韓國雄 石青武 沈括 李文倩 解友邦

患者女性，71 歲，2021 年11月因“發(fā)現(xiàn)血小板增多1 周”為主訴就診于青海省人民醫(yī)院。既往糖尿病病史8 年。體格檢查：臍周見兩處硬幣大小瘀斑，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，鞏膜無黃染，口腔黏膜無出血，心肺無陽性體征，肝脾肋下未觸及。血常規(guī)：血小板計數(shù)889×109/L、白細胞10.11×109/L、中性粒細胞6.23×109/L（61.6%）、淋巴細胞2.46×109/L（24.3%）、單核細胞0.72×109/L（7.1%）、嗜酸性粒細胞0.50×109/L（4.9%）、嗜堿性粒細胞0.20×109/L（2.0%）。外周血形態(tài):中性80%，淋巴13%，單核2%，嗜酸3%，嗜堿2%。腹部彩超顯示：脾臟稍厚48 mm×132 mm。心臟彩超顯示:左房、室輕度增大、右房輕度增大、二尖瓣、主動脈瓣少量返流，輕度肺動脈高壓伴三尖瓣少-中量返流。生化檢查：總膽紅素31.3 μmol/L、直接膽紅素5.9 μmol/L、乳酸脫氫酶308 U/L、α 羥基丁酸脫氫酶209 U/L，其余項目均正常。骨髓細胞學檢查：有核細胞增生明顯活躍，G 為51%，E 為37%，粒系增生活躍，各期細胞均可見，中晚幼粒細胞比值增高，嗜酸性細胞可見;紅系增生活躍，早幼以下細胞可見，比值均增高;淋巴細胞10%；全片共見巨核細胞147 個，血小板成堆易見。鐵染色陽性率87%，其中環(huán)形鐵粒幼紅細胞22%。骨髓活檢：骨髓造血組織極度活躍，其容量占80～90 voL（%）；粒系增生明顯活躍，各期增生，以成熟細胞為主，少量幼稚前體細胞；紅系增生活躍，易見幼紅細胞，巨核細胞明顯增多伴有集簇，部分胞體大，核分葉過多，亦可見小巨核，偶見核分裂像，淋巴細胞，漿細胞少見，血竇擴張，竇內(nèi)可見造血組織，小血管增多，區(qū)域性少量纖維組織增生，網(wǎng)銀染色F-1；CD34 散在易見，CD61 易見小巨核+，CD33 粒系廣泛+，CD71紅系散在或成簇+（圖1）。BCR/ABL（P190、 P210、P230）融合基因和基因重排PDGFRA 、PDGFRB 、FGFR1 、IGH 、IGK、IGH（DH-JH）、 IGL 、 TCRβ 、TCRγ 和TCRD 均陰性。JAK2V617F 基因突變陽性，JAK 2 （EXON12）、MPL 和CLAR 均陰性。MDS/髓系突變基因檢測SF3B1 突變陽性。骨髓染色體核型分析46XX。結(jié)合上述檢查診斷為MDS/MPN-RS-T合并骨髓纖維化。給予羥基脲降低血小板治療1 周后，調(diào)整為來那度胺聯(lián)合蘆可替尼治療，小劑量阿司匹林抗血小板聚集，患者血小板逐漸下降，血紅蛋白穩(wěn)定。

圖1 骨髓活檢及免疫組織化學法檢測

小結(jié)2016 年世界衛(wèi)生組織（WHO）造血與淋巴系統(tǒng)腫瘤分類（第4 版）中伴環(huán)形鐵粒幼細胞（ring sideroblasts，RS）和血小板增多的骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤（myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm with ring sideroblasts and thrombocytosis，MDS/MPN-RS-T）作為MDS/MPN 中獨立的疾病之一。該疾病臨床上主要特點是貧血、血小板增多和骨髓RS。MDS/MPN-RS-T 以往的報道主要以正常細胞貧血和血小板增多為主，以JAK2V617F 和SF3B1 突變陽性較多，少見全身水腫、巨幼細胞性貧血和血小板增多，伴有SF3B1 K666T 和MPL W515R 突變陽性[1-2]。此外有報道攜帶SF3B1 和JAK2 外顯子12 突變的 MDS/MPN-RS-T 患者[3]。檢測42 個髓系腫瘤相關(guān)基因NGS測序病例（＜5%原始細胞）中，18 例 MDS/MPN-RS-T、42 例MPN、10 例MDS 和6 例MDS/MPN-U 的病例發(fā)現(xiàn)SF3B1 和MPN 驅(qū)動突變，18 例MDS/MPN-RST 中7 例合并骨髓纖維化，常見基因突變依次為TET2、DNMT3A、SETBP1、TP53、ATM[4]。本例患者和上述經(jīng)典的病例相似點為常見的基因突變，不同的是無貧血，合并有骨髓纖維化。

有研究評估167 例MDS/MPN-RS-T 患者，比較不同藥物治療的血液學改善（hematology improvement，HI）率，其中84%為SF3B1 突變，43%為JAK2 V617F 突變，76 例（46%）患者接受紅細胞生成刺激劑（ESAs）、47 例（28%）患者接受來那度胺和45 例（27%）患者接受去甲基化劑（HMA），HI 率分別為58%、53%和24%，與接受 HMAs 相比，接受 ESA 或來那度胺治療的HI 改善率更高[5]。SF3B1 及JAK2 基因突變的MDS/MPN-RS-T 合并骨髓纖維化的患者，在羥基脲治療的基礎(chǔ)上給予蘆可替尼靶向治療，效果良好。

SF3B1 突變可見于80%及以上的MDS-RS-SLD和MDS/MPN-RS-T 患者，并且與骨髓RS 的存在密切相關(guān)。MDS/MPN-RS-T 患者表現(xiàn)JAK2V617F、ASXL1、DNMT3A、SETBP1 和TET2 突變。ASXL1/SETBP1 突變對生存期產(chǎn)生不利影響，細胞遺傳學異常在這兩種疾病中均非常見。MDS/MPN-RS-T 的治療效果優(yōu)于 MDS-RS-SLD，但比原發(fā)性血小板增多癥略差。總之，本例患者合并骨髓纖維化，無貧血癥狀，以血小板增多和骨髓RS 的特征為主，有典型的JAK2V617F 和SF3B1 陽性突變，結(jié)合既往報道在臨床上需關(guān)注少見基因的突變，不可忽視骨髓纖維化。