王倩倩，王瑞霞

1.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 太原 030000； 2.山西省中醫(yī)院，山西 太原 030012

女性于40歲之前出現(xiàn)促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)水平升高、雌激素波動性下降、繼發(fā)性月經(jīng)不調(diào)[1]，常伴有汗出、潮熱、陰道干澀、灼熱，性欲減退、情緒不穩(wěn)等圍絕經(jīng)期癥狀均為卵巢功能衰退表現(xiàn)。早發(fā)性卵巢功能不全患者雌激素水平下降易引發(fā)骨質(zhì)疏松、心血管疾病等。因此，必須重視對該病的早期治療。歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會于2016年開始將早期卵巢功能不全命名為“早發(fā)性卵巢功能不全”，該指南還將診斷早發(fā)性卵巢功能不全的關(guān)鍵指標FSH的閾值從 40 U·L-1調(diào)整為25 U·L-1，目的為早診斷、早治療，也是為了預(yù)防病情進展[2]，這與中醫(yī)未病先防的觀念不謀而合。目前，早發(fā)性卵巢功能不全產(chǎn)生的病因尚未明確。西醫(yī)學(xué)認為，遺傳因素、醫(yī)源性因素、自身免疫、環(huán)境等均可能是引起早發(fā)性卵巢功能不全的因素[3]。西醫(yī)治療本病主要給予激素補充支持治療，對于有生育需求的不孕癥者予以輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)。但月經(jīng)失調(diào)等癥狀在停藥后易反復(fù)，且長期口服雌激素類藥物，乳腺癌、血栓性疾病、子宮內(nèi)膜癌的患病風(fēng)險將提高[4]。中醫(yī)藥以其獨特優(yōu)勢發(fā)揮調(diào)節(jié)早發(fā)性卵巢功能不全患者激素水平、增強機體免疫力的作用。王瑞霞為山西省中醫(yī)院婦科主任醫(yī)師，在中西醫(yī)婦科臨床、教研方面有多年經(jīng)驗。筆者跟師多年，現(xiàn)總結(jié)導(dǎo)師從腎虛肝郁論治早發(fā)性卵巢功能不全的經(jīng)驗，以期為早發(fā)卵巢功能不全的臨床治療，提供不同的思路。

1 病因病機

1.1 腎陰虧虛為本早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就有關(guān)于早衰的論述，《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“能知七損八益，則二者可調(diào)，不知用此，則早衰之節(jié)也。”腎主生殖，藏先天之精，月經(jīng)周期的正常有賴于腎-天癸-沖任-胞宮軸功能的協(xié)調(diào)[5]。如《素問·上古天真論》載：“女子二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下……”癸水藏于腎，由先天之陰精蓄極而生，隨腎中陰精的充實而成熟泌至。腎中陰精、陰氣為人體陰液之本，腎陰精充盈主宰著月經(jīng)的產(chǎn)生。婦人年近四十，腎中陰精衰減，癸水不足不能生成精血充養(yǎng)沖任胞宮，沖任無以充盈，經(jīng)血不生。又如《醫(yī)學(xué)正傳·月經(jīng)篇》論述：“月經(jīng)全借腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸……閉塞不通?！标幪澆荒軘筷枺摕岱鼉?nèi)，可見潮熱往來、心煩等癥狀，年四十起居衰，腎陰減半，陰虛內(nèi)熱。精虧血耗，擾動沖任血海不能攝精而成孕，遂不孕。人體的生命活動又賴于腎陰陽消長轉(zhuǎn)化，陰陽消長平衡，人體精力旺盛，起居自如，孕育如常，癸水充盛，月經(jīng)產(chǎn)生周期節(jié)律性改變。因此，中醫(yī)認為腎陰虧虛、先天稟賦不足為早發(fā)性卵巢功能不全的主要病機。

1.2 肝郁血瘀為標《萬氏婦人科》論述：“婦人女子經(jīng)閉不行，一則憂愁思慮，惱怒怨恨，氣郁血滯，而經(jīng)不行?！盵6]早發(fā)性卵巢功能不全約有60%的患者中存在情志因素[7]，卵巢早衰體質(zhì)以氣郁質(zhì)多見[8]，肝郁是關(guān)鍵因素，血虛、血瘀為發(fā)病的主要環(huán)節(jié)[9]?！夺t(yī)醇賸義》中所言：“凡郁病必先氣病?！睔庥舳酁榱糁?，肝郁為諸郁之主[10]，女子以肝為先天，女子最易發(fā)生氣機不暢、肝氣郁滯；血以氣為帥，肝氣失疏，血行亦不暢，瘀血阻滯沖任，致經(jīng)行后期甚至經(jīng)閉不行。

2 治法分析

2.1 補腎滋陰《傅青主女科》載：“經(jīng)水出諸腎，經(jīng)水早斷，似乎腎水衰涸?！盵11]傅山認為，經(jīng)水早斷的根本原因是腎陰虧虛、天癸化生不足、沖任氣血枯竭、胞宮經(jīng)水乏源而經(jīng)閉。王教授認為，早發(fā)性卵巢功能不全患者存在雌激素水平低下狀態(tài)，子宮內(nèi)膜及卵泡的生長也受到影響，治療應(yīng)著重滋腎養(yǎng)陰以改善雌激素水平。王教授常以六味地黃丸(山茱萸、山藥、澤瀉、牡丹皮)、五子衍宗丸(車前子、枸杞子、五味子、菟絲子、覆盆子)合用以補腎滋陰。六味地黃丸補瀉兼施，補腎陰為主效，肝、脾、腎三陰并補，也可填精滋陰補腎；五子衍宗丸具有填精益髓、滋補肝腎的功效。補腎類中藥可以調(diào)節(jié)卵巢內(nèi)分泌功能，對性腺軸起雙向調(diào)節(jié)作用[12]，六味地黃湯也可改善小鼠卵巢功能及下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂[13]。

2.2 疏肝活血養(yǎng)血《傅青主女科》言：“年未至七七而經(jīng)水先斷者，并非血枯經(jīng)閉，而是心、肝、脾之氣郁……然則經(jīng)水早斷……倘心、肝、脾有一經(jīng)之郁，則其氣不能入于腎中，腎之氣即郁而不宣矣。”[11]傅山提出，氣郁為引起經(jīng)閉的主要原因，經(jīng)水早斷是由于心、肝、脾氣之郁，導(dǎo)致腎水生化乏源，經(jīng)血枯竭。早發(fā)性卵巢功能不全患者久病情志易于拂逆，而致肝氣郁結(jié)、氣滯血瘀，其病機以本虛為主，標實為多。王教授在六味地黃丸、五子衍宗丸補腎滋陰的基礎(chǔ)上常聯(lián)合八珍湯(茯苓、炙甘草、白芍、熟地黃、白術(shù)、人參、當歸、川芎)活血益氣補血，同時加以疏泄解郁藥物，如烏藥、香附、佛手、白芍等，使補中有疏，既能補血又能活血，既能補氣又能理氣，氣行則血行，以此達疏肝活血之功。研究發(fā)現(xiàn)[14]，疏肝類藥物不但有明確的抗抑郁作用，還可改善人體性激素水平。

2.3 注重精神疏導(dǎo)早發(fā)性卵巢功能不全患者存在長期焦慮、抑郁狀態(tài)，精神情緒變化對下丘腦功能產(chǎn)生明顯影響，這種變化作用于生殖軸，影響卵巢生殖內(nèi)分泌功能，對女性月經(jīng)、孕育等生殖功能產(chǎn)生影響[15]。在治療過程中，王教授常囑患者，應(yīng)注重情緒變化，疏解壓力。

3 八六五合方加減治療早發(fā)性卵巢功能不全的作用機制

研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)性卵巢功能不全的發(fā)生與自身免疫、環(huán)境和心理等因素造成下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能失調(diào)、卵巢形態(tài)及內(nèi)環(huán)境紊亂等相關(guān)[16]。王教授臨證治療早發(fā)性卵巢功能不全常用八六五合方，由六味地黃丸、五子衍宗丸及八珍湯三方組合而成。研究顯示，補腎類藥物所含有的類激素作用的物質(zhì)可改善卵巢血液供應(yīng)，加速卵泡發(fā)育進程，能有效調(diào)節(jié)女性生殖內(nèi)分泌軸的功能；熟地黃、覆盆子具有類雌激素樣功能，菟絲子包含類黃酮樣物質(zhì)；枸杞子具有保護生殖系統(tǒng)、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化活性等功效[17]；五味子可改善抑郁狀態(tài)[18]；車前子所含黃酮類化合物在調(diào)節(jié)免疫和抗氧化等方面發(fā)揮著重要作用[19]。八珍湯中含有當歸、川芎等和血活血之藥，研究顯示，活血祛瘀法有助于維持女性正常的生理機能、恢復(fù)卵巢生殖功能[20]。疏肝解郁中藥可使持續(xù)興奮的下丘腦-垂體-腎上腺軸興奮性降低，對恢復(fù)生殖內(nèi)分泌的正常調(diào)節(jié)功能具有積極作用[21]。另外，補腎活血藥可通過調(diào)整應(yīng)激、免疫等引起的心-腎-子宮軸和神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)而影響早發(fā)性卵巢功能不全的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸[22]。這也是八六五合方加減通過調(diào)節(jié)生殖軸的內(nèi)分泌功能來治療早發(fā)性卵巢功能不全的作用機制。

4 病案舉隅

劉某，31歲，2021年4月19初診。以停經(jīng)8個月為主訴就診。末次月經(jīng)：2020月8月10日，平時月經(jīng)不規(guī)律，月經(jīng)周期60～70 d，3 d干凈，月經(jīng)量少，色淡，質(zhì)可，伴血塊，無痛經(jīng)，伴有腰困，胸脹。平素帶下量少，色白，質(zhì)稠，無異味，心煩，情緒差，盜汗，眠一般，食欲可，二便正常，舌暗紅，苔薄白，脈弦細。2020年10月因月經(jīng)后期于當?shù)乜h醫(yī)院查尿妊娠(-)，陰超結(jié)果顯示：子宮內(nèi)膜厚6.3 mm。激素水平顯示：FSH：25.62 IU·L-1，雌二醇(estradiol，E2)：16.09 ng·L-1，抗苗勒管激素(anti mullerian hormone，AMH)：1.1 μg·L-1。間斷口服芬嗎通，每次1片，每天1次，月經(jīng)尚能來潮。中醫(yī)診斷：閉經(jīng)，辨證屬腎虛肝郁證；西醫(yī)診斷：早發(fā)性卵巢功能不全。治以補腎滋陰、疏肝活血養(yǎng)血。方藥：人參 10 g，白術(shù)12 g，熟地黃12 g，山茱萸10 g，茯苓10 g，白芍 10 g，當歸12 g，山藥12 g，川芎10 g，牡丹皮10 g，炙甘草6 g，鹿角膠10 g，柴胡10 g，香附12 g，佛手 10 g，澤瀉10 g，麻黃根15 g。14劑，水煎 150 mL，每日1劑，分早晚2次飯后溫服。囑家屬與其交流溝通、疏解患者心理負擔(dān)，鼓舞其信心。

5月3日二診：月經(jīng)仍未來潮，感腰困、乳房脹痛，平素帶下量可，色白，質(zhì)稠，無異味，與前相比情緒較穩(wěn)定，盜汗、眠差，納尚可，二便調(diào)，舌質(zhì)紅，苔薄白，脈弦細。于上方加入酸棗仁30 g，菟絲子15 g，車前子10 g，枸杞子10 g，覆盆子15 g，五味子10 g。每日1劑，服法同上，繼服14劑。

2021年5月17日三診：月經(jīng)仍未來潮，腰困較前好轉(zhuǎn)，乳房脹痛不明顯，平素帶下量可，色白，質(zhì)稠，無異味，情緒可，盜汗不明顯，眠可，納可，二便調(diào)，舌質(zhì)紅，苔薄黃，脈滑數(shù)。一診二診方合用，去一診方中麻黃根，減酸棗仁用量為15 g，加陳皮12 g。14劑，水煎150 mL，每日1劑，分早晚2次空腹溫服。

2021年6月3日四診：訴2021年5月31日月經(jīng)來潮，今日第4天，量少，色淡紅，伴少量血塊，腰困、無乳脹，復(fù)查血FSH：21.31 IU·L-1，LH：9.01 IU·L-1，E2：59 ng·L-1。囑其繼服三診方14劑鞏固，下次月經(jīng)第2天或第3天復(fù)查性激素水平，必要時加用雌激素中西醫(yī)結(jié)合治療。

按語：本例患者首診時月經(jīng)8個月未至，腰困，乳房脹痛，心煩，情緒差，時常盜汗，為腎陰虛癥狀，腎陰不足，精血不濟導(dǎo)致出現(xiàn)閉經(jīng)、絕經(jīng)前后癥狀，辨證為腎陰虧虛、肝郁血瘀。一診時予八珍湯、六味地黃丸合方，方中以滋陰益精的人參、熟地黃共為君藥；白術(shù)、山茱萸、當歸補腎澀精，健脾生血共用為臣藥；山藥、茯苓、川芎、澤瀉、白芍、牡丹皮利濕以健脾，活血以行氣，以上共為佐藥；調(diào)和脾胃之炙甘草用為使藥。加入鹿角膠益精血、溫腎陽，有陽中求陰之效。諸藥同用，使補中有澀，澀而不滯。八珍湯合六味地黃丸著重滋養(yǎng)，以促進重陰轉(zhuǎn)陽。因患者年齡漸長尚未生育，思慮日久氣結(jié)肝郁，陰虛陽浮，遂加入柴胡、香附、佛手、白芍疏肝解郁；麻黃根收澀止汗；心理疏導(dǎo)此時也予以重視。二診時患者癥狀較前無明顯變化，加入酸棗仁30 g改善睡眠，此時陽氣漸長，給予五子衍宗丸以固精培元。方中菟絲子、枸杞子陰陽并補同為君藥，互根互用；臣以覆盆子、五味子補澀并用，固精益腎；車前子通利為佐。諸藥共用，使陽氣盛以推動沖任氣血流通。三診時患者情緒改善，盜汗、乳房脹痛好轉(zhuǎn)，以八六五合方加減促使月經(jīng)至，三方合用使陽氣充實而陰血不驟虛。同時去一診方中柴胡、麻黃根，患者睡眠好轉(zhuǎn)改用酸棗仁15 g。又恐其長期服用補藥滋膩礙胃，遂加入陳皮增強行氣助運之力。四診患者月經(jīng)來潮，激素水平改善，囑其繼服上方，再復(fù)查性激素水平以調(diào)整用藥。

5 結(jié)語

早發(fā)性卵巢功能不全的病因復(fù)雜，發(fā)病率逐漸升高，目前，西醫(yī)主要運用激素替代療法治療，但不良反應(yīng)較明顯[23]。研究顯示，中醫(yī)藥在改善早發(fā)性卵巢功能不全患者月經(jīng)失調(diào)、提高患者生存質(zhì)量、消除疾病并發(fā)癥等方面有獨特優(yōu)勢[24]。王教授根據(jù)臨床經(jīng)驗從補腎疏肝立法，以八六五合方為主治療早發(fā)性卵巢功能不全。八六五合方以補腎滋陰中藥補先天之精氣，發(fā)揮改善相關(guān)雌激素水平、機體抗氧化能力，保護卵巢減少氧化損傷，保護卵巢功能的藥理作用[25]；活血補血藥可使經(jīng)血生化有源，沖任氣血循環(huán)通暢，也可促使月經(jīng)周期的陰陽轉(zhuǎn)化及消長平衡；辨證施治以疏肝解郁藥物，加之精神疏導(dǎo)，減輕患者精神壓力。王教授認為，早發(fā)性卵巢功能不全是婦科常見的一種復(fù)雜難治性疾病，應(yīng)重視月經(jīng)的變化，早發(fā)現(xiàn)、早治療，防止病情加重。