田 冰，侯雨希，田 霞，王鐵功，劉建民，陸建平*

1. 海軍軍醫(yī)大學(xué)（第二軍醫(yī)大學(xué)）長(zhǎng)海醫(yī)院放射診斷科，上海 200433

2. 海軍軍醫(yī)大學(xué)（第二軍醫(yī)大學(xué)）長(zhǎng)海醫(yī)院腦血管病中心，上海 200433

急性腦卒中的致死、致殘率高，其中約70%為急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）［1］。血管內(nèi)治療是大血管閉塞急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke with large vessel occlusion，AIS-LVO）患者的主要治療手段，其療效受多種因素影響，病因是患者預(yù)后的主要影響因素之一［2］。然而，高達(dá)1/3的腦卒中經(jīng)過(guò)評(píng)估仍然無(wú)法準(zhǔn)確地找出病因，這類(lèi)腦卒中被稱(chēng)為隱源性卒中［3］。2014年，Hart等［4］提出了不明原因栓塞性腦卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）的概念，用于代替隱源性卒中。研究認(rèn)為大部分ESUS為血栓栓塞，而血栓栓塞大多數(shù)源于沒(méi)有查明的心臟病因。ESUS的可能病因存在很大異質(zhì)性，對(duì)于ESUS應(yīng)接受抗凝治療還是抗血小板治療目前尚無(wú)定論，只能根據(jù)患者臨床情況確定其抗栓策略［5］。

研究表明，一些ESUS是由亞臨床心房顫動(dòng)、房性心臟病、未被檢出的心肌梗死、卵圓孔未閉或癌癥引起的，而另一些則是由非狹窄性大動(dòng)脈粥樣硬化、主動(dòng)脈粥樣硬化或非動(dòng)脈粥樣硬化性血管病變引起的［4］。探究不同病因AIS患者梗死特征的差異能為明確ESUS的可能病因提供強(qiáng)有力的支撐，從而輔助臨床進(jìn)行AIS病因判斷。多模態(tài)CT是目前臨床上AIS患者術(shù)前篩查及評(píng)估的主要手段，一站式多模態(tài)CT檢查結(jié)合第三方軟件的定量分析能夠快速、準(zhǔn)確地評(píng)估AIS患者的腦組織及腦血管改變［6］。本研究基于多模態(tài)CT檢查對(duì)AIS患者腦組織改變進(jìn)行定量分析，結(jié)合患者的臨床癥狀評(píng)估前循環(huán)ESUS患者的梗死特征，并分析其與大動(dòng)脈粥樣硬化及心源性栓塞AIS-LVO患者梗死特征的差異，以指導(dǎo)臨床明確患者的病因并制訂精準(zhǔn)的治療方案。

1 資料和方法

1.1 病例資料回顧性連續(xù)納入2018年1月至2019年12月于我院急診就診的、多模態(tài)CT檢查提示前循環(huán)AIS-LVO且行血管內(nèi)治療的患者127例。根據(jù)Org 10172急性腦卒中治療試驗(yàn)（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）病 因分型將患者分為大動(dòng)脈粥樣硬化AIS-LVO、心源性 栓 塞AIS-LVO和ESUS［7］3組。ESUS是 指 非腔隙性腦梗死（腔隙性腦梗死是CT檢查顯示皮質(zhì)下梗死灶直徑≤1.5 cm或MRI檢查顯示梗死灶直徑≤2 cm的腦梗死）且排除以下情況的AISLVO：（1）腦缺血區(qū)對(duì)應(yīng)的顱內(nèi)外動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化且存在管腔狹窄＞50%；（2）具有明確心臟栓子來(lái)源（永久性或陣發(fā)性心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、心臟血栓、人工心臟瓣膜、心房黏液瘤或其他心臟腫瘤、二尖瓣狹窄、發(fā)病4周內(nèi)的心肌梗死、左心室射血分?jǐn)?shù)＜30%、瓣膜性心臟病或感染性心內(nèi)膜炎）；（3）其他特殊的原因（如動(dòng)脈夾層、動(dòng)脈炎、偏頭痛、血管痙攣、藥物濫用等）［8］。所有患者入院時(shí)均行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分及Glasgow昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評(píng)分。本研究通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（CHEC2021-022）。

1.2 影像學(xué)檢查多模態(tài)CT檢查包括CT平掃、計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）、計(jì)算機(jī)斷層掃描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP），均采用256層CT儀（Brilliance iCT Elite FHD，荷 蘭Philips公司）［9］。CT平掃：管電壓為120 kV，管電流為350 mA，層厚為5 mm。CTP檢查：管電壓為80 kV，管電流為180 mA，共15個(gè)循環(huán)，每個(gè)循環(huán)掃描時(shí)間為0.33 s，間隔時(shí)間為4 s，層厚為5 mm，掃描范圍為128 mm，視野為220 mm×220 mm；經(jīng)肘靜脈置入留置針（20 G），使用雙筒高壓注射器推注非離子型造影劑碘帕醇注射液（含碘量為370 mg/mL）50 mL，注射速率為5 mL/s，注射結(jié)束后以相同速率推注20 mL 0.5%氯化鈉注射液沖管。CTA檢查：CTP掃描結(jié)束后立即再推注碘帕醇注射液45 mL，注射速率為5 mL/s，隨后以相同速率推注20 mL 0.5%氯化鈉注射液沖管，使用自動(dòng)觸發(fā)技術(shù)掃描，管電壓為120 kV，管電流為300 mA，層厚為1 mm。

1.3 圖像分析與觀察指標(biāo)CT平掃圖像經(jīng)設(shè)備后處理軟件自動(dòng)重建（層厚為5 mm、層間距為5 mm）獲得，用于排除腦出血。

CTA圖像采用256層CT儀配套的Philips軟件進(jìn)行重建，層厚為1 mm、層間距為1 mm；將重建圖像傳輸?shù)絇hilips工作站進(jìn)行后處理，得到容積再現(xiàn)及最大密度投影圖像，用于分析顱內(nèi)大動(dòng)脈（包括頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段和顱內(nèi)段、大腦前動(dòng)脈A1段及大腦中動(dòng)脈M1和M2段）的閉塞情況（圖1A）。

圖1 1例ESUS患者的多模態(tài)計(jì)算機(jī)斷層掃描圖像分析Fig 1 Multimodal computed tomography image analysis of an ESUS patient

CTP原始數(shù)據(jù)經(jīng)重建后自動(dòng)傳輸至RAPID軟件（美國(guó)iSchemaView公司）進(jìn)行定量分析，獲得腦血流量（cerebral blood flow，CBF）＜30%及達(dá)峰時(shí)間（time to maximum，Tmax）＞6 s的腦組織體積（圖1B），將CBF＜30%的腦組織區(qū)域判定為核心梗死區(qū)，Tmax＞6 s的腦組織區(qū)域判定為缺血低灌注區(qū)，CBF＜30%與Tmax＞6 s之間不匹配的腦組織區(qū)域（mismatch volume）為缺血半暗帶［10］。此外，通過(guò)RAPID軟件自動(dòng)化后處理獲得Alberta腦卒中計(jì)劃早期計(jì)算機(jī)斷層掃描評(píng)分（Alberta Stroke Program early computed tomography score，ASPECTS）及低灌注強(qiáng)度比值（hypoperfusion intensity ratio，HIR；Tmax＞10 s的腦組織體積與Tmax＞6 s的腦組織體積的比值［11］）（圖1C、1D）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；3組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用最小顯著性差異法。呈偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；3組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，兩兩比較采用Dunn檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。根據(jù)ESUS組與大動(dòng)脈粥樣硬化組患者的影像學(xué)指標(biāo)構(gòu)建鑒別兩組病因的單因素logistic回歸模型，將單因素分析中P＜0.15的影像學(xué)特征納入多因素logistic回歸模型，分析影像學(xué)特征對(duì)患者病因的鑒別價(jià)值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α）為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料127例前循環(huán)AIS-LVO患者中男67例、女60例，年齡為54～89歲。ESUS組29例，其中男15例、女14例，平均年齡為（68.83±2.17）歲；大動(dòng)脈粥樣硬化組40例，其中男21例、女19例，平均年齡為（67.87±1.19）歲；心源性栓塞組58例，其中男31例、女27例，平均年齡為（69.81±1.46）歲。3組患者的性別、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 臨床神經(jīng)功能評(píng)分ESUS、大動(dòng)脈粥樣硬化和心源性栓塞組前循環(huán)AIS-LVO患者入院時(shí)NIHSS評(píng) 分 分 別 為17（14，20）、13（11，16）和18（16，19）分，入院時(shí)GCS評(píng)分分別為12（11，13）、13（13，14）和11（10，12）分，3組間入院時(shí)NIHSS及GCS評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H＝10.05、19.92，P均＜0.01）。經(jīng)過(guò)兩兩比較，ESUS組入院時(shí)GCS評(píng)分低于大動(dòng)脈粥樣硬化組（Z＝-23.15，P＝0.03），大動(dòng)脈粥樣硬化組和心源性栓塞組入院時(shí)NIHSS及GCS評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝-23.96、33.31，P均＜0.01），而ESUS組入院時(shí)NIHSS及GCS評(píng)分與心源性栓塞組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.3 多模態(tài)CT檢查結(jié)果ESUS組和心源性栓塞組AIS-LVO患者的核心梗死體積均大于大動(dòng)脈粥樣 硬 化 組（Z＝18.09、-21.56，P均＜0.05）。ESUS、大動(dòng)脈粥樣硬化和心源性栓塞組患者的缺血半暗帶體積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.80）。ESUS組患者的ASPECTS與大動(dòng)脈粥樣硬化和心源性栓塞組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），而大動(dòng)脈粥樣硬化組ASPECTS高于心源性栓塞組（Z＝21.38，P＝0.01）。3組患者的HIR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），ESUS組和心源性栓塞組的HIR均大于大動(dòng)脈粥樣硬化組（Z＝20.39、-5.03，P均＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 3組前循環(huán)AIS-LVO患者的多模態(tài)CT檢查結(jié)果比較Tab 1 Comparison of multimodal CT findings of anterior circulation AIS-LVO patients among 3 groups Median (lower quartile, upper quartile)

2.4 影像學(xué)特征對(duì)患者病因的鑒別價(jià)值根據(jù)ESUS組與大動(dòng)脈粥樣硬化組前循環(huán)AIS-LVO患者的影像學(xué)指標(biāo)，構(gòu)建鑒別兩組病因的單因素logistic回歸分析模型，分析結(jié)果顯示核心梗死體積、ASPECTS和HIR與患者病因有關(guān)（P均＜0.15）。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，HIR對(duì)前循環(huán)AIS-LVO患者的病因?yàn)镋SUS有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值（OR＝9.757 0，95%CI1.203 4～79.107 2，P＝0.03），而核心梗死體積和ASPECTS均不是病因的預(yù)測(cè)因素（OR＝1.009 5，95%CI0.996 4～1.022 7，P＝0.13；OR＝0.838 8，95%CI0.670 1～1.050 0，P＝0.12）。

3 討 論

本研究結(jié)果表明，前循環(huán)ESUS與大動(dòng)脈粥樣硬化AIS-LVO患者的入院時(shí)GCS評(píng)分、核心梗死體積和HIR均有所不同，其中ESUS組的入院時(shí)GCS評(píng)分低于大動(dòng)脈粥樣硬化組，核心梗死體積和HIR均大于大動(dòng)脈粥樣硬化組；而與心源性栓塞組相比，入院時(shí)臨床神經(jīng)功能評(píng)分（NIHSS評(píng)分、GCS評(píng)分）及影像學(xué)指標(biāo)（核心梗死體積、缺血半暗帶、ASPECTS、HIR）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素logistic回歸分析結(jié)果也表明，HIR對(duì)前循環(huán)AIS-LVO病因?yàn)镋SUS與大動(dòng)脈粥樣硬化有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值。

ESUS概念的中心觀點(diǎn)是大部分隱源性卒中都是栓塞性的，因此這些患者很可能從抗凝治療中獲益?；谝陨侠碚?，2項(xiàng)臨床試驗(yàn)NAVIGATE ESUS和RE-SPECT ESUS分別驗(yàn)證了非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物與阿司匹林對(duì)近期ESUS的療效［12-13］。然而，這2項(xiàng)試驗(yàn)均未能驗(yàn)證抗凝治療可減少腦卒中復(fù)發(fā)。由此可見(jiàn)，目前ESUS的定義尚無(wú)法指導(dǎo)治療?，F(xiàn)階段臨床上ESUS的診斷主要是排他性診斷，診斷具有很大的異質(zhì)性。因此，探究ESUS與其他明確病因AIS-LVO患者影像學(xué)特征的差異，將有助于輔助臨床明確腦卒中的病因，從而選擇二級(jí)預(yù)防的策略。

NIHSS評(píng)分和GCS評(píng)分是臨床評(píng)估AIS患者神經(jīng)功能損傷程度的常用的有效工具。既往研究發(fā)現(xiàn)與大動(dòng)脈粥樣硬化AIS比較，心源性栓塞AIS患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分更高、GCS評(píng)分更低，提示心源性栓塞AIS患者的神經(jīng)功能受損更嚴(yán)重［9］。本研究進(jìn)一步驗(yàn)證了這一結(jié)果。此外，本研究結(jié)果還顯示，ESUS組患者的入院時(shí)GCS評(píng)分低于大動(dòng)脈粥樣硬化組且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而與心源性栓塞組比較無(wú)論是NIHSS評(píng)分還是GCS評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)患者的臨床評(píng)分，可以認(rèn)為與大動(dòng)脈粥樣硬化AIS-LVO比較，ESUS患者的臨床神經(jīng)功能損傷程度與心源性栓塞患者更接近。

核心梗死和缺血半暗帶體積是評(píng)價(jià)AIS-LVO患者腦組織缺血程度的重要指標(biāo)，與患者的預(yù)后密切相關(guān)［14］。既往研究發(fā)現(xiàn)心源性栓塞AIS-LVO患者的缺血半暗帶和核心梗死體積均大于大動(dòng)脈粥樣硬化患者［14］，但本研究結(jié)果表明心源性栓塞AIS-LVO患者的核心梗死體積大于大動(dòng)脈粥樣硬化患者，但兩者的缺血半暗帶體積差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原因可能是納入人群不同，既往研究中納入的患者包括AIS-LVO和狹窄非閉塞AIS患者，而本研究?jī)H納入AIS-LVO患者。而通過(guò)進(jìn)一步比較ESUS組與心源性栓塞組的核心梗死體積和缺血半暗帶體積發(fā)現(xiàn)兩者差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果表明與大動(dòng)脈粥樣硬化AIS-LVO患者比較，ESUS患者的核心梗死大小與心源性栓塞患者較為接近。

ASPECTS與臨床預(yù)后有較高的相關(guān)性，可一定程度反映側(cè)支循環(huán)代償情況。傳統(tǒng)的ASPECTS因?yàn)槭茉u(píng)估者之間差異的影響，可重復(fù)性及準(zhǔn)確性均存在缺陷，而本研究采用的ASPECTS是由RAPID軟件自動(dòng)化分析獲得的。研究表明，RAPID軟件得出的ASPECTS與專(zhuān)家評(píng)分有良好的一 致 性（Kappa＝0.80，P＜0.05）［15］。HIR被 證明是腦組織發(fā)生缺血之后側(cè)支代償?shù)闹匾繀?shù)。HIR＞0.5代表側(cè)支循環(huán)差，預(yù)示核心梗死灶增大較快；HIR＜0.5代表側(cè)支循環(huán)較好，預(yù)示核心梗死增大較慢［16］。因此，ASPECTS與HIR均是反映腦組織側(cè)支循環(huán)的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，HIR在ESUS組與大動(dòng)脈粥樣硬化組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在ESUS組與心源性栓塞組之間無(wú)明顯差異，同時(shí)大動(dòng)脈粥樣硬化組與心源性栓塞組之間ASPECTS和HIR差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明與大動(dòng)脈粥樣硬化AIS-LVO患者比較，ESUS患者的側(cè)支循環(huán)與心源性栓塞患者較為接近。此外，本研究多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，HIR對(duì)ESUS與大動(dòng)脈粥樣硬化有鑒別價(jià)值，提示患者入院時(shí)的側(cè)支循環(huán)評(píng)分對(duì)其病因鑒別有重要的臨床價(jià)值。

本研究仍存在一些不足。首先，本研究為單中心研究且樣本量小，尤其是ESUS組患者僅29例。其次，本研究?jī)H分析了ESUS患者與大動(dòng)脈粥樣硬化及心源性栓塞患者臨床神經(jīng)功能和基線腦組織梗死特征的差異，并未納入患者的治療及預(yù)后因素。開(kāi)展大樣本量的臨床試驗(yàn)并分析ESUS患者的臨床預(yù)后及其影響因素，或許能更全面地評(píng)估ESUS患者的臨床及影像學(xué)特征，從而指導(dǎo)臨床病因的診斷及治療方案的決策。

綜上所述，與大動(dòng)脈粥樣硬化AIS-LVO患者比較，ESUS患者的影像學(xué)表現(xiàn)與心源性栓塞患者更加接近，提示大部分ESUS可能由心源性栓塞引起?；颊叩挠跋駥W(xué)特征HIR對(duì)前循環(huán)AIS-LVO的病因判斷有一定指導(dǎo)價(jià)值。