孫秀娟 陳佳雯 王婷玉 王齊 閻禹廷 熊文婕 邱錄貴 易樹(shù)華

慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)是主要發(fā)生在中老年人群的一種具有特定免疫表型特征的成熟B 淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征[1]。自 身 免 疫 性 溶 血 性 貧 血(autoimmune hemolytic anemia,AIHA)是由于機(jī)體免疫功能紊亂、產(chǎn)生自身抗體、導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞加速（溶血）超過(guò)骨髓代償時(shí)發(fā)生的貧血[2]。CLL 的特征之一為易發(fā)生與免疫失調(diào)相關(guān)的并發(fā)癥，其中血液系統(tǒng)自身免疫性疾病是CLL 的常見(jiàn)并發(fā)癥，以AIHA 最常見(jiàn)，發(fā)病率為5%～10%[3]。CLL合并AIHA 的發(fā)病率相對(duì)較低，其臨床特征及預(yù)后報(bào)道較少。基于此，本研究對(duì)1989 年1月至2013 年12月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院確診的14 例CLL合并AIHA 患者的臨床特征、治療方案及預(yù)后進(jìn)行回顧性的研究與分析。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究分析1989 年1月至2013 年12月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院確診具有直接抗人球蛋白試驗(yàn)結(jié)果的188例CLL患者，其中14例CLL患者合并AIHA。在14 例CLL 合并AIHA 的患者中，其中男性11 例，女性3 例，中位年齡57.5（42.0～69.0）歲。所有患者均有完整的臨床和病理資料。采集患者病史，初診時(shí)年齡、性別、血常規(guī)、溶血、LDH 水平、β2 微球蛋白水平等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，腹部超聲、頸胸腹盆CT、淋巴結(jié)活檢、骨髓涂片及病理，免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（IGHV）突變狀態(tài)，治療方案等基礎(chǔ)資料。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2001 年版世界衛(wèi)生組織（WHO）淋巴瘤分類標(biāo)準(zhǔn)以及國(guó)際慢性淋巴細(xì)胞白血病工作組（iwCLL）2008 指南[4]對(duì)CLL 進(jìn)行診斷，所有患者均進(jìn)行骨髓或外周血流式細(xì)胞術(shù)免疫分型、骨髓病理形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查。同時(shí)根據(jù)AIHA診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2017 年版）[2]對(duì)初診或進(jìn)展時(shí)發(fā)生AIHA 進(jìn)行診斷，診斷標(biāo)準(zhǔn)為：1）血紅蛋白水平達(dá)貧血標(biāo)準(zhǔn)；2）檢測(cè)到紅細(xì)胞自身抗體；3）至少符合下述1 項(xiàng)：網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比＞4%或絕對(duì)值＞120×109/L；結(jié)合珠蛋白＜100 mg/L；總膽紅素≥17.1 μmol/L（以非結(jié)合膽紅素升高為主）。

1.2.2 治療方案 在合并AIHA 的14 例CLL 患者中，有12 例（85.7%）患者接受了針對(duì)AIHA 的治療，其中 4 例（33.3%）患者接受了地塞米松治療，6 例（50.0%）患者接受了潑尼松治療，2 例（16.7%）患者接受了甲潑尼龍治療。在針對(duì)CLL 進(jìn)行治療時(shí)，1 例患者自明確診斷后拒絕治療失訪，在接受治療的13 例（92.9%）患者中，3 例（23.1%）患者采用苯丁酸氮芥單藥治療，2 例（15.4%）患者采用R-COP（CD20 單抗+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春地辛+潑尼松）方案，1 例（7.7%）患者采用CHOP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春地辛+潑尼松）方案，1 例（7.7%）患者采用R-CHOP（CD20 單抗+CHOP）方案，1 例（7.7%）患者采用CHOP 后行R-COP 方案，1例（7.7%）患者采用COP、R-COP、R-HyperCVAD（CD20 單抗+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春地辛+表阿霉素+地塞米松）方案后行苯丁酸氮芥維持，1 例（7.7%）患者采用RCEOP（CD20 單抗+環(huán)磷酰胺+表阿霉素+潑尼松+地塞米松）、R-HyperCVAD（CD20 單抗+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春地辛+表阿霉素+地塞米松）、IGVP（異環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春瑞濱+吉西他濱+潑尼松）后行苯丁酸氮芥維持，1 例（7.7%）患者采用R-CVP（CD20 單抗+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）、R-CHOP、沙利度胺和地塞米松維持后參加CD52 單抗臨床試驗(yàn)，1 例（7.7%）患者采用苯達(dá)莫司汀治療后參加CD52 單抗臨床試驗(yàn)，1 例（7.7%）患者采用苯丁酸氮芥、CHOP、R-CHOP、FC（氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺）、R（CD20 單抗）、RFC（CD20 單抗+氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺）后行R-HDMP（CD20 單抗+大劑量甲潑尼龍）方案治療。

1.2.3 療效評(píng)價(jià) 參照iwCLL2008 指南[4]對(duì)CLL進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）、復(fù)發(fā)。參照AIHA 診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2017 年版）[2]對(duì)AIHA 進(jìn)行療效判定，分為CR、PR、未緩解（no response，NR）。

1.2.4 隨訪 所有入選患者均接受電話隨訪。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）定義為患者開(kāi)始接受治療之日至任何原因所致復(fù)發(fā)、死亡或隨訪截止的間隔時(shí)間。總生存時(shí)間（overall survival，OS）時(shí)間定義為自疾病診斷至臨床死亡或末次隨訪的間隔時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料采用中位數(shù)（范圍）表示；定性資料采用數(shù)量、百分比表示。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

在14 例CLL 合并AIHA 的患者中。初診血常規(guī)（中位數(shù)）：白細(xì)胞計(jì)數(shù)27.95（2.37～195.56）×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)17.72（1.68～185.78）×109/L，血紅蛋白87（37～162）g/L，血小板127（53～327）×109/L。Binet 分期：A 期5 例（35.7%），B 期或C 期 9 例（64.3%）；Rai 分期：0 期1 例（2.3%），Ⅰ期或Ⅱ期6 例（42.9%），Ⅲ期或Ⅳ期 7 例（52.0%）。有B 癥狀4 例（28.6%），貧血9 例（64.3%），LDH 水平增高9 例（69.2%），β2-微球蛋白水平增高9 例（100%），IGHV 無(wú)突變3 例（37.5%）。溫抗體型C3 1 例（7.1%），溫抗體型IgG 5例（35.7%），溫抗體型C3+IgG 1 例（7.1%），冷抗體型C3 3 例（21.5%），冷抗體型IgG 3 例（21.5%），冷抗體型C3+IgG 1 例（7.1%）。14 例 CLL 合并AIHA 患者的臨床特征，見(jiàn)表1。

表1 14 例CLL 合并AIHA 患者的臨床特征

2.2 治療反應(yīng)及生存分析

CLL 合并AIHA 患者接受的治療方案和治療結(jié)果，見(jiàn)表2。

針對(duì)AIHA 進(jìn)行治療后，14 例患者中可評(píng)價(jià)療效者 9 例，總有效率（overall response rate，ORR）為100%（9/9），CR 為6 例（66.7%），PR 為3 例（33.3%）。針對(duì)CLL 進(jìn)行治療后，14 例患者中可評(píng)價(jià)療效者11 例，ORR 為63.6%（7/11），CR 為3 例（27.3%），PR為4 例（36.4%），SD 為3 例（27.3%），PD 為1 例（9.0%）。11 例患者有長(zhǎng)期隨訪資料，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期 （median progression-free survival，mPFS）為69（4～120）個(gè)月，中位總生存期（median overall survival，mOS） 為 75（4～128）個(gè)月。5 年無(wú)進(jìn)展生存率（ progression-free survival，PFS）為（62.3 ± 15.0）%，10年 PFS 率 為（18.7 ±15.5）%，5 年總生存（overall survival，OS）率為（80.0±12.6）%，10 年 OS 率為（24.0±19.5）%。

3 討論

AIHA 為CLL 的常見(jiàn)并發(fā)癥，但缺乏統(tǒng)一的診療規(guī)范，本研究旨在分析CLL 合并AIHA 患者的臨床特征、治療及預(yù)后。本研究CLL 合并 AIHA 的發(fā)病率為14/188（7.5%），與國(guó)際其他中心報(bào)道的5%～10%[3]類似。14 例CLL 合并 AIHA 的患者中位發(fā)病年齡 57.5 歲，男女比為11∶3，與此前Mauro 等[5]報(bào)道的一致。本研究中CLL 的任何階段均可發(fā)生AIHA，10 例為診斷原發(fā)病時(shí)伴發(fā)，4 例為多個(gè)療程治療后出現(xiàn)。9 例可評(píng)價(jià)療效的患者中，AIHA 均獲得緩解，其中CR 為66.7%（6/9），PR 為33.3%（3/9）。目前，CLL 合并AIHA 的機(jī)制尚未明確?？赡艿臋C(jī)制有非惡性B 細(xì)胞產(chǎn)生多克隆高親和力免疫球蛋白G（IgG)抗體，與紅細(xì)胞表面抗原結(jié)合，導(dǎo)致AIHA 發(fā)生[6]。腫瘤B 細(xì)胞發(fā)揮抗原遞呈作用誘導(dǎo)活化T 細(xì)胞的形成,促進(jìn)AIHA 發(fā)生[6-7]。此外，研究表明，CLL 細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，抑制正常的紅細(xì)胞生成[8]。既往研究報(bào)道，輔助T 細(xì)胞（TH17 細(xì)胞）也與CLL 中AIHA 的發(fā)病率增加有關(guān)，TH17 細(xì)胞和Treg 細(xì)胞的比例失衡導(dǎo)致AIHA 發(fā)展[9]。另一方面，嘌呤類似物（如氟達(dá)拉濱）單藥治療可誘導(dǎo)CLL 患者發(fā)生AIHA[10-11]。氟達(dá)拉濱誘發(fā)溶血的確切機(jī)制尚未明確，但其可能繼發(fā)于這些患者外周血中TH17 細(xì)胞和Treg細(xì)胞之間比例的失衡[12]。雖然氟達(dá)拉濱單藥治療是CLL 合并溶血性貧血患者的禁忌，但聯(lián)合免疫化療如FCR（氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗）可能不會(huì)引起類似程度的溶血[13]。

在CLL 合并AIHA 的治療選擇方面，對(duì)于溫抗體型AIHA，一線治療推薦潑尼松每日1 mg/kg，持續(xù)3～4 周，6 個(gè)月內(nèi)逐漸減量。急性重型AIHA 患者推薦甲潑尼龍每日2～10 mg/kg，持續(xù)3 天[8,14]。對(duì)于冷抗體型AIHA，目前一線治療推薦利妥昔單抗，標(biāo)準(zhǔn)劑量為每周375 mg/sm，持續(xù)4 周，ORR 高達(dá)70%～100%[8,15]。對(duì)于一線治療后復(fù)發(fā)的患者，除應(yīng)用包括脾切除、免疫抑制劑等二線治療方案外，應(yīng)用美羅華聯(lián)合環(huán)磷酰胺、地塞米松（RCD）方案，或聯(lián)合環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和潑尼松（R-CVP）方案等能夠獲得較高(＞80%)和持久的反應(yīng)率[16-18]。新一代單克隆抗體奧濱尤妥珠單抗，也在繼發(fā)性AIHA 中發(fā)揮作用[19]。在一般和高危難治性AIHA 患者中，BTK 抑制劑伊布替尼被認(rèn)為治療有效[20-21]。此外，Bcl-2 抑制劑維奈托克也有成功治療CLL 合并AIHA 的病例報(bào)告[22]。本研究中CLL 合并AIHA 患者病例數(shù)較少，且病例為2013 年前診斷，應(yīng)用的治療方案較為傳統(tǒng)。因此，亟需擴(kuò)大樣本量后再次分析患者的臨床特征及傳統(tǒng)免疫化療與新型靶向藥物的優(yōu)劣對(duì)比。