張則甫，靳淑紅，李閃閃，劉廣超

1.濮陽市油田總醫(yī)院，河南 濮陽 457001；2.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450046；3.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

癌性發(fā)熱是惡性腫瘤中晚期患者常見的臨床癥狀[1]，又被稱為腫瘤相關性發(fā)熱，在惡性腫瘤發(fā)熱中約占65%[2]。癌性發(fā)熱的患者臨床癌性發(fā)熱的特點為午后或傍晚低熱，且低熱持續(xù)的時間長[3]，體溫一般處于37.5～39.0 ℃，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，常可導致體質(zhì)下降，免疫力降低，從而加速腫瘤的生長，甚至會縮短患者的生存期[4]，5年死亡率為52%～100%[5]。癌性發(fā)熱的作用機制尚未完全明確，多項研究認為，與瘤體負荷增加、腫瘤細胞迅速增殖，及腫瘤細胞破壞后致熱源細胞因子的釋放等密切相關[6]。目前現(xiàn)代醫(yī)學多采用對癥治療，常選擇非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等，雖有一定療效，但易致消化道出血等諸多不良反應[7]，給患者帶來較大的痛苦，為抗腫瘤治療帶來諸多困難。

中醫(yī)學中并沒有“癌性發(fā)熱”相關記載，根據(jù)其發(fā)病為機體內(nèi)在的氣血陰陽失衡或痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物郁滯化熱等病因病機、臨床癥狀，歸屬于“內(nèi)傷發(fā)熱”的范疇。目前研究認為，該病具有虛實夾雜的病理特點，常采用滋陰降火、甘溫除熱、清熱涼血、化瘀解毒等方法治療[8]，均取得較好的治療效果[9]，但仍缺少癌性發(fā)熱系統(tǒng)的理論研究。本研究基于《傷寒論》少陽經(jīng)的診治理論，結(jié)合癌性發(fā)熱的病因病機特點，進一步探討癌因性發(fā)熱的有效治療方法，以探尋新的診療思路與治療方法。

1 從少陽論治癌性發(fā)熱的理論基礎

少陽位于太陽、陽明之間，為調(diào)達機體內(nèi)外的樞紐。少陽經(jīng)包括手少陽三焦經(jīng)與足少陽膽經(jīng)兩條經(jīng)脈。少陽經(jīng)循行于機體的兩側(cè)，處于半表半里的位置，具有促進氣血津液的運行、輸布水液精微、調(diào)暢氣機升降出入，調(diào)控氣血陰陽消長的作用。足少陽膽經(jīng)與足厥陰肝經(jīng)互為表里，少陽膽腑依賴于肝木之氣而生，與肝經(jīng)陰木共同主導臟腑氣機的疏泄，足少陽膽經(jīng)主宰氣機升降出入，并影響著其他臟腑的氣機升降出入。《難經(jīng)·三十一難》云：“三焦者，氣之所終始也?！笔稚訇柸菇?jīng)主導五臟六腑、榮衛(wèi)、經(jīng)絡等氣機，為諸氣上下運行之通路，主通調(diào)水道，氣機升降出入正常，水液才能得以正常輸布?？梢姡訇柸菇?jīng)與少陽膽經(jīng)皆有少陽樞機之功，以聯(lián)通臟腑經(jīng)絡、調(diào)節(jié)陰陽表里，并調(diào)暢情志。可見，膽與三焦的臟腑生理功能特點與癌性發(fā)熱的病因病機特點有契合之處。

目前相關研究發(fā)現(xiàn)，癌性發(fā)熱多以低熱為主要臨床表現(xiàn)，具有“往來寒熱”的特點。主要表現(xiàn)為下午體溫逐漸上升，至半夜或次日早晨體溫逐漸下降，表現(xiàn)為“潮熱”“發(fā)作有時”的特點[10-11]。臨床中患者多伴有“口苦咽干”等少陽經(jīng)的癥狀，其“往來寒熱”“潮熱”“發(fā)作有時”等的臨床特點與少陽經(jīng)的臨床癥狀具有相似之處。因此，從少陽論治癌性發(fā)熱有較好的理論基礎。

2 少陽樞機不利是癌性發(fā)熱的主要病機

“少陽為樞”理論首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，在《靈樞·根結(jié)》中有“太陽為開，陽明為合，少陽為樞”的記載。機體陰陽的動態(tài)平衡主要以“開闔樞”為前提[12]。癌性發(fā)熱患者久病體虛，正氣虛損較甚，氣機紊亂，寒熱癥狀兼有，臨床中除發(fā)熱外常伴有胸脅脹滿、口苦，同時又有便溏、腹脹、納呆、乏力等一派少陽膽腑有熱、太陰脾虛有寒的寒熱錯雜表現(xiàn)，其病機在于少陽樞機不利。

3 少陽樞機不利以“和解”為貴

“和”法思想為中醫(yī)基礎理論的精髓，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有“陰平陽秘，精神乃治”的“和”法治療思想。和解法最早用于疾病治療的當屬張仲景，其少陽病篇包含著和解法的相關內(nèi)容。少陽樞機不利，開闔失司，氣血津液運行失常，則會導致疾病的發(fā)生。癌性發(fā)熱多由機體氣血陰陽失衡所致，氣血運行不暢，耗氣傷津，陰陽開闔失司，日久郁久化熱。而少陽經(jīng)處于半表半里之間，可調(diào)節(jié)陰陽消長平衡，調(diào)暢氣機，條達“郁熱”。故當以“和解”為法[13]，和其不和，以“和解”為貴，方能取得較好的臨床療效。

4 柴胡類方的臨床應用

舉醫(yī)圣和解少陽樞機之法，首推柴胡類方。經(jīng)方之“少陽樞機之劑，和解表里之總方”“不外不內(nèi)，半表半里”當屬小柴胡湯。此外，柴胡類方還有大柴胡湯、柴胡桂枝湯、柴胡桂枝干姜湯等，均有和解少陽之功，以宣達樞機、和解少陽、調(diào)暢氣血，在治療癌性發(fā)熱中具有較好效果[14]。

4.1 小柴胡湯小柴胡湯加減具有解表散熱、疏肝和胃的功效，諸藥寒熱、表里、升降相互相成，共奏疏肝和胃、調(diào)節(jié)氣機、解表散熱之效。研究證實，小柴胡湯不僅在治療癌性發(fā)熱中具有較好效果，還可降低西藥的相關不良反應，進一步提高患者的生活質(zhì)量[15]。從藥物組成方面來看，柴胡為君藥，味苦微寒，和解表里、疏肝升陽、解郁退熱，可調(diào)達少陽之氣，透發(fā)少陽郁火，使少陽之邪外解于表；黃芩為臣藥，苦寒，具有清熱燥濕的功效。二者配合既能增強機體的正氣，又可抗邪外出，外清內(nèi)泄，促進邪熱透出，可和解少陽之邪。少陽之邪可傷及脾胃，故用半夏、生姜調(diào)和胃氣。人參大補元氣，既可提高正氣，又能驅(qū)邪外出。

4.2 柴胡桂枝湯多項研究證實，柴胡桂枝湯亦可以用于癌性發(fā)熱的治療，其理論基礎則是基于“少陽為樞”[16]，該方由具有和解少陽，運轉(zhuǎn)樞機功效的小柴胡湯與既能調(diào)和營衛(wèi)治療外感發(fā)熱，更能內(nèi)和陰陽治療內(nèi)傷發(fā)熱的桂枝湯組成。方中取少陽經(jīng)主藥柴胡為君，發(fā)揮疏肝理氣、解郁退熱的功效；黃芩苦寒，清熱瀉火，可清少陽之里熱。柴胡與黃芩相配，表里雙解，清泄表里之熱。桂枝發(fā)汗解肌退熱，芍藥酸甘化陰，斂陰固精。二藥合用，調(diào)和營衛(wèi)，通利血脈，解肌退熱。人參補中益氣，半夏、生姜合用降逆止嘔。方中小柴胡湯和解少陽，具有清解表里之熱的功效；桂枝湯發(fā)散太陽經(jīng)之邪，具有調(diào)和營衛(wèi)、發(fā)汗解肌的作用。兩方合用，對于內(nèi)外表里或半表半里之發(fā)熱均有較好的效果。

國醫(yī)大師梅國強[17]認為，對于放化療“火邪”“毒邪”所致的癌性發(fā)熱患者，只要具備寒熱往來、大便溏、口苦等癥狀，就可選用柴胡桂枝干姜湯治療。對于邪盛而正氣未虛的癌性發(fā)熱患者，只要具備寒熱往來、心下或腹部拒按、大便秘結(jié)等癥，就可選用大柴胡湯治療。對于晚期體質(zhì)虛弱正氣不足的癌性發(fā)熱患者，只要具備寒熱往來、胸脅苦滿、頭暈或頭角部疼痛、口苦、嘔吐、舌白、脈浮弦等癥狀，就可選用小柴胡湯治療。對于晚期癌癥患者因長期服用阿片類鎮(zhèn)痛藥出現(xiàn)“大便不通、發(fā)潮熱”的癌性發(fā)熱患者，則可以選用柴胡加芒硝湯治療。為臨床中靈活采用柴胡類方治療癌性發(fā)熱提供了指導。

5 醫(yī)案分析

患者女，84歲，以“膽囊癌術后3個月余，發(fā)熱3天余”為主訴來診。患者2020年10月11日行膽囊占位切除術，術后病理提示膽囊癌，切緣陽性，門脈癌栓侵犯；術后間斷性口服華蟾素膠囊，未其他治療。3 d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫反復波動在37.5～38.5 ℃之間，予解熱鎮(zhèn)痛類藥物應用后未見明顯好轉(zhuǎn)；現(xiàn)癥見：納差，不欲飲食，間斷性腹脹，發(fā)熱，忽冷忽熱，體溫波動在37.5～38.5 ℃之間，午后時有潮熱，大便干，2～3天1行，小便黃，乏力，晨起口干口苦，膽囊區(qū)時有隱痛，舌質(zhì)淡暗，苔黃厚膩，舌下動脈中瘀，脈弦數(shù)。西醫(yī)診斷：膽囊癌術后、癌性發(fā)熱。中醫(yī)診斷：積病、內(nèi)傷發(fā)熱(少陽不和，濕熱蘊結(jié))，治宜和解少陽兼清熱利濕。方以小柴胡湯合茵陳蒿湯加減；具體用藥為：北柴胡30 g，黃芩 20 g，清半夏15 g，炒檳榔20 g，石膏30 g，梔子15 g，知母20 g，炙甘草10 g，茵陳(先煎)30 g，生大黃 6 g，黃芪30 g，木香20 g，生地黃20 g，生姜3片，大棗6枚，共7劑，水煎服，早晚各1次，溫服。

二診：2020年10月18日，患者訴服藥后體溫下降，穩(wěn)定在37.5 ℃，口干口苦、乏力較前減輕，腹脹癥狀緩解，仍訴納差，膽囊區(qū)時有疼痛。故在上方基礎上減北柴胡20 g，黃芩15 g，茵陳(先煎)20 g，石膏20 g，加延胡索30 g，山楂15 g；共7劑，水煎服，早晚各1次，溫服。

按：患者為老年女性，膽囊癌術后，正氣不足，癌毒內(nèi)盛，陰陽失調(diào)，少陽樞機不利?！夺t(yī)理真?zhèn)鳌费裕骸吧訇柵c太陰接壤，系陰陽交接之區(qū)，故曰半表半里。邪附于膽，出于陽爭一則熱，人與陰爭一則寒，故有寒熱往來也?！毙坝羯訇?，少陽樞機不利，正邪交爭，故寒熱發(fā)作有時，忽冷忽熱；膽囊癌術后，病位在肝膽，正虛毒盛，肝膽疏泄失常，氣機郁滯，郁而化熱，肝郁乘脾，脾胃運化不利，故口干、口苦，大便不暢，苔黃厚膩；治以和解少陽、清熱利濕。方選小柴胡湯合茵陳蒿湯加減。方中柴胡辛苦升散，透發(fā)少陽郁熱，宣暢氣機，通過少陽調(diào)暢樞機，透邪外出；邪氣郁熱，以黃芩、石膏清泄里熱，口干以知母、生地黃滋陰生津，佐以清半夏、生姜和胃降氣，同時又可防寒涼藥太過傷胃，亦可順陽明之氣以闔樞機使之化于里。膽囊癌術后患者正氣虛弱，炙甘草、黃芪扶助正氣。肝膽疏泄失常，少陽樞機不利，濕熱蘊結(jié)，出現(xiàn)苔黃厚膩，小便黃。故合用茵陳蒿湯以清熱、利濕，方中以茵陳清熱利濕；梔子通利三焦，導熱下行，引濕熱自小便出；大黃瀉熱逐瘀通利大便；間斷性腹脹，以炒檳榔、木香行氣消積；二診訴體溫下降，穩(wěn)定在37.5 ℃，口干口苦、乏力較前減輕，腹脹癥狀緩解，仍訴納差，膽囊區(qū)時有疼痛。故減北柴胡20 g，黃芩15 g，茵陳(先煎)20 g，石膏20 g，加延胡索 30 g 以行氣止痛，山楂15 g以消食和胃。

6 討論

癌性發(fā)熱是惡性腫瘤患者常見的臨床表現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)學治療雖有一定效果，但仍存在局限性。中醫(yī)藥發(fā)展歷史悠久。研究證實，中醫(yī)學治療癌性發(fā)熱具有較好的效果。少陽經(jīng)作為機體轉(zhuǎn)運之樞紐，對調(diào)暢機體氣機、氣血陰陽具有重要作用。少陽樞機不利，氣血陰陽失衡，則會導致疾病的發(fā)生。因此，本研究通過對癌性發(fā)熱的病因病機分析，結(jié)合少陽經(jīng)的生理病理特點，明確從少陽經(jīng)論治癌性發(fā)熱的可行性，明確提出柴胡類方可用于該病的治療。方中柴胡、黃芩藥對是柴胡湯類方中的核心藥物，在柴胡類方中發(fā)揮著和解少陽的主導作用。柴胡苦平質(zhì)輕，黃芩苦寒質(zhì)重，二藥相伍，統(tǒng)率方中諸藥以和解少陽，通調(diào)三焦，運轉(zhuǎn)樞機，調(diào)達上下，宣通內(nèi)外。在方中起和解少陽、運轉(zhuǎn)樞機的主導作用。合用外透半表之邪，內(nèi)清半里之熱，清泄并施，使少陽之邪內(nèi)外分消，三焦通暢，樞機升降有序。

現(xiàn)代藥理研究證實，發(fā)熱的機制是白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)激活PLA2，通過COX途徑，產(chǎn)生高水平的PGE2，激活AC，催化ATP從而生成cAMP，PKA可進行cAMP信號轉(zhuǎn)導，進而升高體溫。柴胡類方中的常用藥柴胡、黃芩具有抗炎、拮抗制熱因子的作用[18-19]。柴胡的主要有效成分揮發(fā)油、皂苷均被證明有著顯著的解熱功效。柴胡中的胡皂苷A可通過抑制整個發(fā)熱機制中兩個關鍵元件cAMP、PKA在下丘腦中的含量和活性來降低體溫[20]。黃芩苷有明顯的解熱作用，其作用機制可能主要與減少腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和IL-1β含量有關[21]。黃芩中的主要成分黃芩素和黃芩苷均可通過相關代謝通路而發(fā)揮退熱作用[22]。黃芩血清及黃芩苷可阻止內(nèi)生致熱源的產(chǎn)生，使其具有一定的解熱作用。

綜上所述，癌性發(fā)熱的基本病機在于癌毒內(nèi)蘊，損傷機體正氣，導致氣血陰陽失調(diào)，癌性發(fā)熱多以低熱為主，具有“往來寒熱”的特點，與少陽經(jīng)的病理特點相吻合，可采用和解少陽的方法治療，能體現(xiàn)少陽為樞，和其不和的治療思想。