周 彤，王 爍，胡帥航，李 錚，樊柄杰，李經(jīng)蕾，侯 煒

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053；2.中國中醫(yī)科學(xué)院，北京 100700）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是目前世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一［1］。據(jù)統(tǒng)計，2020 年全球CRC 發(fā)病率和死亡率居全部惡性腫瘤的第三位，中國CRC 發(fā)病率及死亡率位居全部惡性腫瘤的第五位［2，3］。早期結(jié)直腸癌患者可選擇治愈率較高的腸鏡結(jié)合外科手術(shù)的治療方式，但其中約30%～50%的患者在根治術(shù)后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［4］，且大部分患者確診即是晚期，這種情況下化療成為首選治療手段。含奧沙利鉑化療方案是目前晚期結(jié)直腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)化療方案［5］，常引發(fā)包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性在內(nèi)多重不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，許多患者被迫放棄化療，臨床療效大大降低［6］。

以苦參和白土苓為主要有效成分的復(fù)方苦參注射液（compound kushen injection，CKI）近年在臨床得到廣泛應(yīng)用，在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、促進宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)方面發(fā)揮了良好作用［7］。以往研究多是綜合所有病理階段結(jié)直腸癌患者進行系統(tǒng)評價，且未嚴(yán)格限制化療方案，無法給晚期不可行手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者臨床治療提供指導(dǎo)意義。本文旨在填補這一空白，對復(fù)方苦參注射液聯(lián)合含奧沙利鉑化療方案治療晚期結(jié)直腸癌的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）進行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腗eta 分析，以期評價其有效性與安全性，指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合含奧沙利鉑化療方案治療晚期結(jié)直腸癌的RCT。

1.1.2研究對象 納入患者均符合第8 版美國癌癥聯(lián)合會晚期結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］或Dukes 分期，即病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)、影像學(xué)診斷為不可行手術(shù)治療或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的Ⅲ～Ⅳ期患者。

1.1.3干預(yù)措施 對照組：含奧沙利鉑化療方案治療組（包括FOLFOX 方案、XELOX 方案）；試驗組：在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用CKI。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) （1）臨床療效：以客觀緩解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）判斷臨床療效：參照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)［9］及RECIST 實體瘤療效評價［10］標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進展（PD），客 觀 緩 解 率=（CR 例 數(shù)+PR 例 數(shù)）/總 例 數(shù)×100%，疾病控制率=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）生活質(zhì)量：以Karnofsky（即KPS 評分）改善率評價生存質(zhì)量，凡治療后較治療前KPS 評分提高≥10 分為提高，下降≥10 分為降低，變化＜10 分為穩(wěn)定，改善率＝（提高例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（3）安全性：以不良反應(yīng)發(fā)生率作為安全性評價結(jié)局指標(biāo)。參考1981 年WHO 制定的《化療藥物急性及亞急性毒性標(biāo)準(zhǔn)》［11］，不良反應(yīng)包括骨髓抑制反應(yīng)（血紅蛋白毒性、白細(xì)胞毒性、血小板毒性）、消化道反應(yīng)（惡心嘔吐、腹瀉）、周圍神經(jīng)毒性、肝功能異常。（4）免疫功能：以治療后免疫細(xì)胞各亞群比例作為免疫功能評價指標(biāo)。包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) （1）使用放療、靶向藥等非化療手段；（2）使用除復(fù)方苦參注射液外的其他中藥制劑；（3）多次重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)（保留第一篇），或是不同文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)存在重復(fù)者（保留數(shù)據(jù)最全的一篇）；（4）無法獲得完整研究數(shù)據(jù)。

1.2 檢索策略

中文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang）和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）。英文數(shù)據(jù)庫為PubMed、EMBASE、Cochrane Library。人工檢索CLINICALTRIALS.GOV、WHO REGISTRY 等數(shù)據(jù)庫以獲取正在進行的臨床試驗或未發(fā)表的灰色文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。檢索日期自建庫至2020 年12 月31 日。將檢索詞按照Cochrane 系統(tǒng)評價手冊所列出的RCT 檢索策略分目標(biāo)疾病和干預(yù)措施兩大部分，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索式組合方式。中文檢索詞為“結(jié)腸癌”、“直 腸 癌”、“結(jié) 直 腸 癌”、“結(jié) 直 腸 腫 瘤”、“復(fù) 方苦參注射液”、“復(fù)方苦參注射劑”、“復(fù)方苦參”、“巖舒注射液”、“巖舒”。英文檢索詞為“Colorectal Neoplasms”、“Colonic Neoplasms”、“Rectal Neoplasms”、“Compound Kushen Injection”、“Fufangkushen”、“yanshu”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

通過閱讀題目及摘要剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，分析全文以確定是否最終納入。篩選工作由2 位研究人員獨立進行并交叉核對，產(chǎn)生分歧則交由第3 位研究人員評價處理。如遇缺少資料的文獻(xiàn)，通過郵箱、電話聯(lián)系作者予以補充。提取資料主要內(nèi)容包括：（1）基本信息；（2）研究人群資料；（3）干預(yù)措施；（4）對照措施；（5）結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

使用Cochrane 系統(tǒng)評價手冊5.1.0 偏倚風(fēng)險評估工具對納入研究的方法學(xué)進行質(zhì)量評價。評價內(nèi)容包括：隨機序列產(chǎn)生、隨機隱藏、患者/研究者盲法、結(jié)局評價者盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性結(jié)局報告、其他偏倚來源7 方面。每個評價角度都依據(jù)偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)判斷所屬風(fēng)險類型［12］。

1.5 統(tǒng)計分析

采用RevWan 5.4 軟件進行統(tǒng)計分析，臨床療效、生活質(zhì)量、安全性結(jié)局指標(biāo)為二分類資料，采用相對危險度（relative risk，RR）為效應(yīng)指標(biāo)；免疫功能結(jié)局指標(biāo)為連續(xù)變量資料，采用均數(shù)差（mean deviation，MD）為 效 應(yīng) 指 標(biāo)，計 算95% 的 可 信 區(qū) 間（confidence interval，CI）和P值。若P＞0.1，I2≤50%，則提示無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；若P≤0.1，I2＞50%，提示研究間異質(zhì)性顯著，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，并通過敏感性分析或亞組分析判斷異質(zhì)性來源。采用漏斗圖分析納入研究的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略檢索數(shù)據(jù)庫，共獲得文獻(xiàn)810 篇，將所得文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入NoteExpress 軟件中，剔除重復(fù)文獻(xiàn)503 篇。通過閱讀標(biāo)題及摘要，剔除不符合納排標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)247 篇，精讀剩余60 篇文章全文剔除基線資料不一致或文獻(xiàn)質(zhì)量過低文獻(xiàn)26 篇，最終納入34 項RCT 研究，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flowchart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入34 項RCTs［13-46］總樣本 量為2 664 例，其中實驗組1 343 例，對照組1 321 例。樣本量最小21例，最大125 例。對照組干預(yù)措施包括FOLFOX、XELOX 化療方案，試驗組均為CKI+FOLFOX/XELOX 化 療 方 案。4 項 研 究［30，31，38，40］療 程＞4 周 期，23 項 研 究 療 程 ≤4 周 期 。 16 項 研究［13，16，18，24，27，28，35，37-43，45，46］依 據(jù)KPS 評 分 對 生 存 質(zhì) 量 改善 情 況 進 行 分 級 評 價，15 項 研 究［15，17，18，21，2428，34-38，41］對不良反應(yīng)發(fā)生情況進行了描述，其中1 項研究［13］采用流式細(xì)胞儀檢測血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板數(shù)量而未分級。具體文獻(xiàn)特征見表1。

表1 文獻(xiàn)特征信息表Tab 1 Document characteristic information table

續(xù)表

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

納入評價的34 項RCT［13-46］基線水平無統(tǒng)計學(xué)差異。9 項研究描述了隨機方法，其中7 項研究［15，18-20，22，23，41］采用隨機數(shù)字表法，1 項研究［37］采用分層隨機均衡法，1 項研究［31］采用電腦隨機盲法。若結(jié)局指標(biāo)只包含ORR、DCR 等客觀結(jié)局指標(biāo)，則盲法是否實施對結(jié)果偏倚不會產(chǎn)生影響，因此評價為“低風(fēng)險”；若不含客觀結(jié)局指標(biāo)，則偏倚風(fēng)險評價為“高風(fēng)險”；若結(jié)局指標(biāo)包含生存質(zhì)量、不良反應(yīng)等主觀結(jié)局指標(biāo)，則偏倚風(fēng)險評價為“不清楚”。34項RCT［13-46］均未提前終止，無不完整結(jié)局報告。見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估Fig 2 Assessment of risk of bias of the included studies

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 客觀緩解率

2.4.1.1 WHO 實體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn) 24 項研究［14，1622，24-28，30-32，34，36，38，40，41，43，44，46］采 用WHO 實體 瘤 療 效評價標(biāo)準(zhǔn)對客觀緩解率進行統(tǒng)計，各項研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較?。≒=0.42，I2=3%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta 分析結(jié)果顯示：試驗組可將ORR 提高至對照組的1.43 倍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.43，95%CI（1.31，1.55），P＜0.000 01］。見圖3。

2.4.1.2 RECIST 實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn) 7 項研究［13，23，29，33，35，42，45］采 用RECIST 實 體 瘤 療 效 評 價 標(biāo) 準(zhǔn)對客觀緩解率進行統(tǒng)計，各項研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較?。≒=0.96，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta 分析結(jié)果顯示：試驗組ORR 優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.27，95%CI（1.051，1.54），P=0.01）］。

綜合數(shù)據(jù)分析可知，試驗組客觀緩解率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.40，95%CI（1.29，1.51），P＜0.000 01］。見圖3。

圖3 客觀緩解率森林圖Fig 3 Forest plot of objective response rate

2.4.2 疾病控制率

2.4.2.1 WHO 實體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn) 24 項研究［14，1622，24-28，30-32，34，36，38，40，41，43，44，46］采用WHO 實 體 瘤 療效評價標(biāo)準(zhǔn)對疾病控制率進行統(tǒng)計，各項研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較?。≒=0.39，I2=5%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta 分析結(jié)果顯示：試驗組DCR 優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.11，95%CI（1.07，1.16），P＜0.000 01）］。見圖4。

2.4.2.2 RECIST 實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn) 7 項研究［13，23，29，33，35，42，45］采 用RECIST 實 體 瘤 療 效 評 價 標(biāo) 準(zhǔn)對客觀緩解率進行統(tǒng)計，各項研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小（P=0.79，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta 分析結(jié)果顯示：試驗組DCR 優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.13，95%CI（1.03，1.24），P=0.01）］。

綜合數(shù)據(jù)分析可知，試驗組疾病控制率優(yōu)于照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.12，95%CI（1.08，1.16），P＜0.000 01）］。見圖4。

圖4 疾病控制率森林圖Fig 4 Forest map of disease control rate

2.4.3 生 活 質(zhì) 量 評 價 16 項 研 究［13，16，18，24，27，28，35，37-43，45，46］原始數(shù)據(jù)均以Karnofsky 評分增長例數(shù)與穩(wěn)定例數(shù)之和占總例數(shù)的比率為評價標(biāo)準(zhǔn)對生活質(zhì)量改善情況進行統(tǒng)計，研究存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.006，I2=54%），故采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。META 分析結(jié)果顯示：試驗組生活質(zhì)量提高優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.24，95%CI（1.14，1.36），P＜0.000 01］。見圖5。

圖5 生活質(zhì)量森林圖Fig 5 Forest plot of quality of life

因存在中度異質(zhì)性，故逐一剔除文獻(xiàn)進行分析，當(dāng)剔除高衛(wèi)等［18］的研究時，異質(zhì)性降至23%，故說明此研究為異質(zhì)性的主要來源，本研究化療方案中奧沙利鉑為130 mg/m2，其余研究多為85 mg/m2或100 mg/m2，故考慮異質(zhì)性來源與此研究化療藥物劑量偏大有關(guān)。

2.4.4 不 良 反應(yīng) 共有15 項研究［15，17，18，21，2428，34-38，41］報道了治療后不良反應(yīng)，具體分析結(jié)果見表2。與對照組相比，試驗組血紅蛋白減少發(fā)生率、白細(xì)胞減少發(fā)生率、血小板減少發(fā)生率、惡心嘔吐發(fā)生率、腹瀉發(fā)生率、周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率、肝功能損害發(fā)生率均降低，研究結(jié)果顯示復(fù)方苦參注射液在減輕白細(xì)胞減少及腹瀉的不良反應(yīng)發(fā)生率方面療效顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。試驗組血紅蛋白減少率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。因血紅蛋白減少率、惡心嘔吐發(fā)生率、周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率均存在異質(zhì)性，故對各項指標(biāo)逐一剔除研究進行分析，后發(fā)現(xiàn)以上所有指標(biāo)均包含郗蕊［38］這一研究，在剔除郗蕊研究后各指標(biāo)異質(zhì)性指標(biāo)I2均降至0%。而逐一剔除其余文獻(xiàn)，統(tǒng)計結(jié)果的合并效應(yīng)量與總效應(yīng)量均無顯著性差異，且統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性未發(fā)生明顯改變，說明郗蕊的研究是異質(zhì)性的主要來源，在對研究進行綜合分析后可知，此項研究干預(yù)時長為6 個周期，為所納入研究中周期較長者，因此考慮異質(zhì)性大的主要原因是與治療措施使用周期過長有關(guān)。

表2 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合含奧沙利鉑化療方案治療結(jié)直腸癌不良反應(yīng)Meta 分析Tab 2 Meta-analysis of adverse reactions of CKI combined with oxaliplatin chemotherapy in the treatment of colorectal cancer

2.4.5 免 疫 功 能 共 有3 項 研 究［15，20，24］對 患 者 的 免疫功能進行了評價，具體分析結(jié)果見表3。與對照組相比，治療后試驗組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。而試驗組CD8+細(xì)胞水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其中CD4+、CD8+指標(biāo)異質(zhì)性顯著，考慮與研究數(shù)量及樣本數(shù)量偏少有關(guān)。見表3。

表3 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合含奧沙利鉑化療方案治療結(jié)直腸癌免疫功能Meta 分析Tab 3 Meta-analysis of immunologic function of CKI combined with oxaliplatin chemotherapy in the treatment of colorectal cancer

2.5 發(fā)表偏倚

針對客觀緩解率、疾病控制率這兩個指標(biāo)繪制漏斗圖，通過圖形發(fā)現(xiàn)研究分布相對對稱，不存在明顯的發(fā)表偏倚。見圖6、7。

圖6 客觀緩解率倒漏斗圖Fig 6 Funnel plot of objective response rate

3 討論

以往針對CKI 治療結(jié)直腸癌的系統(tǒng)評價雖有發(fā)表，但多是將早、中、晚期結(jié)直腸癌研究混雜在一起進行療效評價，并未說明納入研究對象的具體臨床分期，導(dǎo)致臨床療效評價結(jié)論異質(zhì)性較大，不能給晚期不可行手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的CRC 臨床治療提供指導(dǎo)意義。且以往研究未對化療干預(yù)方案進行限制，對實施FOLFOX、XELOX、FOLFIRL 以及化療聯(lián)合靶向、免疫治療的研究混雜起來進行療效評價，難以反映復(fù)方苦參注射液聯(lián)合單純含奧沙利鉑的一線化療方案的具體臨床療效。本研究從臨床療效、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)及免疫功能四個方面，針對CKI 聯(lián)合含奧沙利鉑的一線化療方案治療晚期CRC 的療效及安全性進行了系統(tǒng)評價。

圖7 疾病控制率倒漏斗圖Fig 7 Funnel plot of disease control rate

在我國，CRC 導(dǎo)致的死亡病例數(shù)為187 100 例，占全部惡性腫瘤死亡病例數(shù)的8.01%［47］。Ⅰ期結(jié)直腸癌5 年相對生存率可達(dá)90%，而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅳ期結(jié)直腸癌5 年相對生存率僅為14%［48］。目前FOLFOX 方案及XELOX 化療方案是臨床最常應(yīng)用的一線化療方案［49］。奧沙利鉑是第三代鉑類廣譜細(xì)胞毒藥物，屬于含有1，2-二氨環(huán)己烷基團的DNA 損傷類化療藥物，鉑原子通過與DNA 交叉聯(lián)結(jié)拮抗其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，抗癌活性效果明顯［5］。如何聯(lián)合用藥以降低含奧沙利鉑化療方案的毒副作用，提高耐藥患者的臨床有效率，改善患者生存質(zhì)量是目前亟待解決的臨床問題。

CKI 是由苦參和白土苓兩味藥物有效成分提取而成的中藥注射劑，具有清熱涼血、解毒散結(jié)的功效，通過多靶點、多機制聯(lián)合作用，在綜合調(diào)控原癌基因與抑癌基因，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，促進宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)，抑制腫瘤新生血管的形成等方面具有良好效果［51］。分子生物學(xué)研究證實，CKI 通過影響B(tài)CL-2 原癌基因和端粒酶的表達(dá)，降低存活素的水平，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而實現(xiàn)抗腫瘤作用［52］。王洪倩等通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，CKI 組、奧沙利鉑組、兩藥聯(lián)用組對結(jié)腸癌SW620、HT29、LOVO 細(xì)胞株均有一定的體外殺傷作用，而聯(lián)合用藥組對細(xì)胞株增殖的抑制效果明顯強于奧沙利鉑組和CKI 組，抑制作用呈現(xiàn)劑量依賴效應(yīng)［53］。

本 研 究 共 納 入34 項 研 究［13-46］，包 含 患 者2 664例，試驗組1 343 例，對照組1 321 例。結(jié)果分析表明與含奧沙利鉑化療方案相比，CKI 聯(lián)合含奧沙利鉑化療可提高晚期CRC 患者的客觀緩解率約17%，疾病控制率約9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。同時可降低骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝功能損傷、周圍神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是在減輕白細(xì)胞減少及腹瀉的不良反應(yīng)方面療效更為突出。免疫功能方面，CD3+反映機體細(xì)胞免疫水平，CD4+主要是通過分泌淋巴因子擴大免疫應(yīng)答，與其他免疫發(fā)揮協(xié)同作用。CD8+具有抑制CD4+細(xì)胞和B 細(xì)胞的功能［54］。CD4+/CD8+比值降低代表患者細(xì)胞免疫功能下降。NK 細(xì)胞作為機體抗腫瘤評價標(biāo)準(zhǔn)之一，在免疫監(jiān)視、殺傷突變癌細(xì)胞方面具有重要作用［55］。納入研究中試驗組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 水 平 均 高 于 對 照 組，而CD8+水平低于對照組，提示CKI 可能是通過增強CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 從而提高機體免疫功能。

本研究的不足及局限性：（1）納入研究為單中心研究，因此檢驗效能不足；（2）納入研究方法學(xué)質(zhì)量較差。多數(shù)研究沒有提及隨機方案的隱藏以及盲法實施程度的評估報告。對于腫瘤類疾病的研究，考慮到化療副作用及治療周期較長的因素，患者完全按照預(yù)定方案完成治療存在一定難度，但34項研究［13-46］均未提及存在失訪或是脫落的情況，因此選擇性結(jié)局報告存在潛在偏倚；（3）納入研究長期結(jié)局指標(biāo)欠缺：各研究的結(jié)局指標(biāo)多是針對臨床療效及生存質(zhì)量進行統(tǒng)計，例如無進展生存期、無病生存期、疾病進展時間等臨床試驗終點指標(biāo)僅有一項研究進行了分析，可供分析數(shù)據(jù)過少，提示日后其他RCT 應(yīng)對長期生存指標(biāo)予以關(guān)注，為復(fù)方苦參注射液的長期臨床獲益提供研究數(shù)據(jù)；（4）納入的化療方案藥物療程不同：雖對具體化療方案的藥物進行了嚴(yán)格限定，但不同研究之間存在著化療周期的差異，會導(dǎo)致研究結(jié)論存在潛在偏倚，因此尚需要大樣本、多中心的RCT 進一步驗證。

作者貢獻(xiàn)度說明：

周彤：負(fù)責(zé)論文設(shè)計和撰寫，完成文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提??；王爍、胡帥航：負(fù)責(zé)獨立篩選文獻(xiàn)及提取數(shù)據(jù)；李錚、樊柄杰：進行核對協(xié)商并輔助對文章及相關(guān)圖表格式修改；李經(jīng)蕾：負(fù)責(zé)論文修訂；侯煒：負(fù)責(zé)選題、設(shè)計和修訂。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。