朱 宣，張敏敏，沈紅健，沈 芳，陳 蕾，姜 一，袁 繪，張永巍，吳 濤，鄧本強

海軍軍醫(yī)大學（第二軍醫(yī)大學）長海醫(yī)院腦血管病中心，上海 200433

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常見的腦卒中類型，占我國腦卒中的69.6%～70.8%［1-2］。盡管AIS的發(fā)病機制各異，但在發(fā)病后最短時間內最大程度地恢復腦組織血液供應、挽救缺血半暗帶是所有AIS患者治療成功的關鍵。AIS超早期治療手段包括靜脈溶栓和動脈取栓等，對發(fā)病4.5 h內的AIS患者，國內外診治指南仍推薦重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓為首選的治療方法［3-4］。不同病因的AIS行rt-PA靜脈溶栓治療的有效性及安全性存在爭議。有研究顯示對于小動脈閉塞（small artery occlusion，SAO）AIS，靜脈溶栓治療的有效性及安全性均優(yōu)于大動脈粥樣硬化（large artery atherosclerosis，LAA）AIS［5］；而心源性栓塞（cardioembolism，CE）AIS因預后良好率低、出血轉化率高，其行靜脈溶栓的療效及安全性均劣于LAA AIS［6］；但也有研究者認為靜脈溶栓可以顯著改善CE AIS的預后，且優(yōu)于LAA AIS［7］。本研究通過回顧性分析靜脈溶栓治療AIS患者的臨床資料，比較不同病因AIS靜脈溶栓治療的有效性及安全性。

1 資料和方法

1.1 研究對象回顧性選擇2016年1月至2020年12月在海軍軍醫(yī)大學（第二軍醫(yī)大學）長海醫(yī)院腦血管病中心診斷為AIS并接受rt-PA阿替普酶靜脈溶栓治療的患者797例。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）發(fā)病4.5 h內，有局灶性神經功能缺損癥狀或體征，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評分≥1分；（3）接受標準劑量（0.9 mg/kg）阿替普酶治療。排除標準：（1）靜脈溶栓后橋接血管內治療的患者；（2）各種原因導致未能使用全量阿替普酶的患者；（3）本次靜脈溶栓治療前改 良Rankin量 表（modified Rankin scale，mRS）評分≥2分的患者；（4）臨床資料不完整的患者；（5）靜脈溶栓治療后MRI彌散加權成像呈陰性表現(xiàn)且最終診斷為類卒中的患者。本研究通過海軍軍醫(yī)大學（第二軍醫(yī)大學）長海醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批（CHEC2018-003）。

1.2 研究方法

1.2.1 分組設計按照Org 10172急性腦卒中治療試驗（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）病因分型標準［8］，將入組患者分為LAA、SAO、CE、其他明確病因（stroke of other determined etiology，SOE）和不明原因（stroke of undetermined etiology，SUE）組。所有入組患者在分組前均已完善頭顱CT和/或MRI、頭頸部磁共振血管成像或CT血管成像（腎功能不全者行時間飛躍法磁共振血管成像和頸部血管超聲檢查）、24 h動態(tài)心電圖、心臟超聲、經顱多普勒發(fā)泡試驗等檢查。

1.2.2 臨床資料收集入組患者的年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、吸煙史、心房顫動史、AIS史、冠心病史、吸煙史、靜脈溶栓治療前血糖、治療前后NIHSS評分、發(fā)病至靜脈溶栓時間（onset-to-needle time，ONT）。

1.2.3 評價指標靜脈溶栓治療的有效性及安全性評價分別參照美國國立神經病與卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）［9］和歐洲協(xié)作性急性腦卒中 研 究-Ⅱ（European Cooperative Acute Stroke StudyⅡ，ECASSⅡ）［10］的標準。（1）靜脈溶栓治療后24 h NIHSS評分較治療前降低≥4分或降至0分為早期有效［9］。（2）預后采用治療后90 d mRS評分判斷。由經過培訓的專職健康管理師通過定期門診或電話隨訪，根據制式表格評價得出治療后90 d mRS評分。靜脈溶栓治療后90 d mRS評分0～2分為預后良好，3～6分為預后不良［10］。（3）安全性采用靜脈溶栓治療后出血轉化評估。出血轉化定義為治療前頭顱CT檢查未發(fā)現(xiàn)顱內出血，而治療后22～36 h及第7天經頭顱CT檢查證實存在顱內出血。如果癥狀加重且NIHSS評分增加≥4分為癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）［10］。

1.3 統(tǒng)計學處理應用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學分析。非正態(tài)分布的計量資料以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。呈正態(tài)分布的計量資料以±s表示，多組間比較采用方差分析。計數資料以例數和百分數表示，多組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用多因素logistic回歸模型探究TOAST病因分型對靜脈溶栓治療AIS患者預后的影響。檢驗水準（α）為0.05。

2 結 果

2.1 不同病因組患者一般資料比較共538例AIS患者入組，其中LAA組140例（26.0%）、SAO組233例（43.3%）、CE組98例（18.2%）、SUE組58例（10.8%）、SOE組9例（1.7%）。538例患者靜脈溶栓治療前NIHSS評分為4（3，8）分。各組患者的年齡、糖尿病史、心房顫動史、高脂血癥史、治療前NIHSS評分差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.001），其中CE組患者年齡最大，LAA組有糖尿病史的患者占比最高，CE組有心房顫動史的患者占比最高，SUE組有高脂血癥史的患者占比最高，LAA組治療前NIHSS評分最高。而各組患者的性別、高血壓史、既往腦卒中史、吸煙史、ONT差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 不同病因AIS患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of AIS patients with different etiology types

2.2 不同病因組患者的靜脈溶栓治療有效性比較靜脈溶栓治療后24 h早期有效的AIS患者共210例（39.0%），其中LAA組56例（40.0%）、SAO組85例（36.5%）、CE組41例（41.8%）、SUE組26例（44.8%）、SOE組2例（22.2%），各組間早期有效率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝2.811，P＝0.596）。443例（82.3%）AIS患者治療后90 d預后良好（mRS評分為0～2分），其中LAA組108例（77.1%）、SAO組201例（86.3%）、CE組82例（83.7%）、SUE組45例（77.6%）、SOE組7例（77.8%），各組間90 d預后良好率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝6.548，P＝0.147）。

2.3 不同病因組患者靜脈溶栓治療后出血轉化比較36例（6.7%）AIS患者靜脈溶栓治療后有出血轉化，其中LAA組10例（7.1%）、SAO組11例（4.7%）、CE組11例（11.2%）、SUE組3例（5.2%）、SOE組1例（11.1%），各組間出血轉化率比較差異無統(tǒng)計學意義（Fisher確切概率法，P＝0.209）。其中sICH患者共8例（1.5%），分別為LAA組3例（2.1%）、SAO組5例（2.1%）、CE組0例、SUE組0例、SOE組0例，各組間比較差異無統(tǒng)計學意義（Fisher確切概率法，P＝0.057）。

2.4 TOAST病因分型對AIS患者靜脈溶栓治療后90d預后的影響 538例AIS患者中治療后90 d mRS評分為0～6分的患者分別有264、134、45、38、26、17、14例，治療后90 d預后良好443例（82.3%），預后不良95例（17.7%）。將治療后90 d預后作為因變量，性別、年齡、既往史、血糖、治療前NIHSS評分、TOAST病因分型作為自變量，進行多因素logistic回歸分析，結果（表2）顯示，年齡較大（OR＝1.040，95%CI1.010～1.071，P＝0.008）和治療前NIHSS評分高（OR＝1.259，95%CI1.175～1.350，P＜0.01）是AIS患 者 靜 脈溶栓治療后90 d預后不良的獨立預測因素，而其他一般資料及TOAST病因分型均與預后無關（P均＞0.05）。

表2 AIS患者靜脈溶栓治療后90 d預后的多因素logistic回歸分析Tab 2 Multivariate logistic regression analysis of prognosis of AIS patients 90 d after intravenous thrombolysis

3 討 論

本研究結果顯示，不同TOAST病因分型的AIS患者靜脈溶栓治療后，早期有效率SUE組最高，其次為CE組；90 d預后良好率SAO組最高，其次為CE組；靜脈溶栓治療后出血轉化率CE組最高。但上述結果在各組間比較差異均無統(tǒng)計學意義，且多因素logistic回歸分析顯示TOAST病因分型不是AIS患者靜脈溶栓治療后90 d預后的影響因素。

本研究中LAA組有糖尿病史的患者占比高于另外各組，高血壓患病率高達75.7%（106/140），進一步驗證了糖代謝異常、高血壓是導致動脈粥樣硬化最常見的危險因素［4］。CE組患者心房顫動患病率高達73.5%（72/98），高于其他各組，而心房顫動已被證明是AIS的獨立危險因素，也是CE最常見的病因［11］。在伴心房顫動的AIS患者中80～89歲的人群占比高達23.5%［12］，這或許是本研究中CE組患者年齡偏大、心房顫動患病率較高的原因。SOE組患者的年齡低于其他各組，因為SOE AIS是由非動脈粥樣硬化性血管病變、高凝狀態(tài)、血液系統(tǒng)疾病等其他明確病因所導致的AIS［8］，而本研究中SOE組的病因包括椎動脈夾層、血管炎，是青壯年腦卒中常見的病因［13］。LAA組靜脈溶栓治療前NIHSS評分最高，可能原因是此類患者腦組織缺血范圍大、梗死面積較大，神經功能缺損癥狀較嚴重。

本研究中，AIS靜脈溶栓治療后早期有效率為39.0%（210/538），說明超過1/3患者的神經功能缺損癥狀能通過靜脈溶栓治療快速改善。5組中早期有效率最高的是 SUE組，其次是CE組。SUE AIS包括了2種或2種以上不能明確的、病因評估結果為陰性的或因條件受限未充分評估的可能病因［8］。病因評估結果陰性的隱源性腦卒中被認為是不明原因栓塞性腦卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS），近期研究表明，ESUS是由亞臨床心房顫動、心房疾病、未被識別的心肌梗死、卵圓孔未閉或癌癥引起，還有一些病例的ESUS是由非狹窄性大動脈粥樣硬化、主動脈粥樣硬化或非動脈粥樣硬化血管病變引起［14-15］。Zivanovic等［16］研究顯示急性ESUS患者靜脈溶栓的療效及預后均優(yōu)于CE AIS患者。Molina等［17］、Schmitz等［18］研究亦發(fā)現(xiàn)CE AIS患者靜脈溶栓治療后1 h的血管成功再通率及早期神經功能改善率均顯著高于其他病因AIS患者，治療后90 d預后良好率也高于LAA AIS患者，可能原因是富含纖維蛋白的心源性栓子對rt-PA更為敏感。本研究中靜脈溶栓治療后早期有效率最高的是SUE組，可能是部分患者AIS為ESUS，這一猜想有待進一步亞組分析。

AIS患者靜脈溶栓治療后90 d預后良好率較高，本研究總體90 d預后良好率為82.3%（443/538）。Mehta等［19］研究認為，AIS病因為SAO及CE與靜脈溶栓治療后患者預后良好有關。Shobha等［20］的回顧性研究結果也顯示，SAO AIS靜脈溶栓治療能獲得良好的預后。Mustanoja等［21］研究發(fā)現(xiàn)，SAO AIS即使在對混雜因素進行調整后，靜脈溶栓治療后患者的結局仍最佳。Vaclavik等［22］研究顯示與其他病因AIS相比，CE AIS靜脈溶栓治療的有效率更高、預后更好。本研究中SAO組治療后90 d預后良好率最高，其次為CE組，盡管各組間90 d 預后良好率比較差異無統(tǒng)計學意義，但其絕對數值的特征仍與上述研究結果相符。

出血轉化是評估靜脈溶栓治療安全性的重要指標，本研究中AIS靜脈溶栓治療后總體出血轉化率為6.7%（36/538），其中sICH發(fā)生率為1.5%（8/538），低于文獻報道（6.8%）［23］，可能與大動脈閉塞引起腦組織大面積缺血梗死的患者均在靜脈溶栓后橋接動脈取栓治療而不在本研究納入范圍有關。既往研究表明，高血壓、心房顫動與靜脈溶栓治療后sICH有關［24］。心房顫動常引起CE AIS，靜脈溶栓后栓子崩解向遠端移行，原缺血部位腦組織再灌注后血管壁易破裂導致出血轉化［25］。SITS-MOST試驗結果表明，年齡＞80歲的AIS患者靜脈溶栓治療后sICH發(fā)生率及死亡率顯著增加［26］，而本研究中，CE組患者的平均年齡最大、出血轉化率最高，但sICH發(fā)生率不高，這可能與橋接動脈取栓治療造成的樣本選擇偏倚有關。

本研究對AIS患者靜脈溶栓治療后90 d預后的影響因素進行了多因素logistic回歸分析，結果顯示TOAST病因分型不是AIS患者預后的影響因素，而年齡和治療前NIHSS評分與預后相關。本研究中患者一般資料分析結果同樣顯示，不同TOAST病因分型患者的年齡和治療前NIHSS評分差異均有統(tǒng)計學意義。由此可見，TOAST病因分型不同并非導致90 d預后差異的獨立因素，與其他研究［23,26］一致。

綜上所述，不同病因AIS患者靜脈溶栓治療的有效性和安全性無顯著差異，因此時間窗內無靜脈溶栓禁忌證的AIS患者，無論是哪種病因類型，均應積極給予靜脈溶栓治療。但本研究存在以下不足之處：本研究為回顧性研究，排除了靜脈溶栓橋接血管內治療的患者，以及臨床資料不完整、MRI彌散加權成像結果呈陰性的患者，這些均可能導致結果偏倚。