鄧書會(huì) 徐燕 隋偉薇 鄒德慧 安剛 邱錄貴

近20 余年，隨著新藥廣泛使用，多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的預(yù)后得到明顯改善。其中硼替佐米（bortezomib，Vel）作為第一代蛋白酶體抑制劑在MM 中療效顯著[1-2]。Vel 對(duì)骨髓僅有輕微抑制，并且可逆，適合與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合。既往多項(xiàng)研究[3-14]顯示，Vel 與馬法蘭、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）、阿霉素等的聯(lián)合均取得了良好的療效和安全性。本課題組自2008 年至2017 年制定了一系列前瞻性非隨機(jī)隊(duì)列研究，使用Vel 為基礎(chǔ)的三藥方案作為MM 的誘導(dǎo)治療。本研究即對(duì)這期間入組研究的131 例采用BCD 方案（Vel、CTX、地塞米松）的初診MM 患者資料進(jìn)行回顧性分析，旨在對(duì)其臨床效能及安全性進(jìn)行總結(jié)，為臨床用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

分析2008 年4月至2017 年8月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院治療的131 例初診MM 患者，所有患者均符合中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2020 年修訂）中MM 診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]。131 例中男性74 例，女性57 例?；颊咧形荒挲g58（30～76）歲。所有患者均接受BCD三藥誘導(dǎo)治療，中位治療療程數(shù)4（2～10）個(gè)療程。因?yàn)槭菍?duì)誘導(dǎo)治療方案進(jìn)行分析，所以排除了非疾病原因治療不足3 個(gè)療程的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 BCD 方案具體為：Vel 1.3 mg/m2，第1、4、8、11 d；CTX 500 mg/m2，第1、8 d；地塞米松20 mg，第1、2、4、5、8、9、11、12 d）。上述治療方案21 d 為1 個(gè)治療周期。誘導(dǎo)4 個(gè)周期后療效達(dá)到部分緩解（partial response，PR）或以上的患者，后續(xù)根據(jù)年齡、體能及意愿選擇自體造血干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）或原方案鞏固治療，之后應(yīng)用以沙利度胺為主的維持治療1～2 年。

1.2.2 治療方法 患者基礎(chǔ)數(shù)據(jù)來源于病例資料。后續(xù)隨訪資料來源于治療中的歷次訪視。本研究符合1964 年赫爾辛基宣言的各項(xiàng)規(guī)定，經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得了患者的知情同意。療效標(biāo)準(zhǔn)采用國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）的骨髓瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[16]，分為嚴(yán)格的完全緩解（stringent complete response，sCR）、完全緩解（complete response，CR）、非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）、PR、微小緩解（minimal response，MR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）?？傮w反應(yīng)率（overall response rate，ORR）定義為PR 及以上緩解。微小殘留?。╩inimal residual disease，MRD）水平應(yīng)用多參數(shù)流式檢測(cè)[17]，檢測(cè)敏感度為1×10-4。總生存（overall survival，OS）時(shí)間從診斷之日起至末次隨訪日止，死亡的患者算至死亡日止。無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）時(shí)間從確診之日起至發(fā)生疾病進(jìn)展/復(fù)發(fā)之日止，死亡的患者算至死亡日止，如果治療無效，則計(jì)PFS 時(shí)間為0。至末次隨訪日仍無上述事件發(fā)生的則算至末次隨訪日止。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。生存分析采用Kaplan-Meier 法，顯著性檢驗(yàn)采用Log-rank 法，并用Cox 回歸模型進(jìn)行多參數(shù)分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，均數(shù)比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)或方差分析的雙側(cè)檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征

43 例患者年齡＞65 歲。27.3%（24/88）年齡＜65 歲的患者進(jìn)行了一線ASCT。根據(jù)M 蛋白類型，IgG 型所占比例最高，為52.7%；其次為IgA 型占比20.2%，單純輕鏈κ 和輕鏈λ 型共計(jì)占20.2%；IgD 型占比5.3%，不分泌型占比0.8%；未見IgM、IgE 及雙克隆型，見表1。患者實(shí)驗(yàn)室檢查、細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)果以及分期情況具體，見表1，2。

表1 患者臨床特征

2.2 療效及預(yù)后分析

共有130 例患者可以進(jìn)行療效評(píng)估。患者總體的ORR 為88.5%，其中達(dá)到VGPR 以上的比例為50.0%，達(dá)到CR/sCR 的比例為23.8%。達(dá)到PR 的中位療程數(shù)為1（1～6）個(gè)。共有30 例患者應(yīng)用新一代多色流式進(jìn)行了MRD 的監(jiān)測(cè)，其中15 例（50.0%）患者獲得MRD 陰性。不同臨床特征患者療效情況見表2。ISS 分期Ⅰ期或R-ISS 分期Ⅰ期患者ORR 以及VGPR 以上緩解率水平更高，但與Ⅱ/Ⅲ期患者相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。就單個(gè)細(xì)胞遺傳學(xué)異常進(jìn)行的分析顯示，具有p53 缺失或IgH/MAF 易位的患者ORR 較低（P＜0.05），具有IgH/FGFR3 易位或者1q21 擴(kuò)增并未明顯影響患者的緩解水平。

表2 不同臨床特征患者BCD 誘導(dǎo)治療后的療效比較

中位隨訪36.4 個(gè)月，患者總體的中位PFS（median PFS，mPFS）為36.0 個(gè)月，中位OS（median OS，mOS）為63 個(gè)月（圖1）。單因素分析顯示，LDH 水平正常、MRD 陰性、ASCT、ISS 分期Ⅰ/Ⅱ期、R-ISS 分期Ⅰ/Ⅱ期為PFS 和OS 的預(yù)后良好因素；除此以外，無1q21 擴(kuò)增、達(dá)到VGPR 或以上療效也是PFS 的預(yù)后良好因素，而年齡＜65 歲是OS 的預(yù)后良好因素（P＜0.05）。本研究中p53 缺失和IgH/MAF 易位患者例數(shù)較少，未納入預(yù)后分析。針對(duì)IgH/FGFR3 易位進(jìn)行的分析顯示，其對(duì)患者PFS、OS 均未見明顯不良影響（圖2）。多因素分析顯示，PFS 的獨(dú)立預(yù)后因素依次 為R-ISS 分 期（RR=0.467，95%CI：0.263 ～0.829；P=0.009）和ASCT （RR=2.069，95%CI：1.090～3.888；P=0.026）。OS 的獨(dú)立預(yù)后因素依次為R-ISS 分期（RR=0.219，95%CI：0.093～0.517；P=0.001）和年齡＜65 歲（RR=3.759，95%CI：1.527～9.259）；P=0.004）。因檢測(cè)例數(shù)較少，MRD 未納入多因素分析。

圖1 BCD 誘導(dǎo)治療患者的生存分析

圖2 IgH/FGFR3 易位陰性和陽性患者接受BCD 誘導(dǎo)治療后的分析

2.3 安全性分析

誘導(dǎo)治療過程中，非血液學(xué)毒性方面最常見的毒性依次為感染、周圍神經(jīng)炎（peripheral neuropathy，PN）、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)性疼痛等，見表3。PN 多數(shù)為CTCAE 1～2 級(jí)，3/4 PN 發(fā)生率為4.7%。血液學(xué)毒性方面，中性粒細(xì)胞減少及血小板減少均較為常見，其中CTCAE 3～4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為25.4%，3/4 級(jí)血小板減少發(fā)生率為27.2%（表4）。貧血更多見于患者治療的第1～2 個(gè)周期，主要是與PN相關(guān)。

表3 131 例患者非血液學(xué)毒性的發(fā)生情況

表4 131 例患者血液學(xué)毒性的發(fā)生情況

3 討論

近20 年來，新藥的廣泛應(yīng)用帶來了MM 療效的顯著提高。這其中Vel 的表現(xiàn)最為突出，且目前仍是MM 的骨架用藥。SUMMIT（Ⅱ期）[18]和APEX（Ⅲ期）[19-20]研究是Vel 得以獲批用于復(fù)發(fā)難治性MM 的兩項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。SUMMIT 研究中經(jīng)Vel 聯(lián)合或不聯(lián)合地塞米松治療后，ORR 為35%。APEX 研究中Vel 聯(lián)合地塞米松治療的ORR 為38%。上述研究結(jié)果顯示，Vel 切實(shí)有效，但同時(shí)也可以看出其療效仍有較大的提升空間。而后多項(xiàng)體內(nèi)外研究顯示Vel與數(shù)種抗骨髓瘤藥物具有協(xié)同作用，且安全性良好。因此，后續(xù)以Vel 為基礎(chǔ)的三藥聯(lián)合成為最常用的治療方案[1-3,6-9,11,14]?，F(xiàn)階段，Vel 聯(lián)合來那度胺的VRD方案已逐漸成為誘導(dǎo)治療的主流選擇，但因?yàn)樗幬飪r(jià)格以及可及性等因素，在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)傳統(tǒng)化療藥物CTX 成為Vel 最常見的配伍用藥。本研究顯示，在初診患者中，BCD 誘導(dǎo)治療方案的總有效率為88.5%，達(dá)到VGPR 以上的比例為50.0%，達(dá)到CR/sCR 的比例為23.8%，中位起效時(shí)間僅1 個(gè)周期。文獻(xiàn)[3-4,6-8,14,21-26]中BCD 誘導(dǎo)治療的ORR 約為69.7%～88.0%，VGPR 以上緩解率為37%～61%，與本研究結(jié)果相符。提示雖然各個(gè)研究中藥物用法用量存在一些差異，但總體而言，BCD 誘導(dǎo)方案有效率較高。本研究同時(shí)也有比較完整的生存隨訪，患者mPFS 為36.0 個(gè)月，mOS 為63 個(gè)月。其中PFS 數(shù)據(jù)與IFM2009研究[27]（PFS 為36.0 個(gè)月）以及SWOGS-0777 研究[28]（PFS 為43 個(gè)月）中VRD 治療組也無顯著差異，均提示BCD 作為誘導(dǎo)治療預(yù)后良好。此外，多因素分析顯示ASCT 可以進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的PFS，而年齡仍然是MM 患者OS 的獨(dú)立預(yù)后因素。

對(duì)于MM 的遺傳學(xué)危險(xiǎn)度分層，存在mSMART、IMWG 等多個(gè)體系，并且仍然在研究發(fā)展之中[1-3,26,28]。目前公認(rèn)的MM 高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常主要有p53 缺失、IgH/FGFR3 易位和IgH/MAF 易位3 種。本研究對(duì)這3 種細(xì)胞遺傳學(xué)異常進(jìn)行了相關(guān)分析，結(jié)果顯示具有p53 缺失（10 例）或IgH/MAF 易位（6 例）患者的ORR 明顯較低（P＜0.05），因?yàn)槔龜?shù)過少，后續(xù)未對(duì)這兩類異常進(jìn)行生存分析。27 例（33.3%）患者存在IgH/FGFR3 易位，比例較既往研究（12%～15%）[27-28]及我中心總體患者統(tǒng)計(jì)中偏高，可能體現(xiàn)了治療選擇偏倚。雖然例數(shù)仍然偏少，但結(jié)果顯示，IgH/FGFR3易位陽性患者應(yīng)用BCD 方案，不論誘導(dǎo)后緩解水平，還是生存情況（PFS 和OS），均較陰性患者無顯著性差異。提示以Vel 為基礎(chǔ)的治療能夠改善IgH/FGFR3易位的不良預(yù)后，因此未來對(duì)于不同細(xì)胞遺傳學(xué)異常在危險(xiǎn)度分層中的權(quán)重可能需要再評(píng)估[1-3,15,29,30]。當(dāng)然，上述研究結(jié)果仍需更大系列隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

安全性方面，本研究中周圍神經(jīng)炎、心臟事件、胃腸道反應(yīng)、血栓出血事件等非血液學(xué)毒性均與既往研究相當(dāng)。血液學(xué)毒性方面，CTCAE3/4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少和血小板減少發(fā)生率分別為25.4% 和27.2%。既往Mai 等[6]的研究中BCD 誘導(dǎo)治療后CTCAE 3～4 級(jí)白細(xì)胞少/粒細(xì)胞少發(fā)生率35.2%，但是該研究中CTX 用法為900 mg/m2第2 d 應(yīng)用。因此，推測(cè)CTX 單次較大劑量，使得骨髓抑制加重。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為拆分后的CTX 在MM 中可以通過穩(wěn)定分布和總劑量增加來提高療效。而且低劑量CTX 具有多種作用，包括直接抗腫瘤、抗血管新生、調(diào)節(jié)微環(huán)境、以及改善T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答等[9,12,24-25]。因此，目前拆分、低劑量的CTX 應(yīng)用方式更為普遍。本研究顯示，BCD 中CTX 500 mg/m2第1、8 天的應(yīng)用方式高效低毒，具有良好的有效性和安全性。此外，雖然CTX 屬于烷化劑，但是長(zhǎng)期應(yīng)用CTX 對(duì)干細(xì)胞的毒性有限，遠(yuǎn)低于馬法蘭、卡莫司汀等，所以本研究未對(duì)后續(xù)造血干細(xì)胞動(dòng)員采集的情況進(jìn)行分析。

綜上所述，以Vel 為基礎(chǔ)、聯(lián)合傳統(tǒng)烷化劑CTX的三藥方案BCD 作為誘導(dǎo)治療，可使80%以上的初診MM 患者獲得緩解，誘導(dǎo)治療后年齡較輕能夠接受一線ASCT 的患者療效及預(yù)后更佳。在此治療基礎(chǔ)上，IgH/FGFR3 易位對(duì)患者的療效及生存無明顯不良影響。與既往文獻(xiàn)相比，低劑量、分次應(yīng)用CTX 的方法安全性更優(yōu)。