李 珍，蔡 郁，邢玉晶，徐 微，劉云鳳，王 燁，孫艷萍，李影影

近年來，由于臨床對碳青霉烯類抗菌藥物的依賴與日俱增，導(dǎo)致此類藥物的耐藥率上升［1-3］。重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）的老年患者居多，他們一般有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病、免疫功能相對較弱、住院時間相對較長、營養(yǎng)狀況不良，而侵入性操作又多，導(dǎo)致發(fā)生各種院內(nèi)感染的概率大大增加。據(jù)報道，ICU 住院患者平均感染率約為15.9%，而其他普通病房住院患者的感染率僅有5.4%［4,5］。高感染率造成了ICU 更多地使用抗菌藥物，細(xì)菌耐藥性不斷上升，且檢出的細(xì)菌傾向于高度耐藥、多重耐藥［6］，阻止細(xì)菌耐藥性的進(jìn)一步發(fā)展迫在眉睫。2018 年，《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識》《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用評價細(xì)則》發(fā)布［7］，對此類藥物的適應(yīng)證、給藥方案、病原學(xué)及療效評估等進(jìn)行了規(guī)定。

本文采用屬性 AHM（attribute hierarchical model）賦權(quán)法與逼近理想解排序法（technique for order preference by similarity to an ideal solution，TOPSIS）量化評價此類藥物的合理性。TOPSIS 法是對趨同化的數(shù)據(jù)矩陣進(jìn)行統(tǒng)計，然后計算評價指標(biāo)與最優(yōu)解和最劣解的相對接近程度，以此來判斷評價優(yōu)劣。由于所有指標(biāo)的重要性不同，因此碳青霉烯類藥物合理性的評價指標(biāo)加入指標(biāo)的權(quán)重更符合實際。加權(quán)TOPSIS 法在國內(nèi)外已被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域［8-10］。鑒于此，本文將屬性AHM賦權(quán)法應(yīng)用于TOPSIS 法，使其評價更加合理。AHM-TOPSIS 法能全面地體現(xiàn)每個指標(biāo)的重要性，使最終評價結(jié)果更加客觀、準(zhǔn)確［11-12］。本文對病例進(jìn)行回顧性分析，確定評價的各項指標(biāo)及其權(quán)重，并基于TOPSIS 法對各病例進(jìn)行評價，為該類用藥的合理性評價提供參考。我們通過比較干預(yù)前后的碳青霉烯類藥物使用情況，對ICU 該類藥物合理使用的管理提出建議，以期能夠為全院的碳青霉烯類藥物合理使用提供依據(jù)，為推動我國醫(yī)療機構(gòu)在加強此類藥物的臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

從北京老年醫(yī)院信息系統(tǒng)中采集數(shù)據(jù)，分別在干預(yù)前（2018 年1 月至2018 年12 月）及干預(yù)后（2019 年1 月至2020 年12 月）兩個時間段采集ICU 住院患者碳青霉烯類藥物的實際使用情況。

干預(yù)前后各抽取病例60 份，共抽取病例120份，然后進(jìn)行合理性評價，病例樣本分別用N1、N2、N3……N120 表示。收集相關(guān)資料，如患者基本信息，藥物使用情況（藥品名稱、溶媒、給藥劑量、給藥途徑、滴注時間、用藥療程、不良反應(yīng)等）、會診情況、病原學(xué)送檢情況及動態(tài)療效評估（實驗室檢查等），然后進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計。

1.2 研究方法

干預(yù)前采用傳統(tǒng)的用藥管理模式，由主管醫(yī)師書面填寫碳青霉烯類藥品申請單（無嚴(yán)格審核機制），提交至本科室主任、醫(yī)務(wù)處審批備案。根據(jù)臨床需要先開具處方后填寫藥品申請單；不定期點評使用碳青霉烯類藥物的病例（無統(tǒng)一點評標(biāo)準(zhǔn)），將結(jié)果反饋給臨床。各部門未形成協(xié)作聯(lián)動機制。干預(yù)后采用多學(xué)科聯(lián)合臨床藥師的干預(yù)模式。采用AHM-TOPSIS 法進(jìn)行評價，將結(jié)果量化計算。

1.2.1 干預(yù)方法

結(jié)合國家關(guān)于碳青霉烯類藥物的各種規(guī)范要求，根據(jù)北京老年醫(yī)院情況制定《北京老年醫(yī)院有關(guān)碳青霉烯類藥物的臨床應(yīng)用與管理規(guī)范》（以下簡稱《管理規(guī)范》）。具體如下：用藥前提交電子申請，審核通過后方可開具，在審批時，要求有明確指征；臨時使用嚴(yán)禁超過24 h；用藥前必須進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)的送檢；每個月進(jìn)行專項點評，根據(jù)最終點評結(jié)果及時整改，對未及時整改的醫(yī)生給予相應(yīng)處罰；信息中心負(fù)責(zé)此類藥物管理的信息建設(shè)；組織開展多學(xué)科的聯(lián)合培訓(xùn)；每個月月初，臨床藥師統(tǒng)計分析上個月的ICU 碳青霉烯類藥物使用強度、使用率、微生物送檢率等相關(guān)指標(biāo)完成情況并及時反饋給ICU 主任，促進(jìn)科室完成相關(guān)的指標(biāo)。

1.2.2 干預(yù)效果評價指標(biāo)

干預(yù)效果的評價指標(biāo)包括碳青霉烯類藥物使用率、特殊級抗菌藥物的使用率、碳青霉烯類藥物的使用強度。

碳青霉烯類藥物使用率=（出院患者使用碳青霉烯類藥物的總例次數(shù)/同期出院總?cè)藬?shù)）×100%；

特殊級抗菌藥物的使用率=（使用特殊級抗菌藥物的出院患者總例次數(shù)/同期總出院人數(shù)）×100%；

碳青霉烯類藥物的使用強度=（累計DDD 數(shù)×100）÷（同期出院患者人次×平均住院天數(shù)），其中，累計DDD 數(shù)為比阿培南、美羅培南和亞胺培南/西司他丁3 種藥物的DDD 數(shù)的總和。

以世界衛(wèi)生組織公布的限定日劑量（defined daily dose，DDD）為藥物利用研究的測量單位，計算碳青霉烯類藥物使用強度。DDDs 為用藥頻度（累計DDD 數(shù)），DDDs 越大，說明該藥的使用率越高。計算得出的抗菌藥物使用強度則可以更全面地反映該類藥物的使用情況。

DDD 數(shù)計算公式：DDDs=某藥總用量／該藥的DDD 值［13-14］。

1.2.3 AHM-TOPSIS 法

1.2.3.1 構(gòu)建藥物合理性評價指標(biāo)體系

參考《管理規(guī)范》、藥品說明書、相關(guān)指南制定了10 項評價指標(biāo)。一般抗菌藥物評價包括適應(yīng)證、品種選擇、給藥方案、病原學(xué)及療效評估，而特殊級抗菌藥物一般包括處方與會診權(quán)限的審核，其中給藥方案中包括溶媒、療程、劑量與頻次、滴注時間與配伍、聯(lián)合用藥。具體10 項指標(biāo)分別為適應(yīng)證（C1）、病原學(xué)及療效評估（C2）、品種選擇（C3）、溶媒（C4）、療程（C5）、劑量與頻次（C6）、不良反應(yīng)的發(fā)生與處理（C7）、滴注時間與配伍（C8）、處方與會診（C9）、聯(lián)合用藥（C10），詳見表1。

表1 評價指標(biāo)詳情

續(xù)表1

1.2.3.2 基于AHM-TOPSIS 法進(jìn)行評價

第一，建立病例評價數(shù)據(jù)庫。根據(jù)評價標(biāo)準(zhǔn)對每份病例進(jìn)行評價，完全符合的為10 分，不符合的為0 分，基本符合的根據(jù)情況為3、5、7 分，得到10 個指標(biāo)的評價結(jié)果，將結(jié)果錄入Excel，對打分結(jié)果進(jìn)行趨同化處理，并建立數(shù)據(jù)矩陣。

第二，建立指標(biāo)權(quán)重。采用屬性AHM 賦權(quán)法確定各指標(biāo)的權(quán)重［15］。共計10 個指標(biāo)Xj(j=1,2,…,10)，分別比較其相對重要性，確定每個指標(biāo)的權(quán)重。將權(quán)重量化為數(shù)值，數(shù)值無單位僅表示一個指標(biāo)相對于另一個指標(biāo)的相對重要性，其數(shù)值越大表示重要性越高，反之則越低。本文依照公式（1）進(jìn)行一致性評價，再依照公式（2）計算求得指標(biāo)相對屬性權(quán)重向量。

10 個指標(biāo)的權(quán)重向量用Wj表示，j=1,2,…,10。

令函數(shù)g(x)為：

定義j集合Qi為：

式中，μij表示第i個指標(biāo)相對于第j個指標(biāo)的重要性值；μji表示第j個指標(biāo)相對于第i個指標(biāo)的重要性值；μii表示第i個指標(biāo)與自身的比較，依據(jù)數(shù)學(xué)規(guī)律，μii=0，μij+μji=1。

第四，計算評價結(jié)果的加權(quán)歐式距離。根據(jù)公式（3）和（4）計算某病例評價結(jié)果與最優(yōu)解的加權(quán)歐式距離，再應(yīng)用公式（5）計算它的接近程度（Di），接近程度在0～1 之間。越接近1，表示評價結(jié)果越接近最優(yōu)解，碳青霉烯類藥物的應(yīng)用合理性越好。設(shè)定Di＝1.0，為用藥完全合理，Di≥0.8 為用藥合理，0.6≤Di＜0.8 為用藥基本合理，Di＜0.6 為用藥不合理。根據(jù)文獻(xiàn)［16］，對每個病例的合理性進(jìn)行分層評價，計算過程如下。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果與分析

2.1 干預(yù)前后碳青霉烯類藥物的使用改變情況

2018 年1 月至2020 年12 月，ICU 總出院患者728 例次，干預(yù)前共計283 例次，干預(yù)后共計445 例次。干預(yù)前后的性別比例、平均年齡、平均住院天數(shù)、抗感染藥物使用率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 干預(yù)前后一般情況

干預(yù)前后患者的感染診斷多為肺部感染，還有急性下呼吸道感染、腹腔感染、膿毒性休克和菌血癥。干預(yù)前后感染診斷分布的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 感染診斷具體情況

干預(yù)前碳青霉烯類藥物的使用率為32.16%，干預(yù)后為23.37%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.81，P＜0.05）。干預(yù)后比阿培南和亞胺培南/西司他丁的使用率較干預(yù)前顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 干預(yù)前后比阿培南、亞胺培南/西司他丁、美羅培南的使用變化情況

特殊級抗菌藥物使用率也明顯減少，由干預(yù)前的48.06%下降至39.78%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.84，P＜0.05）。

干預(yù)后，ICU 應(yīng)用碳青霉烯類藥物的累計DDDs 及使用強度2 項指標(biāo)比干預(yù)前都有明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表5。

表5 干預(yù)后累計DDDs、使用強度情況

2.2 用AHM-TOPSIS 法計算結(jié)果

首先進(jìn)行權(quán)重的計算及最優(yōu)解和最劣解的確定：采用AHM 賦權(quán)法進(jìn)行一致性檢驗，滿足一致性要求，得出各個評價指標(biāo)的相對屬性權(quán)重系數(shù)、最優(yōu)解和最劣解，詳見表6。

表6 指標(biāo)層的相對權(quán)重、最優(yōu)解、最劣解

對 120 份納入病例按照評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行打分后，運用已經(jīng)賦權(quán)的TOPSIS 公式計算出接近程度（Di），得出合理性評價的結(jié)果，詳見表7。

表7 評價指標(biāo)值的接近程度Di統(tǒng)計結(jié)果

點評病例中與最優(yōu)方案接近程度大于等于0.8的（合理病例）由干預(yù)前的18 例（30.00%）上升至49 例（81.67%）（χ2=32.48，P＜0.05）。

查看Di偏低的病例，發(fā)現(xiàn)藥物使用的問題主要表現(xiàn)為適應(yīng)證、病原學(xué)及療效評估不適宜，詳見表8。

表8 干預(yù)前后評價指標(biāo)合格例數(shù)比較

干預(yù)前送檢率為41.67%，干預(yù)后送檢率為83.33%（χ2=22.22，P＜0.05）。無用藥指征的不合理處方比例也明顯下降，由66.67%減少到15.0%（χ2=33.15，P＜0.05）。ICU 跨級別使用碳青霉烯類藥物的比例由38.33%下降到3.33%（χ2=22.28，P＜0.05）。

品種選擇不合理的病例干預(yù)前后均為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，選用亞胺培南、比阿培南，其實應(yīng)選用美羅培南。劑量與頻次不合理的病例，干預(yù)前后均未根據(jù)肌酐清除率調(diào)整用藥劑量，腎功能受損的患者在使用亞胺培南或美羅培南時均應(yīng)按照肌酐清除率進(jìn)行減量。溶媒不合理的病例為未按要求進(jìn)行稀釋，如有病例使用0.6 g 比阿培南溶解于0.9%氯化鈉注射液100 mL，0.6 g 的比阿培南應(yīng)溶于200 mL 溶液中。聯(lián)合用藥不適宜主要為碳青霉烯類聯(lián)合丙戊酸鈉，二者聯(lián)合使用會使丙戊酸的血藥濃度降低而導(dǎo)致癲癇發(fā)作風(fēng)險增加，因此不建議聯(lián)合使用。

3 結(jié)論與討論

3.1 多學(xué)科綜合管理碳青霉烯類藥物的模式探討

本文中，管理前ICU 初始抗感染治療方案經(jīng)驗性使用碳青霉烯類藥物屬于無指征用藥，此類患者多為重癥肺部感染患者，60 份病例中有35 份沒有進(jìn)行相關(guān)病原學(xué)送檢，而《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用評價細(xì)則》已有明確規(guī)定，病原學(xué)檢查及藥敏結(jié)果是考察碳青霉烯類抗菌藥物使用是否規(guī)范的關(guān)鍵指標(biāo)。在用藥前，若條件允許，應(yīng)盡可能地送檢微生物標(biāo)本，這項規(guī)定促使該類抗菌藥物的送檢率明顯升高。無用藥指征的不合理處方比例也明顯下降。這些結(jié)果表明，一系列的管理措施能夠顯著減少無指征用藥率。

在管理前，ICU 跨級別使用碳青霉烯類藥物的比例為38.33%，并且未在一天內(nèi)補寫會診記錄或查房意見。本文中，通過HISS 信息系統(tǒng)的信息管理，并在多學(xué)科聯(lián)合培訓(xùn)中強調(diào)處方醫(yī)生一定注意不要越級使用和開具處方的相關(guān)規(guī)定，干預(yù)后跨級別使用碳青霉烯類藥物的比例銳減至3.33%。

上述研究結(jié)果表明，北京老年醫(yī)院實行的多學(xué)科的管理模式，促進(jìn)了此類藥物在臨床上的合理應(yīng)用。也有研究表明，采用此類干預(yù)模式能夠有效規(guī)范碳青霉烯類藥物在臨床上的使用，這些結(jié)果與本文的結(jié)果是一致的；但不同的是，該研究中，處方的點評結(jié)果還納入了本科室的績效考核，如果反饋后醫(yī)師不予整改，將對其進(jìn)行暫停3 個月處方權(quán)的處罰［17］。本文中，北京老年醫(yī)院的管理措施中只有相應(yīng)處罰，并未納入績效管理，處罰力度不夠，此方面有待加強。

3.2 在評價中應(yīng)用AHM-TOPSIS 方法

傳統(tǒng)的點評方法，主要是針對單個指標(biāo)參考藥品說明書、指南進(jìn)行點評分析。傳統(tǒng)方法的局限性在于，點評結(jié)果依賴于點評人員的主觀判斷，一致性較差，同一份病例，不同人員點評的結(jié)果差異較大，導(dǎo)致點評結(jié)果對后續(xù)合理用藥指導(dǎo)意義不大。采用AHM-TOPSIS 法將結(jié)果量化計算，并且對指標(biāo)進(jìn)行加權(quán)，這樣既客觀地利用原始數(shù)據(jù)又考慮了指標(biāo)的重要性。該方法降低了主觀的隨意性，并且得到的是綜合評價的結(jié)果，更加客觀科學(xué)、直觀、全面，可以更好地為臨床提供參考。

4 結(jié)語

綜上所述，本文在ICU 中應(yīng)用多學(xué)科綜合管理碳青霉烯類藥物的模式，同時基于AHM-TOPSIS構(gòu)建了一種評價該類藥物合理性的評價體系，對干預(yù)前后此類藥物使用情況進(jìn)行了比較分析。分析結(jié)果顯示，該類藥物的使用率、使用強度等指標(biāo)均有顯著改善，說明此種管理模式有一定成效，應(yīng)長期持續(xù)應(yīng)用；使用AHM-TOPSIS 法評價此類抗菌藥物是可行的，今后可擴大點評的科室范圍，加大點評力度。但本文仍存在一定的局限性，如本文僅涉及一個科室，病例數(shù)量有限，在后續(xù)的研究中將繼續(xù)擴大范圍。