張小曦，花偉龍，沈紅健，張 磊，張永鑫，邢鵬飛，李子付，張永巍，楊鵬飛，劉建民

海軍軍醫(yī)大學(xué)（第二軍醫(yī)大學(xué)）長海醫(yī)院腦血管病中心，上海 200433

腦卒中是世界范圍內(nèi)引起死亡與成年人群殘疾的首要病因［1］。隨著治療手段的改進(jìn)，高收入國家的腦卒中死亡率逐年下降，然而中低收入國家腦卒中的疾病負(fù)擔(dān)依舊呈現(xiàn)增高的趨勢［2］。腦卒中是發(fā)展中國家人群繼冠狀動脈性心臟病后導(dǎo)致死亡與殘疾的第2位病因，是我國成年人群死亡、殘疾的第1位病因，其中缺血性腦卒中約占所有腦卒中的3/4［3］。

機械取栓是大血管閉塞急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke with large vessel occlusion，AIS-LVO）最主要的治療方式［4］，多項研究證實了發(fā)病6 h內(nèi)機械取栓治療達(dá)到血管成功再通對于AIS-LVO的臨床有效性［5-7］。DAWN和DEFUSE 3研究將機械取栓治療的時間窗從發(fā)病6 h內(nèi)延長至24 h，然而，機械取栓仍然是嚴(yán)格時間依賴性的治療方式，血管越早再通患者獲益越明顯［6,8］。隨著神經(jīng)影像學(xué)評估技術(shù)的發(fā)展，超6 h時間窗的缺血性腦卒中患者若計算機斷層掃描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）評估存在顯著缺血半暗帶時仍可從機械取栓治療獲益［9］，那么，超出24 h時間窗且CTP評估存在顯著缺血半暗帶的缺血性腦卒中患者能否從機械取栓中獲益？本文對發(fā)病或末次正常時間為6～24 h的超時間窗AIS-LVO患者和超出24 h的超晚期AIS-LVO患者的機械取栓治療現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)，并分析延長取栓時間窗的可行性和評估策略。

1 超時間窗AIS-LVO患者的流行病學(xué)數(shù)據(jù)

缺血性腦卒中患者的機械取栓治療按發(fā)病時間分為早期（≤6 h）、晚期（＞6～24 h）和超晚期（＞24 h）取栓［6］，目前認(rèn)為超過6 h取栓為超時間窗取栓。AIS-LVO患者中超時間窗患者的占比并不低，一項回顧性研究中，447例發(fā)病24 h內(nèi)就診的患者中45.5%就診時間為發(fā)病6～24 h［10］。在臨床實踐中，有相當(dāng)比例的超時間窗取栓患者可能因過于嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)而喪失取栓機會，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示因發(fā)病時間不明確、就診晚而喪失取栓機會的患者比例可達(dá)40%［11-13］。目前大部分超時間窗研究集中于發(fā)病6～24 h取栓，而發(fā)病24 h后機械取栓的研究多為個案報道（表1）［4,7,14-26］。

表1 AIS-LVO超時間窗機械取栓相關(guān)研究Tab 1 Studies on mechanical thrombectomy of AIS-LVO beyond time window

一項單中心回顧性研究收集分析了2 667例AISLVO患者資料，發(fā)現(xiàn)發(fā)病6～16 h的患者占17%，而將時間窗延長至6～24 h該比例上升到30%；1/3的AIS-LVO患者于發(fā)病6 h內(nèi)就診，發(fā)病6～24 h就診且符合DAWN取栓標(biāo)準(zhǔn)的患者僅占5.7%，而通過聯(lián)合DAWN和DEFUSE 3研究標(biāo)準(zhǔn)化取栓適應(yīng)證后發(fā)現(xiàn)符合取栓標(biāo)準(zhǔn)的患者占比上升到9.2%，這意味著嚴(yán)格的取栓標(biāo)準(zhǔn)可能導(dǎo)致潛在獲益患者喪失取栓機會［15］。DAWN研究篩選標(biāo)準(zhǔn)：（1）距末次正常時間為6～24 h；（2）年齡＜80 歲的患者若美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評分≥10分則核心梗死體積＜31 mL，若NIHSS評分≥20分則核心梗死體積＜51 mL；（3）年 齡≥80歲 的 患 者NIHSS評 分≥10分且核心梗死體積≤20 mL［7］。DEFUSE 3篩選標(biāo)準(zhǔn)：（1）距末次正常時間為6～16 h；（2）年齡≤90歲且NIHSS評分≥6分；（3）核心梗死體積＜70 mL且缺血體積/梗死體積＞1.8［7］。

2 發(fā)病6～24 h的超時間窗AIS-LVO機械取栓治療是安全、有效的

發(fā) 病6～24 h、經(jīng)CTP評 估 的AIS-LVO患 者可機械取栓治療中獲益。一項納入10項機械取栓相關(guān)隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究的meta分析提示，相較于保守治療，發(fā)病6 h內(nèi)機械取栓可顯著降低90 d死亡率（15.0%vs 18.7%，RR＝0.81），發(fā)病6 h后機械取栓的患者同樣臨床獲益（OR＝0.76）［6］。MR CLEAN研究中，106例（3.2%）患者發(fā)病超過6.5 h取栓且其中80%的患者未經(jīng)CTP篩選，這部分患者的側(cè)支代償能力更好，且臨床預(yù)后良好率與時間窗內(nèi)取栓治療的患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（43.3% vs 40.5%，P＝0.57）［15］。DAWN研究證實對于發(fā)病6～24 h但核心梗死與缺血半暗帶之間存在錯配的患者，取栓治療相比藥物治療仍可顯著改善患者的臨床預(yù)后［27］，DEFUSE 3團隊通過RCT研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病6～16 h的患者取栓治療效果同樣優(yōu)于藥物治療［28］。澳大利亞一項針對發(fā)病時間或末次正常時間超過6 h或發(fā)病時間不明確患者的RCT研究結(jié)果提示，此類患者在機械取栓治療后預(yù)后良好率可達(dá)62%，出血轉(zhuǎn)化率為7%，且基線NIHSS評分＜16分、基線Alberta卒中計劃早期計算機斷層掃描評分（Alberta Stroke Program early computed tomography score，ASPECTS）≥8分、術(shù)后24 h NIHSS評分＜10分均與良好預(yù)后相關(guān)［19］。德國的一項注冊研究統(tǒng)計了1 917例機械取栓治療的患者資料，發(fā)現(xiàn)11%的患者在發(fā)病6～24 h取栓，符合和不符合DAWN和/或DEFUSE 3研究取栓標(biāo)準(zhǔn)的患者預(yù)后良好率分別為20%和27%［22］。一項納入235例患者的單中心研究結(jié)果提示機械取栓時間窗并不是影響患者臨床預(yù)后的明確因素［3］；另一項納入542例患者的研究中發(fā)病超過12 h取栓的患者占4.6%，這些患者取栓治療后仍可臨床獲益。以上結(jié)果表明經(jīng)過嚴(yán)格的病例篩選和CTP評估后，超時間窗AIS-LVO的機械取栓仍可能是安全、有效的。

目前關(guān)于超時間窗機械取栓的研究多局限于隊列研究和回顧性研究，仍缺乏高級別臨床證據(jù)。目前一項旨在探索AIS-LVO患者超時間窗（發(fā)病6～24 h）機械取栓能否獲益的多中心、前瞻性RCT臨床研究（MR CLEAN-LATE）正在開展，該研究結(jié)果或許能提供高級別臨床證據(jù)［29］。另一項正在開展的研究是TENSION，該研究旨在探討超時間窗且大核心梗死的缺血性腦卒中患者行機械取栓是否獲益［30］。

3 高級神經(jīng)影像學(xué)是宜行機械取栓超時間窗AISLVO患者篩選的重要措施

“越早再通，獲益越大”，早期血管再通的概念依然極為重要，時間依然是影響AIS-LVO患者能否從機械取栓治療獲益的決定性因素。然而，隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和評估體系的完善，可行機械取栓治療AIS-LVO患者的篩選不應(yīng)局限于時間窗，而應(yīng)強化組織窗的概念和拓展取栓時間窗，并充分考慮影像學(xué)評估后血管再通治療的獲益及風(fēng)險。

高級神經(jīng)影像學(xué)評估工具包括RAPID、iSchemaView、MIStar等，這些工具可完成自動化評估，做出獨立于醫(yī)師的判斷結(jié)果，有助于超時間窗患者的篩選［31］。一項RCT研究對比結(jié)果提示，與傳統(tǒng)評估工具如CT、MRI等評估后進(jìn)行機械取栓治療的患者相比，經(jīng)高級神經(jīng)影像學(xué)評估篩選的患者機械取栓治療后血管成功再通率、臨床預(yù)后均更佳［31］。事實上，目前尚沒有可以準(zhǔn)確界定核心梗死區(qū)或預(yù)測臨床預(yù)后的工具。核心梗死的定義是細(xì)胞病理性壞死，包括評估時已經(jīng)壞死和血管再通前呈進(jìn)行性壞死的腦組織，而目前的CTP或MRI彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）都只是通過腦組織血液灌注程度和神經(jīng)毒性水腫程度等判斷病灶區(qū)域的大小。CTP評估中將腦血流量（cerebral blood flow，CBF）＜30%的腦組織區(qū)域定義為核心梗死區(qū)，但CBF＜5 mL/（100 mg·min）的腦組織在及時血管再通后仍能恢復(fù)正常，因此CBF＜30%不等同于核心梗死［32］。尋求一種更為精準(zhǔn)的影像學(xué)評估工具用于真實壞死腦組織體積和壞死進(jìn)展速度等的測量，是高級神經(jīng)影像學(xué)評估的發(fā)展方向。對于NIHSS評分＞6分、CT檢查提示無顱內(nèi)出血但伴有凝視或反復(fù)發(fā)作單側(cè)肢體無力的AIS-LVO患者，若在尚未配置高級神經(jīng)影像學(xué)檢查設(shè)備的醫(yī)院就診，醫(yī)院應(yīng)將此類患者及時按照流程轉(zhuǎn)送至上級醫(yī)院或具有相關(guān)救治條件的醫(yī)院，以提高機械取栓成功率及潛在獲益率。

組織窗的臨床價值高于時間窗。對于超時間窗機械取栓的AIS-LVO患者，末次正常時間不是臨床預(yù)后良好的獨立危險因素，側(cè)支代償能力和缺血半暗帶大小才是預(yù)測因素［33］。Vagal等［33］對78例DEFUSE 2研究中的患者進(jìn)行隊列研究，結(jié)果顯示對于MRI評估存在灌注-彌散錯配的患者，再灌注是功能預(yù)后良好的獨立預(yù)測因素（OR＝3.7），而發(fā)病至治療時間與功能預(yù)后無關(guān)（P＝0.2）。一項納入1 246例行機械取栓治療的AIS-LVO患者的研究結(jié)果顯示，277例患者的發(fā)病至機械取栓時間超過6 h，通過DWI液體抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列錯配評估發(fā)現(xiàn)超時間窗取栓患者的臨床預(yù)后良好率為45.2%，未超時間窗取栓患者的臨床預(yù)后良好率為53.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），這一結(jié)果證明超時間窗患者仍有可能從機械取栓治療獲益［24］。為進(jìn)一步研究超時間窗機械取栓的影像學(xué)評估，一項RCT研究（SELECT2研究）正在開展，該研究將CT平掃、CTP或MRI評估為大核心梗死且發(fā)病24 h內(nèi)的患者隨機分為機械取栓組與藥物治療組，評估經(jīng)嚴(yán)格影像學(xué)篩選后超時間窗機械取栓的有效性［34］。

4 超晚期（發(fā)病24 h后）AIS-LVO患者機械取栓的可行性

事實上，發(fā)病時間或末次正常時間超過24 h的患者不在少數(shù)。一項回顧性病例系列報道了21例超過24 h行機械取栓治療的AIS-LVO患者，其中9例獲得90 d良好預(yù)后［35］。一項回顧性研究納入了429例接受機械取栓治療的AIS-LVO患者，有5例患者超過24 h取栓，其中4例獲得90 d良好預(yù)后［36］?？紤]臨床醫(yī)師針對發(fā)病超過24 h患者更傾向遵循指南推薦的保守治療，未接受機械取栓治療的患者比例或許更高，因此可能有更多有潛在獲益的患者喪失了取栓機會。既往發(fā)表的相關(guān)病例系列中最長的取栓時間為發(fā)病后29 d［37］，一項病例報告報道了1例發(fā)病90 h的大腦中動脈M1段閉塞超晚期機械取栓的患者，該患者獲得了良好的臨床結(jié)局［38］。

超時間窗機械取栓的AIS-LVO患者實現(xiàn)臨床獲益主要依賴于以下幾個方面：（1）病程進(jìn)展緩慢，源于有良好的側(cè)支代償及神經(jīng)元自我保護能力等；（2）較顯著的缺血半暗帶；（3）密切的神經(jīng)重癥監(jiān)護條件。發(fā)病超過24 h的AIS-LVO患者可能具備以下1個或多個特點才能從機械取栓治療獲益：（1）臨床癥狀較輕，且多以非致殘性或輕中度致殘性體征為主，如頭暈、視物模糊、肢體乏力、偏身感覺障礙等；（2）進(jìn)行性腦卒中；（3）CTP等檢查提示側(cè)支循環(huán)及代償能力較好；（4）核心梗死體積??；（5）粥樣硬化性病因占主導(dǎo)地位；（6）影像學(xué)表現(xiàn)存在次全閉塞征象且側(cè)支代償良好。因此，如何提高神經(jīng)影像學(xué)評估能力、篩選并提高超時間窗AIS-LVO患者的機械取栓比例及臨床預(yù)后仍然是臨床的重要課題。

5 小 結(jié)

經(jīng)過嚴(yán)格篩選的超時間窗AIS-LVO患者接受機械取栓可能是安全且有效的。目前關(guān)于超時間窗機械取栓術(shù)對臨床預(yù)后影響的臨床證據(jù)不足，亟須在全球化范圍內(nèi)開展多中心、前瞻性RCT研究，為規(guī)范的超時間窗機械取栓的臨床方案制訂提供指導(dǎo)。