估文獻是否存在發(fā)表偏倚。

采用SPSS 25.0統(tǒng)計分析軟件計算ICP正常及ICH的ONSD取值范圍，繪制受試工作者特征(receiver operating characteristic， ROC)曲線，獲取ONSD診斷ICH的閾值、敏感度及特異度。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及質(zhì)量評價 共檢出1 304篇相關(guān)文獻，包括中文文獻201篇、英文文獻1 103篇；剔除重復(fù)性文獻746篇；按照文獻納入、排除標準，通過閱讀文獻題目、摘要、關(guān)鍵詞后剔除478篇；閱讀全文后再剔除68篇。最終納入12篇文獻[4-5，9-18]，含英文文獻7篇[9-12,15-16,18]、中文文獻5篇[4-5,13-14,17]，分別來自中國、韓國、伊朗、伊拉克及意大利；包括568例ICH(ICH組)及816例ICP正常者(對照組)，診斷ICH“金標準”均為有創(chuàng)檢查。納入文獻基本特征見表1，偏倚風(fēng)險總體較低，“待評價試驗”呈現(xiàn)高風(fēng)險狀態(tài)(圖1)。

圖1 文獻質(zhì)量評價偏倚風(fēng)險圖 圖2 超聲測量ONSD診斷ICH的SROC曲線 圖3 超聲測量ONSD診斷ICH的合并敏感度(A)和特異度(B)森林圖

表1 超聲測量ONSD診斷ICH文獻的基本特征

2.2 meta分析結(jié)果

2.2.1 閾值效應(yīng)、異質(zhì)性與meta回歸 Spearman相關(guān)性分析顯示研究間不存在閾值效應(yīng)(r=-0.03，P=0.92)。陽性似然比、陰性似然比及DOR的CochranQ檢驗結(jié)果分別為52.40(P<0.05)、10.50(P>0.05)及24.39(P<0.05)；敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比及DOR的I2分別為13.70%、82.40%、79.00%、0及54.90%，表明存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型合并以上效應(yīng)量，以meta回歸進一步分析異質(zhì)性來源。分別以作者國籍、試驗設(shè)計類型及超聲測量方法作為變量進行回歸分析，結(jié)果表明作者國籍及試驗設(shè)計類型為異質(zhì)性來源(P=0.04、0.01)。

圖4 超聲測量ONSD診斷ICH的合并效應(yīng)量 A.合并陽性似然比； B.合并陰性似然比； C.合并DOR

2.2.2 合并效應(yīng)量 超聲測量ONSD診斷ICH的合并敏感度為0.89[95%CI(0.87，0.92)]，合并特異度為0.88[95%CI(0.86，0.90)]，合并陽性似然比為7.38[95%CI(4.71，11.56)]，合并陰性似然比為0.13[95%CI(0.11，0.17)]，合并DOR為66.40[95%CI(36.35，121.30)]；合并AUC為0.92[95%CI(0.89，0.94)]。見圖2～4。

2.2.3 后驗概率 Fagan列線圖顯示，超聲測量ONSD診斷ICH的概率由前驗概率20.00%升至后驗概率69.00%，見圖5。

圖5 超聲測量ONSD診斷ICH的Fagan列線圖 圖6 納入文獻的敏感性分析 A.擬合優(yōu)度； B.雙變量正態(tài)性； C.敏感性分析； D.異常值檢測

2.2.4 敏感性分析與發(fā)表偏倚 擬合優(yōu)度、雙變量正態(tài)性及異常值檢測均呈穩(wěn)定結(jié)果；王瑩瑩等[5]和WANG等[11]的原始研究存在較強敏感性，其余文獻敏感性均較低，見圖6。Galbraith圖及Deek漏斗圖可見納入文獻不存在明顯發(fā)表偏倚，見圖7。

圖7 納入文獻發(fā)表偏倚評價 A.Galbraith圖； B.Deek漏斗圖 圖8 超聲測量ONSD診斷ICH的ROC曲線圖

2.3 ONSD診斷ICP增高的閾值 ICH組平均ONSD為(5.48±0.65)mm，對照組為(4.53±0.52)mm。以O(shè)NSD≥5.01 mm為閾值診斷ICH的敏感度及特異度均為83.30%，AUC為0.87[95%CI(0.73，1.00)]，見圖8。

3 討論

目前臨床診斷ICH的方法分為有創(chuàng)與無創(chuàng)檢測；有創(chuàng)方法包括腰椎穿刺、腦室內(nèi)壓力監(jiān)測、光纖ICP監(jiān)測及腦實質(zhì)內(nèi)微型壓電應(yīng)變傳感器監(jiān)測等[19-20]，為診斷ICH的“金標準”[21]，但費用昂貴、禁忌證及并發(fā)癥較多[22]，對操作技術(shù)要求較高，難以廣泛開展；無創(chuàng)檢測包括經(jīng)顱多普勒、閃光視覺誘發(fā)電位無創(chuàng)ICP監(jiān)測、雙深度經(jīng)眼眶多普勒超聲及測量ONSD等[23]，操作方便、快捷，費用低廉且可重復(fù)性高，尤其超聲測量ONSD已成為近年來無創(chuàng)評估ICH的熱點。

視神經(jīng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的第Ⅱ?qū)δX神經(jīng)，可分為眼內(nèi)段、眶內(nèi)段、管內(nèi)段及顱內(nèi)段，從外到內(nèi)依次包繞硬腦膜、蛛網(wǎng)膜及軟腦膜，各自與相應(yīng)腦膜延續(xù)。常規(guī)測量所獲ONSD為其外鞘直徑。視神經(jīng)外鞘是硬腦膜的延續(xù)，其內(nèi)蛛網(wǎng)膜下腔亦隨之延續(xù)，此為ICH可致視神經(jīng)鞘擴張的解剖學(xué)基礎(chǔ)，即ONSD隨ICP增高而增寬。本研究結(jié)果顯示，超聲測量ONSD評價ICH的合并敏感度及特異度分別為0.89及0.88，提示其準確性較高。另一方面，超聲所測ONSD在不同種族間差異較大，且與年齡、性別、身高及體質(zhì)量均無顯著相關(guān)[24-26]：ONSD平均值在希臘人群為3.60 mm[27]，英國人群為3.20～3.60 mm[28]，我國人群為3.45 mm[29]。本研究共納入12篇文獻，成人ONSD平均值為4.53 mm，與上述研究結(jié)果存在較大差異；其中JEON等[12]所納入文獻的ONSD測值較大。目前以O(shè)NSD診斷ICH的閾值為4.10～5.00 mm[30-32]，本研究所納入文獻中，僅渠曉旭等[4]設(shè)定>5.00 mm為ONSD診斷ICH的閾值，其余文獻均未設(shè)定，導(dǎo)致“待評價試驗”呈高風(fēng)險狀態(tài)；ROC曲線分析顯示，以O(shè)NSD≥5.01 mm為閾值診斷ICH的敏感度及特異度均為83.30%，AUC達0.87。

本研究的局限性：①納入文獻少；②部分文獻在數(shù)據(jù)統(tǒng)計方面存在差異；③部分TP、FP、TN、FN由ONSD診斷ICH的敏感度和特異度間接計算而來，可能存在偏差。

綜上，超聲測量ONSD診斷ICH的準確性較高；其最佳閾值為5.01 mm。