趙 妍,王 治,林建生,繆朝玉

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系藥理學(xué)教研室，上海 200433；2.法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院，里昂大學(xué)大腦清醒機(jī)制研究室，里昂 69675)

睡眠問題困擾大于1/3普通人群，睡眠醫(yī)學(xué)近年已發(fā)展為獨(dú)立臨床學(xué)科，我國(guó)剛起步但進(jìn)展很快。目前睡眠障礙療法屈指可數(shù)，能改善清醒、治療嗜睡的莫達(dá)非尼在我國(guó)于2017年才獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床，屬于精神類管控藥物。本文介紹和綜述新療法腦內(nèi)組胺H3受體反向激動(dòng)劑必妥利生的促醒機(jī)制、臨床應(yīng)用和最新研究進(jìn)展。

1 臨床前藥理學(xué)研究

位于下丘腦后部的組胺神經(jīng)元通過廣泛的解剖投射、清醒時(shí)相的特異性緊張放電及突觸后的興奮和易化作用構(gòu)成腦內(nèi)重要促醒系統(tǒng)[1-3]。上世紀(jì)80年代組胺H3受體的發(fā)現(xiàn)及稍后受體基因的克隆，有力推動(dòng)了中樞組胺藥理學(xué)的發(fā)展。H3受體為G蛋白偶聯(lián)受體，包括自身受體(autoreceptor)和異身受體(heteroreceptor)，組胺(histamine，HA)通過自身受體的負(fù)反饋?zhàn)饔谜{(diào)節(jié)自身合成、釋放及神經(jīng)元的活動(dòng)；也通過異身受體調(diào)節(jié)腦內(nèi)其它神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，包括乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)、多巴胺(dopamine，DA)、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、5-羥色胺(serotonin，5-HT)和某些神經(jīng)肽(Fig 2)。H3受體分布于與調(diào)控睡眠-清醒、注意力、學(xué)習(xí)記憶等相關(guān)腦區(qū)，如下丘腦后部、丘腦、大腦皮層、海馬和紋狀體等[1-3]。1990年Lin等[4]研究第一代H3受體配體對(duì)貓的睡眠-清醒效應(yīng)后提出組胺H3受體能作為治療睡眠-清醒障礙靶標(biāo)的理論。此后，眾多基礎(chǔ)和臨床研究聚焦于研制作用強(qiáng)、選擇性高、無毒性及適合臨床的H3受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑。然而，全球多個(gè)機(jī)構(gòu)多年研制并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有突出表型的H3受體配體[1-3]，最終未能進(jìn)入臨床。直到2008年，Bioprojet集團(tuán)合成了H3受體反向激動(dòng)劑Pitolisant，Lin等在正常貓和小鼠中發(fā)現(xiàn)和鑒定了Pitolisant的促醒作用[2-3，5]，繼而成功用于睡眠障礙動(dòng)物模型及患者[6]，終于使H3受體靶標(biāo)從理論概念轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用[2，3，7]。Pitolisant化學(xué)名為1-{3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基}哌啶鹽酸鹽(結(jié)構(gòu)式如Fig 1)，當(dāng)初Bioprojet的編號(hào)為BF2.649，臨床測(cè)試時(shí)命名為Tiprolisant[6]，歐盟批準(zhǔn)上市時(shí)定名為Pitolisant，國(guó)內(nèi)曾根據(jù)Tiprolisant暫譯為替洛利生，我們認(rèn)為根據(jù)最終命名譯為必妥利生才恰當(dāng)。此外，必妥利生針對(duì)發(fā)作性睡病和阻塞性睡眠呼吸暫停相關(guān)的白天過度嗜睡(EDS)的專用劑型商品名分別為Wakix?和Ozawade?。目前臨床應(yīng)用的是必妥利生鹽酸鹽片劑。

Fig 1 Schematic illustration showing 2D and 3D chemical structure of pitolisant hydrochloride

必妥利生對(duì)中樞組胺H3受體具有高選擇性，而對(duì)H1、H2和H4受體親和力低。前期研究發(fā)現(xiàn)：必妥利生通過反轉(zhuǎn)H3自身受體的組成活性，即H3受體的強(qiáng)力“剎車”作用增強(qiáng)HA釋放，從而促進(jìn)皮層激活，發(fā)揮促醒作用[2-6]。此外，必妥利生增加NE釋放，是緩解發(fā)作性睡病患者猝倒癥狀(Cataplexy)的可能機(jī)制[6-8]。在食欲素基因敲除的發(fā)作性睡病小鼠模型中，盡管治療EDS的一線藥物莫達(dá)非尼改善清醒，但猝倒和發(fā)作性異相睡眠未能藥到病除。相反，必妥利生不僅增強(qiáng)清醒，還抑制猝倒和發(fā)作性異相睡眠，與莫達(dá)非尼聯(lián)用還具有顯著協(xié)同作用。這項(xiàng)概念驗(yàn)證研究更發(fā)現(xiàn)了必妥利生明顯改善發(fā)作性睡病成人患者的EDS[2，6]，開創(chuàng)了其抗發(fā)作性睡病治療的先河。

清醒狀態(tài)是大腦進(jìn)行所有高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)的基礎(chǔ)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與莫達(dá)非尼和精神興奮劑如安非他命不同，只有必妥利生的促醒效應(yīng)伴隨有高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)(注意力、警覺和學(xué)習(xí)記憶等)所必須的皮層快節(jié)律增強(qiáng)[1-2，5]。此外，必妥利生還通過H3異身受體調(diào)控其他與認(rèn)知相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)(如ACh)的釋放(Fig 2)。值得一提的是，近年研究揭示必妥利生與sigma-1受體的親和力接近H3受體，目前已知sigma-1受體與學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知活動(dòng)相關(guān)[9]。這些提示必妥利生不僅促醒，還能改善和增強(qiáng)警覺性和認(rèn)知活動(dòng)，而且，在動(dòng)物模型和患者身上都觀察到促認(rèn)知效應(yīng)[2，5，10]。

此外，近年報(bào)道[11]莫達(dá)非尼可通過縫隙連接引發(fā)抗發(fā)作性睡病作用，本機(jī)制是否參與必妥利生的促醒或其他藥理作用尚待研究。

2 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

必妥利生的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性關(guān)系，口服后吸收迅速，約3 h達(dá)血漿峰濃度，劑量與藥物吸收和血漿濃度成正比，范圍在每日9～36 mg之間，半衰期為10～12 h，應(yīng)把握好治療時(shí)間窗優(yōu)化使用。一般每天晨起服一次，以改善白天清醒、警覺和認(rèn)知，傍晚血漿水平一般會(huì)降低，從而最大限度地保證夜間睡眠。重復(fù)服藥5～6 d后，必妥利生達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度，維持療效。個(gè)體化選擇合適劑量能保證持續(xù)用藥而無明顯外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。必妥利生在肝臟由CYP 2D6代謝，小部分由CYP 3A4代謝，代謝產(chǎn)物均無藥理活性，由腎臟排出(原形<2%)。肝腎功能不全可顯著改變其半衰期和血藥濃度，應(yīng)減量或禁用。當(dāng)其與強(qiáng)效CYP 2D6抑制劑或者誘導(dǎo)劑合用時(shí)，應(yīng)調(diào)整劑量。(http：//www.ema.europa.eu/；https：//wakix.com/)。

3 臨床應(yīng)用現(xiàn)狀：首選治療發(fā)作性睡病，潛在適應(yīng)癥正在擴(kuò)大

基于上述臨床前期和臨床II期[6]及近期臨床III期[12]研究，必妥利生被歐洲EMA(2016年)和美國(guó)FDA(2019年)推薦為治療成人發(fā)作性睡病患者EDS和猝倒的首選藥物。2021年擴(kuò)大用于治療阻塞性睡眠呼吸暫停引起的EDS。針對(duì)帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的EDS和認(rèn)知障礙正在臨床研究中。

3.1 發(fā)作性睡病引發(fā)的EDS和猝倒發(fā)作性睡病(Narcolepsy)是一種致殘性終身睡眠障礙，多為兒童時(shí)期發(fā)病。典型癥狀為EDS和猝倒(肌張力突然喪失)，以及睡眠幻覺和夜間睡眠障礙。嚴(yán)重影響學(xué)習(xí)、生活、情緒及認(rèn)知功能。目前認(rèn)為該病由自身免疫性炎癥所致，主要用藥物對(duì)癥治療。包括：中樞興奮劑治療EDS、抗抑郁藥改善猝倒以及鎮(zhèn)靜催眠藥處理夜間睡眠異常。

必妥利生治療發(fā)作性睡病的療效主要取證于兩項(xiàng)以安慰劑和莫達(dá)非尼為對(duì)照的多中心研究，療程8周的結(jié)果均表明它改善EDS的療效與莫達(dá)非尼相似，顯著優(yōu)于安慰劑[12]。Szakacs等[13]對(duì)高頻率猝倒的發(fā)作性睡病患者進(jìn)行了7周的治療，與安慰劑相比，必妥利生對(duì)EDS和猝倒均有顯著改善作用。而莫達(dá)非尼對(duì)猝倒無效[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示長(zhǎng)期應(yīng)用H3受體反向激動(dòng)劑可增強(qiáng)抗發(fā)作性睡病的作用[15]，Dauvilliers等證實(shí)了必妥利生能夠長(zhǎng)期保持療效[16]。由于發(fā)作性睡病多發(fā)于兒童，必妥利生的兒科應(yīng)用尤為重要。僅發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，幾位學(xué)齡期嚴(yán)重EDS的兒童服用其他中樞興奮藥無效后，使用必妥利生能維持清醒、減少猝倒、正常上學(xué)完成學(xué)業(yè)[17]。兒科III期多中心臨床試驗(yàn)也將展示顯著治療效應(yīng)(發(fā)表中)。

Fig 2 Schematic illustration summarizing cellular mechanisms involved in histamine- and pitolisant-induced enhancement of wakefulness and cognition via histamine H3 autoreceptor and heteroreceptor

3.2 阻塞性睡眠呼吸暫停引發(fā)的EDS阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是一種以睡眠過程中反復(fù)發(fā)生的上氣道松弛塌陷致阻塞為特點(diǎn)的慢性睡眠障礙。EDS是大多OSA患者就診的主訴，可導(dǎo)致認(rèn)知功能和注意力下降。持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)是中重度OSA的一線療法，能顯著改善EDS，提高病人生活質(zhì)量。然而15%的OSA患者拒絕CPAP治療，20%～30%無法持續(xù)使用。Dauvilliers等對(duì)268例拒絕或者無法堅(jiān)持CPAP的OSA患者進(jìn)行了12周的治療后發(fā)現(xiàn)必妥利生組的EDS主客觀評(píng)估均明顯改善。Pépin等對(duì)244名堅(jiān)持使用CPAP但依舊存在EDS的OSA患者進(jìn)行12周治療也顯示患者接受必妥利生治療后主客觀EDS均明顯改善。然而Trotti對(duì)以上結(jié)論提出了不同看法，對(duì)于無法耐受CPAP治療的OSA患者使用必妥利生后改善了EDS癥狀，可能會(huì)更減弱其對(duì)使用CPAP的動(dòng)力，增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。但目前臨床上使用獲準(zhǔn)的促醒藥物(必妥利生、莫達(dá)非尼、solriamfetol)仍是改善OSA患者EDS，尤其CPAP療法欠佳或不耐受患者的安全有效治療手段。

3.3 帕金森病引發(fā)的EDS帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是常見的神經(jīng)退行性疾病，除典型的運(yùn)動(dòng)癥狀外，患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀如睡眠、情緒和認(rèn)知等障礙尤為突出。約75%有睡眠障礙的PD患者存在EDS，且EDS與患者的病程進(jìn)展和生活質(zhì)量下降密切相關(guān)，逐漸成為PD的治療重點(diǎn)。在一項(xiàng)探索性單盲試驗(yàn)中，26名PD患者接受必妥利生治療后EDS顯著改善。大多數(shù)繼續(xù)3個(gè)月的開放式治療，其EDS持續(xù)改善。在首批Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，必妥利生明顯改善PD患者的EDS和運(yùn)動(dòng)參數(shù)，還減少左旋多巴的每日劑量。目前必妥利生對(duì)PD患者EDS的療效已進(jìn)入多中心臨床Ⅲ期試驗(yàn)，主要挑戰(zhàn)為測(cè)定個(gè)性化劑量以應(yīng)對(duì)病人不同程度的退行性變引起的EDS。

3.4 抗癲癇輔助治療癲癇(epilepsy)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全球累及7 000多萬人，目前抗癲癇藥物不能完好控制病情。臨床前研究證據(jù)表明，中樞HA系統(tǒng)在調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性中起重要作用[18]，低水平的HA與癲癇發(fā)作和發(fā)病機(jī)制有關(guān)[19]。因此，組胺H3受體反向激動(dòng)藥增強(qiáng)中樞HA釋放被認(rèn)為是開發(fā)新型抗癲癇藥物的潛在途徑。事實(shí)上，包括必妥利生在內(nèi)的許多H3受體拮抗劑/反向激動(dòng)藥已在動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中顯示抗癲癇作用[20]。一項(xiàng)針對(duì)光敏性癲癇患者的早期臨床Ⅱ期研究揭示了必妥利生抗癲癇潛能。另一項(xiàng)針對(duì)局灶性耐藥性癲癇的臨床Ⅱ期研究中，1/3患者在接受必妥利生治療后的癲癇發(fā)作次數(shù)減少。由于患者人數(shù)較少，這項(xiàng)研究尚待大樣本證實(shí)，以判斷必妥利生治療癲癇的有效性和安全性。

3.5 改善神經(jīng)精神科疾患所致的認(rèn)知障礙上述內(nèi)科疾病，還有精神分裂癥和阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)等均伴隨不同程度的皮層激活和認(rèn)知障礙。鑒于腦組胺在促醒和促認(rèn)知中的作用，H3受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑治療認(rèn)知障礙的概念一直頗受關(guān)注[1-3，7]。早期的咪唑基H3受體拮抗劑ciproxifan增強(qiáng)小鼠的空間記憶和大鼠的記憶識(shí)別[21]。Thioperamide逆轉(zhuǎn)PD小鼠的記憶和睡眠障礙[22]，并通過調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)增生和抑制炎癥改善AD小鼠的認(rèn)知障礙，還有助于β-淀粉樣蛋白清除[23]。非咪唑基H3受體拮抗劑ABT-288能增加大鼠皮質(zhì)中的HA、ACh和DA水平[24]，對(duì)AD和精神分裂癥患者的研究也似有陽(yáng)性反應(yīng)。GSK239512在動(dòng)物模型和AD患者中均能改善注意力和記憶。所有這些使用拮抗劑/反向激動(dòng)劑的臨床前研究對(duì)奠定H3受體作為改善認(rèn)知靶點(diǎn)的概念難能可貴，然都止于臨床Ⅱ或Ⅲ期。

目前只有必妥利生一枝獨(dú)秀，進(jìn)入臨床，故在改善認(rèn)知治療中被寄予厚望。至此單獨(dú)針對(duì)認(rèn)知障礙的必妥利生臨床試驗(yàn)還較少，但已發(fā)表的研究均展現(xiàn)了較好前景。動(dòng)物研究顯示必妥利生改善記憶[25]；它不僅可以提高大鼠前額葉皮質(zhì)的HA、ACh和DA水平，還能顯著增強(qiáng)貓和小鼠的清醒狀態(tài)及腦電圖的皮層快節(jié)律；在物體識(shí)別測(cè)試中，必妥利生改善了東莨菪堿誘導(dǎo)或自然遺忘小鼠的記憶缺陷[5]。臨床上必妥利生改善Prader-Willi綜合征患者的認(rèn)知障礙和EDS[10]。一例合并發(fā)作性睡病的精神分裂癥病人在使用必妥利生3周后，其EDS和認(rèn)知功能均有改善。必妥利生正被視為新型認(rèn)知促進(jìn)劑的候選藥物，基礎(chǔ)和大樣本臨床測(cè)試正在展開。

另外，能夠增加腦內(nèi)組胺能和膽堿能神經(jīng)傳遞的化合物應(yīng)被視為最有前景的選項(xiàng)。比如，H3受體和膽堿酯酶的雙重抑制劑，即UW-MD-71劑量依賴性地增強(qiáng)記憶恢復(fù)并逆轉(zhuǎn)地佐西平誘導(dǎo)的大鼠記憶障礙[26]，有望用于AD。又如，H3受體兼并組胺代謝酶(N-甲基轉(zhuǎn)移酶，N-methyltransferase)、5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或sigma-1受體的雙重抑制劑，也有望構(gòu)成新型的促認(rèn)知?jiǎng)9，27]。

最后，由于H3受體獨(dú)特的藥理特性，使之成為近年開發(fā)中樞疾病藥物的重要靶標(biāo)。有證據(jù)顯示拮抗H3受體可通過非組胺依賴性機(jī)制保護(hù)缺血性損傷，表明H3受體抑制可作為腦缺血的潛在治療手段[28]。此外，H3受體反向激動(dòng)劑降低了飲酒和酒精誘導(dǎo)的位置偏好以及線索誘導(dǎo)的酒精恢復(fù)，這為治療酒精成癮和濫用提供了新思路[29]。

上述各提及的臨床研究還顯示必妥利生耐受性良好，偶有輕中度不良反應(yīng)，主要為劑量較高所致，如失眠、頭痛、惡心、焦慮和易怒，且治療后未檢測(cè)到戒斷綜合征。目前暫無嚴(yán)重心腦血管不良事件及傷亡報(bào)道。尤其動(dòng)物及人體實(shí)驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)必妥利生的成癮性和濫用風(fēng)險(xiǎn)，這個(gè)特性明顯有別于經(jīng)典中樞興奮劑，后者不同程度地通過抑制多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白增加中樞多巴胺神經(jīng)傳遞，產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)過度、行為致敏化、食欲不振、濫用和成癮。相比之下，必妥利生對(duì)紋狀體多巴胺、運(yùn)動(dòng)或食物攝入沒有影響，還減弱了莫達(dá)非尼或 solriamfetol引起的過度運(yùn)動(dòng)[30]。

4 小結(jié)和展望

綜上，必妥利生為組胺H3受體反向激動(dòng)劑的促醒藥物，在歐美和其它一些國(guó)家投入臨床應(yīng)用已數(shù)年，我國(guó)也即將引進(jìn)。其靶標(biāo)明確、機(jī)制新型，且高效安全，劑量適當(dāng)可維持日間清醒，還增強(qiáng)大腦警戒性、改善認(rèn)知。與安非他命或莫達(dá)非尼相比，必妥利生無成癮性，應(yīng)成為有優(yōu)勢(shì)的非精神類管控藥，臨床能持續(xù)使用，不會(huì)像安非他命等中樞興奮劑引發(fā)過度行為興奮和認(rèn)知功能減退造成安全事故。在未來研究中，有必要開展大樣本臨床試驗(yàn)以探索必妥利生對(duì)認(rèn)知缺陷為主的神經(jīng)精神疾病如AD的治療效果。同時(shí)，以必妥利生小分子藥為探針，研究組胺傳遞激活后的清醒和認(rèn)知調(diào)控的新腦區(qū)及神經(jīng)環(huán)路，為睡眠和認(rèn)知障礙精準(zhǔn)治療開拓新的治療策略。