邵佳，張璨，何愛琴，陳蕾

宮頸癌是我國發(fā)病率較高的婦科惡性腫瘤，近年來我國宮頸癌的發(fā)病率有逐步上升的趨勢[1-2]。宮頸癌的發(fā)病率在全球地域分布上存在明顯的差異，歐美等發(fā)達國家宮頸癌的發(fā)病率近年來有所下降，而我國每年宮頸癌新增病例約14萬，死亡病例約3.7萬[3]。根據國際婦產科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)標準，局部晚期宮頸癌(locally advanced cervical cancer，LACC)定義為局部腫瘤直徑>4 cm的Ib2、IIa2期宮頸癌[4-5]。由于我國部分地區(qū)，尤其是中西部欠發(fā)達地區(qū)的宮頸癌篩查工作還未全面開展，很多患者發(fā)現時即為LACC，預后相對較差。

在腫瘤的進展過程中，非特異性炎性反應發(fā)揮了極為重要的作用，這可能是因為炎性因子大量釋放活性氧及蛋白酶，引起細胞的DNA氧化損傷，最終引發(fā)腫瘤[6]。近年來，國內外學者對血小板相關指標在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的研究越來越關注，活化的血小板可以分泌趨化因子等多種炎癥因子，同時血小板處于腫瘤微環(huán)境，能夠促進腫瘤細胞增殖。同樣腫瘤組織內的淋巴細胞作為腫瘤微環(huán)境的重要成員行使免疫監(jiān)視的功能，是腫瘤免疫應答過程中的關鍵因子，參與了腫瘤細胞的清除，延緩腫瘤進程[7]。外周血血小板與淋巴細胞比值(PLR)是一種重要的炎性因子指標，PLR升高往往意味著相對性的血小板水平上升及淋巴細胞水平下降。研究顯示，PLR不僅可以作為免疫功能狀態(tài)的評價指標，同時也是多種惡性腫瘤預后的不良因素[8]。陳茂山等[9]研究也顯示PLR是乳腺癌患者預后的獨立危險因素。但PLR與婦科惡性腫瘤預后關系的報道較少，本研究主要探討術前外周血PLR與LACC患者臨床病理特征及預后的關系。

1 資料與方法

1.1 病例資料 回顧性分析2015年1月至2018年12月在南通大學附屬腫瘤醫(yī)院接受根治性手術的81例LACC患者的臨床病理資料。納入標準：①初次治療的患者，術前未行任何治療；②病理學明確診斷為宮頸癌，所有患者均經2位高年資婦科醫(yī)師檢查確診為LACC；③術前一周內有完整的外周血資料，臨床資料完整；④Karnofsky功能狀態(tài)評分標準(KPS)>70分。排除標準：①合并其他惡性腫瘤者；②隨訪資料不完整者；③術前合并急慢性感染者；④合并血液系統(tǒng)疾病者；⑤合并器官功能不全者。

1.2 研究方法 查閱所有入選患者臨床病理資料，主要包括年齡、腫瘤組織分化程度、FIGO分期、病理類型、宮頸間質浸潤深度、脈管癌栓及淋巴結轉移情況，統(tǒng)計每例患者首次外周靜脈血血細胞分析檢測結果，計算出PLR。通過電話隨訪及門診隨診記錄患者生存情況，所有患者隨訪資料完整，隨訪截止日期為2021年12月31日?？偵嫫?overall survival,OS)指病理確診為宮頸癌至患者死亡或隨訪截止的時間。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計分析，繪制受試者工作特征(ROC)曲線，確定PLR與OS的相關性，將約登指數最大值所對應的數值確定為截斷值，并進行分組。計數資料用頻數或百分率表示，采用χ2檢驗。運用單因素和多因素Cox比例風險回歸模型來確定OS的獨立預后因素。利用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，用log-rank檢驗進行生存率的比較，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 PLR的ROC分析 PLR的AUC為0.723(95%CI：0.600～0.847，P=0.002)，最大約登指數為0.377，對應的PLR閾值為149.01，敏感度為0.739，特異度為0.638。PLR以149.01為截斷值進行分組，PLR<149.01為低PLR組，共43例，PLR≥149.01為高PLR組，共38例。ROC曲線見圖1。

圖1 外周血血小板與淋巴細胞比值的ROC曲線

2.2 PLR與其他臨床病理特征的關系 共入組81例患者，平均年齡(52.36±10.23)歲，≤52歲41例，>52歲40例；病理類型：鱗癌67例，非鱗癌14例；FIGO分期(2009年)：Ib2期46例，IIa2期35例；組織分級：G1～G2級55例，G3級26例；間質浸潤深度：<1/2有48例，≥1/2有33例；脈管癌栓(-)53例，脈管癌栓(+)28例；淋巴結轉移(-)60例，淋巴結轉移(+)21例；低PLR組共43例，高PLR組，共38例；共死亡23例，其中低PLR組死亡6例，高PLR組死亡17例。結果顯示：LACC患者的FIGO分期、組織分級、淋巴結轉移與PLR有關(P<0.05)，PLR與年齡、病理類型、間質浸潤深度、脈管癌栓無相關性(P>0.05)。高PLR組具有淋巴結轉移率高、FIGO分期晚及組織分化級別高的特點。見表1。

表1 PLR與其他臨床病理特征的關系 (例)

2.3 影響LACC患者OS的單因素及多因素分析 單因素分析結果顯示，組織分級、淋巴結是否轉移、術前PLR水平與OS有關(P<0.05)，見表2。進一步多因素分析，結果顯示，淋巴結轉移及PLR≥149.01是影響LACC患者OS的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表2 影響LACC患者OS的單因素分析

表3 影響LACC患者OS的多因素Cox回歸分析

2.4 PLR與LACC患者OS的生存分析 在入組的81例LACC患者中，觀察術前低PLR組(PLR<149.01，n=43例)與高PLR組(PLR≥149.01，n=38例)患者的OS情況，結果顯示，低PLR組患者的OS明顯高于高PLR組患者，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)，見圖2。

圖2 外周血血小板與淋巴細胞比值,與局部晚期宮頸癌患者總體生存率的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

宮頸癌是最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率位于全部惡性腫瘤中的第14位，在女性惡性腫瘤中居第4位[10-11]。LACC作為一種特殊類型的宮頸癌，由于宮頸局部腫瘤較大，易發(fā)生子宮旁組織浸潤及淋巴結轉移，其死亡率一直較高，備受臨床關注。

炎性反應是一種重要的免疫應答反應，維持著機體各系統(tǒng)內的平衡與穩(wěn)定。長期以來的觀點是認為炎性反應與腫瘤毫不相關，近20多年來的研究表明炎性反應介入了腫瘤發(fā)展的各個階段，并發(fā)揮著重要作用，腫瘤相關炎性反應也被認為是腫瘤發(fā)展的重要因素，因此有學者認為一些炎性因子可作為腫瘤預后評估的標志物。PLR是腫瘤進程中一項重要的炎性因子指標。一項對宮頸癌患者的回顧性研究表明，PLR隨著腫瘤的進展逐步升高，且PLR與淋巴結轉移密切相關[12]。Ma[13]等對3 668例宮頸癌患者進行Meta分析，結果顯示治療前PLR升高與OS較差有關，PLR可作為宮頸癌患者預后不良的生物學標志物。Huang等[14]分別研究了卵巢良惡性腫瘤各85例，發(fā)現惡性腫瘤患者的PLR要遠高于良性患者，研究者認為PLR有助于鑒別卵巢腫瘤的良惡性，同時也可以作為卵巢惡性腫瘤初步分期的指標，但該研究沒有闡述PLR與卵巢癌患者預后的關系。Thio等[15]在對112例骨轉移性腫瘤病例的研究中報道，低PLR患者3個月的生存率為75.8%，而高PLR患者僅為55.6%，最終結果顯示PLR是骨轉移性腫瘤患者的獨立預后因素。Zhang等[16]在28 929例胃癌患者的Meta分析中表明，治療前PLR水平是胃癌患者OS和DFS的不良預后因素，并與淋巴結轉移、漿膜浸潤、腫瘤分期等臨床病理參數存在相關性。Chen等[17]研究了1 366例確診的肝細胞癌患者，發(fā)現高PLR組比低PLR組患者更容易出現肝外轉移，多因素分析顯PLR是肝癌肝切除術后肝外轉移的獨立危險因素，這與Wang等[18]的研究結果相一致。此外，PLR在腎癌中的研究也有相似發(fā)現，研究表明腎上腺皮質癌患者術前PLR升高與其較短的OS及RFS有關[19]。

本研究回顧性分析了本院81例接受宮頸癌根治術的LACC患者的臨床病理資料，通過ROC曲線計算出術前PLR的最大約登指數，同時兼顧了特異度及敏感度，更客觀的評估了LACC患者的預后因素。本研究結果顯示，以PLR=149.01為截斷值進行分組，兩組患者在FIGO分期、組織分級、淋巴結轉移方面差異有統(tǒng)計學意義，高PLR組具有淋巴結轉移率高、FIGO分期晚及組織分化級別高的特點。Prabawa等[20]的研究結果也表明PLR與宮頸癌FIGO分期存在強烈的正相關性。本研究單因素分析顯示，組織分級、淋巴結是否轉移、術前PLR水平與OS有關，進一步Cox多因素分析顯示，淋巴結轉移及PLR≥149.01是影響LACC患者OS的獨立危險因素。生存分析顯示，術前低PLR組患者的OS明顯高于高PLR組患者，差異有統(tǒng)計學意義?？梢哉J為術前外周血PLR水平是LACC患者的獨立預后因素，高PLR患者預后較差。對于PLR水平在治療前后的變化情況也有一些報道，Hyder等[21]在一項食管癌的研究中發(fā)現，術后PLR≥250、治療前與術后PLR比值≥1.08均為OS顯著延長的獨立預后因素。王天辰等[22]的研究也發(fā)現術后PLR水平與非小細胞肺癌患者的預后密切相關，術后PLR高值組患者預后更差。在一項接受新輔助化療的胃癌研究中發(fā)現，新輔助化療后患者血小板水平下降，而淋巴細胞水平無明顯變化，這種新輔助化療后PLR水平降低可能與新輔助化療誘導的血細胞減少及腫瘤消退誘導的炎癥下調有關[23]。在本次研究中，我們尚未納入術后PLR數據，PLR治療前后的變化在LACC患者中的作用應在未來的研究中加以評估。PLR檢測是LACC患者的常規(guī)血液檢驗項目，操作便捷而且價格較低，不會增加患者的額外費用，可以在臨床上廣泛推廣，但本研究樣本量偏小，而且目前PLR尚未設定明確的正常值水平，因此還有待大樣本的前瞻性研究驗證。