楊瑞征 韓大正 楊文義 郭二濤 武利萍 魏書堂 閆春曉 譚莉霞 仝甲釗 王航宇 楊國威

（河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科一病區(qū)，河南 鄭州 475000）

國際癌癥研究機(jī)構(gòu)研究結(jié)果顯示，2018年全球胃癌新發(fā)病例約103 萬，發(fā)病率占惡性腫瘤的第5 位，中國胃癌發(fā)病人數(shù)約在 69.7 萬，占比世界總發(fā)病人數(shù)的76.67%[1]。胃鏡檢查可提前發(fā)現(xiàn)胃黏膜病變，如慢性胃炎、胃黏膜腸上皮化生（Intestinal metaplasia，IM）、上皮內(nèi)瘤變（異型增生）[2]等易發(fā)生癌變的胃黏膜病理組織學(xué)變化—胃癌前病變，若能定期復(fù)查、早期干預(yù)治療，在一定程度上可減少胃癌的發(fā)病率和致死率。IM 被認(rèn)為是低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的前驅(qū)，逐漸發(fā)展為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和胃腺癌。胃癌前病變患者中血清胃泌素17 水平（Gastrin 17，G-17）、胃蛋白酶原I（Pepsinogen I，PG-I）、PG-Ⅱ及胃蛋白酶原受體（Pepsinogen receptor，PGR）在不同時(shí)期變化各異[3]。通過觀察患者血清G-17、PG-I、PG-Ⅱ、PGR 水平變化，內(nèi)鏡下黏膜表現(xiàn)及病理組織學(xué)變化，可了解胃癌前病變的進(jìn)展情況。本研究納入2016 年2 月到2017 年6 月我院就診的90 例IM 患者，探討舒肝解郁膠囊輔助治療胃癌前病變的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選取2016 年2 月到2017 年6 月我院就診的90 例IM 患者，根據(jù)治療方案不同，分為對(duì)照組和觀察組，每組45 例。對(duì)照組男20 例，女25 例；平均年齡49.13±6.65 歲；發(fā)病部位胃體18 例，胃竇27 例；伴有精神緊張、焦慮者36例。觀察組男 16 例，女 29 例；平均年齡49.56±7.12 歲；發(fā)病部位胃體20 例，竇25 例；伴有精神緊張、焦慮者40 例。兩組患者基線資料比較無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。本研究通過河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

納入標(biāo)準(zhǔn) ①2 w 內(nèi)未服用質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑，1 m 內(nèi)未服用抗生素，HP 檢測陰性者；②符合胃黏膜IM 診斷標(biāo)準(zhǔn)；③均已完善胃鏡檢查，病理結(jié)果提示中度IM；④同意本研究采用的治療方案，配合定期隨訪、復(fù)查血清、胃鏡、活檢，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往行胃IM、異型增生內(nèi)鏡下治療手術(shù)、化療、放療或免疫治療者；②合并有異型增生、胃黏膜下腫物、食管胃底靜脈曲張、心、肺、腎功能不全、腦梗塞、食管癌、結(jié)腸癌、肝癌及膽系腫瘤者；③患有嚴(yán)重的精神疾病和（或）心理疾病的患者；④處于妊娠期或哺乳期的女性。

1.2 方法

對(duì)照組：服用雷貝拉唑鈉腸溶膠囊（購自珠海潤都制藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20 050228；規(guī)格：10 mg），10 mg bid 餐前15-30 min 口服。

觀察組：在對(duì)對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上，雷貝拉唑鈉腸溶膠囊服藥方法和劑量與對(duì)照組相同。加用舒肝解郁膠囊（購自四川濟(jì)生堂藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字Z20 174037；規(guī)格：0.36 g）2 粒 bid 餐后15-30 min 口服。

初次檢查后連續(xù)服藥8 w，之后根據(jù)臨床癥狀，對(duì)照組繼續(xù)服用雷貝拉唑，觀察組繼續(xù)服用舒肝解郁膠囊聯(lián)合雷貝拉唑，臨床癥狀緩解可停藥觀察，若反復(fù)出現(xiàn)臨床不適，可反復(fù)服用相應(yīng)藥物直到臨床癥狀緩解方可停藥。

1.3 觀察評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）比較兩組血清G-17、PG-I、PG-Ⅱ、PGR 水平。治療前，治療第1、2、3、4、5 y 復(fù)查時(shí)，抽取患者晨起空腹靜脈血大約5 mL，以3500 rpm 的速率離心10 min（離心半徑10 cm），留取上層血清，置于-20 ℃冰箱備用。利用ELISA 法檢測血清G-17、PG-I、PG-Ⅱ、PGR 水平，檢測步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

（2）比較兩組內(nèi)鏡檢查、病理學(xué)檢查。治療前，治療第1、2、3、4、5 y 復(fù)查時(shí)，進(jìn)行內(nèi)鏡檢查和病理學(xué)檢查，內(nèi)鏡下采用白光、放大內(nèi)鏡和亞甲藍(lán)染色觀察，病理學(xué)采用常規(guī)HE 染色法。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例與百分?jǐn)?shù)（n（%））表示，采用χ2檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 同年兩組G-17 和PG 水平比較

治療前，治療第1、2、3 y，兩組同年血清G-17、PG-I、PG-Ⅱ、PGR 水平無顯著差異（P＞0.05）。治療第4、5 y，與對(duì)照組比較，觀察組G-17、PG-Ⅱ明顯降低，PG-I、PGR 明顯升高，組間比較，差異顯著（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前、治療后1-5 年血清G-17、PG-I、PG-Ⅱ、PGR 水平比較（，n=45）

表1 兩組治療前、治療后1-5 年血清G-17、PG-I、PG-Ⅱ、PGR 水平比較（，n=45）

注：與同時(shí)間段對(duì)照組比較，*P＞0.05，#P＜0.05。

2.2 兩組內(nèi)鏡下病變進(jìn)展及病理組織學(xué)變化比較

與治療前的鏡下主要表現(xiàn)、病理學(xué)表現(xiàn)比較，治療后1-3 y 復(fù)查，兩組鏡下表現(xiàn)，均未見病變面積增大，未見局灶炎癥或糜爛加重；兩組病理學(xué)未見進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)，即病理提示仍為中度腸上皮化生，未見異型增生。

第4 y 復(fù)查，內(nèi)鏡下肉眼觀察，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組7 例患者出現(xiàn)變化，其中1 例面積較前有所增大，局灶黏膜較既往無進(jìn)展；6 例病變部位出現(xiàn)炎癥、糜爛較前進(jìn)展。觀察組1 例出現(xiàn)病變局部炎癥較前進(jìn)展，病變面積無改變。光鏡下高倍視野所見，對(duì)照組10例出現(xiàn)組織學(xué)改變，其中3例患者發(fā)生高級(jí)別的上皮內(nèi)瘤變，7 例患者發(fā)生低級(jí)別的上皮內(nèi)瘤變。觀察組1 例患者出現(xiàn)組織學(xué)改變，且為低級(jí)別的上皮內(nèi)瘤變。

第5 y 復(fù)查，內(nèi)鏡下肉眼觀察，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組21 例患者出現(xiàn)變化，其中5 例面積較前有所增大，局灶黏膜較既往無進(jìn)展；16例病變部位出現(xiàn)炎癥、糜爛較前進(jìn)展。觀察組4 例患者進(jìn)展，其中3 例面積較前增大，局灶黏膜炎癥未進(jìn)展；1 例患者局灶炎癥較前加重。光鏡下高倍視野所見，對(duì)照組26 例出現(xiàn)組織學(xué)改變，其中12 例患者發(fā)生高級(jí)別的上皮內(nèi)瘤變，14例患者發(fā)生低級(jí)別的上皮內(nèi)瘤變。觀察組6 例患者出現(xiàn)組織學(xué)改變，均為低級(jí)別的上皮內(nèi)瘤變。

治療第4、5 y，與對(duì)照組比較，觀察組內(nèi)鏡下和病理學(xué)表現(xiàn)病情惡化發(fā)生進(jìn)展的比例明顯降低（P＜0.05）。見表2，圖1、圖2。

圖1 對(duì)照組（a）和觀察組（b）的內(nèi)鏡下表現(xiàn)比較

圖2 對(duì)照組（a）和觀察組（b）病理表現(xiàn)比較

表2 兩組治療第4、5 年內(nèi)鏡下及病理學(xué)惡化變化比較（例（%），n=45]）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率

兩組患者均未出現(xiàn)明顯惡心、嘔吐、過敏等不良反應(yīng)。

3 討論

本文結(jié)果顯示，疏肝解郁膠囊輔助雷貝拉唑腸溶膠囊治療胃黏膜IM 短期兩組無顯著差異，長期效果顯著，治療第4、5 y，觀察組內(nèi)鏡下白光和放大內(nèi)鏡觀察、病理組織學(xué)變化及血清G-17、PG-I、PG-Ⅱ、PGR 等均明顯優(yōu)于對(duì)照組。該結(jié)果與候聰穎[3]、陳秀勤[4]、劉兵等[5]的報(bào)道相吻合。

IM、異型增生直到癌變等過程中，胃黏膜局灶炎癥呈高反應(yīng)狀態(tài)PG-Ⅱ水平可隨胃黏膜炎癥進(jìn)展持續(xù)性升高或者升高到一定水平后保持穩(wěn)定。由于PG-I 水平降低，PG-Ⅱ水平升高，所以作為比值的PGR 水平會(huì)較低。內(nèi)鏡下肉眼觀察，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)行亞甲藍(lán)噴灑染色，即美蘭染色，可顯著提胃癌和癌前病變的檢出率。相關(guān)研究顯示[6]，內(nèi)鏡下進(jìn)行美蘭染色可顯著提升胃癌的癌前病變以及早癌的檢出率，并能有效指導(dǎo)內(nèi)鏡下的病灶活檢。

相關(guān)研究結(jié)果顯示，胃癌或癌前病變患者大多伴發(fā)有焦慮抑郁情緒，藥物治療相關(guān)疾病的同時(shí)，采用具有疏肝解郁功能的中藥，不僅可以調(diào)節(jié)患者情緒，還可以緩解患者的病情，改善癌癥及癌前病變各種血清的生物學(xué)指標(biāo)[7-9]。

本研究在質(zhì)子泵抑制劑治療基礎(chǔ)上采用舒肝解郁膠囊輔助治療，舒肝解郁膠囊具有舒肝解郁，安神健脾功效，其為中成藥制劑，攜帶方便，易被患者接受，主要成分為刺五加、貫葉金絲桃，

刺五加的主要功效是補(bǔ)精益氣、強(qiáng)筋健骨、安神；貫葉金絲桃的主要功效是解郁疏肝、止痛安神[10]。刺五加對(duì)多巴胺神經(jīng)元具有較好的保護(hù)作用，還具有抵抗疲勞、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、增強(qiáng)免疫力的功效。有相關(guān)研究顯示，貫葉金絲桃提取液有殺菌和促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的功效[11]。

因此，舒肝解郁膠囊輔助雷貝拉唑腸溶膠囊治療胃癌前病變效果優(yōu)于單獨(dú)西藥治療，遠(yuǎn)期療效可觀，可延緩或控制病變的進(jìn)展，臨床工作中應(yīng)考慮到情志因素對(duì)胃黏膜病變的影響。