劉紅栓 李 碩* 劉清泉 楊 鴻

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院ICU，北京，100010；2.北京中醫(yī)醫(yī)院急診科，北京，101100；3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中心實驗室，北京，100013）

膿毒癥急性肺損傷（Sepsis-Associated Acute Lung Injury，S-ALI）是指，由膿毒癥引起的肺功能快速下降而出現(xiàn)的以低氧血癥、急性呼吸窘迫綜合征為主要表現(xiàn)的一類綜合征，對患者預(yù)后可能造成嚴(yán)重影響。劉清泉教授利用宣白承氣加減方治療S-ALI取得了較好的臨床療效。本研究設(shè)立隨機(jī)對照試驗觀察該方輔助改善S-ALI的臨床療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月～2021年12月北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院收治的80例S-ALI患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)表法隨機(jī)分為治療組和對照組，每組40例。治療組患者中男25例，女15例；年齡42～99歲，平均年齡（74.32±10.41）歲；病程16～33 d，平均病程（25.16±3.12）d。對照組患者中男26例，女14例；年齡56～96歲，平均年齡（78.44±9.52）歲；病程15～31 d，平均病程（24.72±3.57）d。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究所納入患者均對本研究內(nèi)容知曉并簽署知情同意書，本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 S-ALI的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

同時符合膿毒癥Sepsis 3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)及急性肺損傷的標(biāo)準(zhǔn)。膿毒癥Sepsis 3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)[1][The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock（Sepsis-3），qSOFA]即機(jī)體對于感染的失控反應(yīng)所導(dǎo)致的威脅生命的器官功能障礙。qSOFA評分總分為0～3分：呼吸頻率（R）≥22次/min、格拉斯哥評分（GCS）評分＜15分、收縮壓≤100 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa）三項中滿足兩項即可確診。急性肺損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-3]：有呼吸困難或窘迫癥狀；低氧血癥，氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）＜300 mm Hg；胸部X線攝片示雙肺浸潤。

1.2.2 中醫(yī)辯證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》（第9版）[4]教材關(guān)于肺脹、喘證的相關(guān)描述，符合瘀毒內(nèi)阻、肺熱內(nèi)閉、腑氣不通的辨證要素，包括發(fā)熱、咳喘，痰黃或白黃，氣短，舌紅或暗、苔白或黃，脈數(shù)或弦等。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合Sepsis 3.0及急性肺損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合瘀毒內(nèi)阻、肺熱內(nèi)閉、腑氣不通的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡大于18歲（按出生日期計算）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究者判斷不能完成或不宜參加本研究者（預(yù)計48 h內(nèi)死亡，患者拒絕積極治療）；②禁食患者；③入組前已存在其他原因?qū)е碌募毙苑螕p傷者，如藥物相關(guān)性急性肺損傷、矽肺等；④對試驗擬用藥物過敏者；⑤長期使用激素、免疫抑制劑等藥物治療的患者；⑥妊娠期或哺乳期婦女；⑦惡性腫瘤、肝硬化、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、獲得性免疫缺陷綜合征等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病患者；⑧30 d內(nèi)參加過其他臨床試驗者。

1.4 病例脫落標(biāo)準(zhǔn)

①未按照研究方案給予治療：入組后超過24 h未給予湯藥內(nèi)服；②入組后使用了特殊治療藥物（包括具有化瘀解毒作用藥物，如中藥黃芩、黃連等，以及激素、免疫抑制劑），影響療效評價。若入組后至開始使用影響療效評價藥物的時間大于3 d，數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計學(xué)分析。

1.5 病例退出標(biāo)準(zhǔn)

①因并發(fā)癥或病情變化，需更接受其他治療措施，不宜繼續(xù)接受研究者；②入組后發(fā)現(xiàn)對干預(yù)藥物成分過敏者；③受試者或家屬要求退出研究；④患者進(jìn)入試驗后時間＜1/2療程，未完成規(guī)定觀察期不作為試驗病例統(tǒng)計；若進(jìn)入時間＞1/2療程，退出則應(yīng)納入療效統(tǒng)計，采用全分析集，即ITT（Intention-To-Treat，意向性分析）。

1.6 樣本量估算

針對該研究樣本量估算，使用計量資料，成組設(shè)計兩樣本均數(shù)比較的樣本含量估計計算公式：n=2[（uα+uβ）2σ2]δ2；取α=0.05，β=0.1，計算每組觀察病例最少為38.7例，故設(shè)計樣本量為80例。其中u表示檢驗水準(zhǔn)0.05對應(yīng)的值，δ表示允許誤差，σ表示標(biāo)準(zhǔn)差。

1.7 方法

兩組患者均根據(jù)2018年制定的《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2018）》[5]，行常規(guī)治療，包括液體復(fù)蘇（晶體或膠體液）、抗生素使用（根據(jù)病原學(xué)結(jié)果使用美羅培南、頭孢類等）、腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療（腸內(nèi)營養(yǎng)劑）、有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣等對癥支持治療。

對照組進(jìn)行常規(guī)治療，觀察7 d。

治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用宣白承氣加減方100 mL，鼻飼2次/d，連續(xù)7 d；宣白承氣加減方由全瓜蔞30 g，生石膏30 g，炒杏仁10 g，丹參15 g，赤芍15 g，生甘草6 g，生大黃15 g，桑白皮15 g，紅參30 g，麥冬30 g組成，由北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院外送中藥房代煎，每付藥濃煎200 mL，分裝成100 mL/袋。

1.8 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前（D0）、治療后第7天（D7）氧合指數(shù)、呼吸頻率、24 h大便量、白細(xì)胞（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血肌酐（SCR）、急性生理與慢性健康評分（APACHE Ⅱ評分）、血清鐵離子（Fe）等指標(biāo)的變化情況。

1.9 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料符合正態(tài)分布且方差齊者，用（±s）表示，行t檢驗；計量資料不符合正態(tài)分布或者方差不齊者者，用中位數(shù)（P25，P75）表示，采用u檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者主要療效評價指標(biāo)比較

治療前，兩組患者呼吸頻率、氧合指數(shù)、24 h大便量對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者呼吸頻率均較本組治療前低，治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者氧合指數(shù)均較本組治療前高，治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者24 h大便量對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者24小時大便量均較本組治療前多，治療組多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者主要療效評價指標(biāo)比較

2.2 兩組患者次要療效評價指標(biāo)

治療前，兩組患者WBC、CRP水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者WBC、CRP水平均降低，治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者APACHEⅡ、Fe對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，治療組APACHEⅡ、Fe水平均降低，治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者安全評價指標(biāo)比較

治療前，兩組患者ALT、SCR對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后第7 d，治療組患者 ALT、SCR與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者安全評價指標(biāo)比較

3 討論

3.1 S-ALI的西醫(yī)治療

S-ALI是重癥感染引起的以呼吸急促、呼吸困難等為主要癥狀的ICU常見病[2]。一項研究顯示[3]，68.2%的膿毒癥患者合并ALI，90 d病死率達(dá)35.5%。S-ALI發(fā)病率高、病死率高，住院時間長、花費(fèi)高，是危重癥疾病研究的重點。

西醫(yī)治療上，研究顯示卡絡(luò)磺鈉可通過抑制parkin介導(dǎo)的線粒體自噬過度激活來減輕S-ALI[6]。甲磺酸加貝酯可通過調(diào)控氨基酸代謝、鞘脂代謝發(fā)揮改善S-ALI的作用[7]。綠原酸可通過下調(diào)ROS/TXNIP/NLRP3信號通路減輕小鼠S-ALI[8]。?；撬峥墒筍-ALI小鼠肺組織肺損傷情況顯著減輕，肺泡結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常，肺損傷評分下降[9]。異丙酚可抑制巨噬細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞的活性，抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而減輕S-ALI[10]。紅花黃色素A可以通過抑制炎性因子的釋放來減輕S-ALI[11]。綜上，對S-ALI的治療以控制炎癥反應(yīng)為核心。

3.2 S-ALI的中醫(yī)辨證論治

中醫(yī)認(rèn)為S-ALI病機(jī)是正氣虛，邪氣入里化熱，傷營陰，致氣血運(yùn)行不暢，使熱毒內(nèi)阻于肺，肺宣發(fā)肅降功能受損而成。S-ALI中醫(yī)治療優(yōu)勢明顯，中醫(yī)可降低HMGB1/Toll樣受體4（TLR4），進(jìn)而降低腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等炎性因子，減輕肺組織損傷[12-14]。臨床上中藥能改善S-ALI患者的動脈氧分壓，升高氧合指數(shù)，改善肺功能[15]。賴芳等[16]探討了益氣通腑瀉熱法的作用，發(fā)現(xiàn)以該法為治療原則的中藥方可改善S-ALI患者的氧合指數(shù)，提高患者的呼吸功能，具有肺保護(hù)的作用。潘廣濤等[17]也得到了相似的結(jié)果。還有研究發(fā)現(xiàn)除了中藥湯劑，中藥注射劑例如血必凈注射液同樣能夠減輕S-ALI[18-19]。

3.3 宣白承氣加減方的肺保護(hù)作用

宣白承氣加減方是劉清泉教授的經(jīng)驗方。劉清泉教授認(rèn)為S-ALI的核心病機(jī)為瘀毒互結(jié)，損絡(luò)傷肺，而肺與大腸相表里，從而導(dǎo)致大腸傳導(dǎo)失司，故導(dǎo)致咳喘與排便不暢共存。宣白承氣加減方組方是以宣白承氣原方為基礎(chǔ)，加用丹參、赤芍等以加強(qiáng)活血通絡(luò)之效。這一方劑在臨床上已取得不錯的療效[20]。本研究結(jié)果顯示，治療組患者治療后第7天呼吸頻率較對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療組患者治療后第7天氧合指數(shù)較對照組更高、24 h大便量均較對照組多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。上述結(jié)果提示宣白承氣加減方可以改善患者的肺功能，同時輔助通便，與“肺與大腸相表里”的理論相合。本研究結(jié)果還顯示，治療組患者治療后第7天WBC、CRP水平較對照組低，APACHE Ⅱ評分較對照組低，血清鐵離子較對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示該方可輔助抑制炎癥反應(yīng)，對膿毒癥的炎癥反應(yīng)有一定的輔助治療作用。最后，本研究結(jié)果顯示治療組患者治療7 d后ALT、SCR與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示該方使用未增加肝臟、腎臟的負(fù)擔(dān)，具有良好的安全性。

3.4 研究的不足

本研究納入研究指標(biāo)不夠充分，僅初步判斷宣白承氣加減方存在肺保護(hù)作用，故在進(jìn)一步研究中應(yīng)繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，增加降鈣素、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等反映炎癥水平的物質(zhì)的測量，以更全面地評估該方劑的臨床療效。研究中發(fā)現(xiàn)，該方可以在一定程度上影響鐵離子的代謝，猜測該方的肺保護(hù)作用可能與抑制鐵死亡通路，促進(jìn)鐵代謝，從而促進(jìn)過氧化物清除相關(guān)，這有待進(jìn)一步的動物實驗及藥理學(xué)研究加以證實。

綜上所述，宣白承氣加減方可以輔助增加S-ALI患者的氧合指數(shù)、降低呼吸頻率、改善肺功能，增加24 h大便量、改善胃腸功能，降低WBC、CRP水平，輔助抑制炎癥反應(yīng)。同時，該方法未增加肝臟、腎臟負(fù)擔(dān)，具備一定的安全性。