文圖/《中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥》記者 詹洪春 主筆 潘 鋒

糖尿病腎臟疾?。―KD）是我國(guó)患者終末期腎衰和透析的主要病因，日前在海口舉辦的中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)2021年學(xué)術(shù)年會(huì)上，多位與會(huì)學(xué)者以線(xiàn)上＋線(xiàn)下形式分享了國(guó)內(nèi)外DKD 最新研究和診療進(jìn)展，并指出預(yù)防DKD 發(fā)生需要加強(qiáng)早診和對(duì)糖尿病患者的全面綜合管理，建立多團(tuán)隊(duì)協(xié)作診療模式，與內(nèi)分泌科協(xié)作共同保護(hù)患者心、腎功能，改善患者預(yù)后。

DKD 早期診斷極為重要

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院劉必成教授說(shuō)，我國(guó)是全球糖尿病患病人數(shù)最多的國(guó)家之一，2015—2017年我國(guó)糖尿病總體患病率高達(dá)11.2%。DKD 是由糖尿病導(dǎo)致的慢性腎臟病 （CKD），DKD 已成為我國(guó)CKD 住院患者的第一位病因和導(dǎo)致透析的第二位病因。其中2 型糖尿病（T2DM）由于發(fā)病隱匿、知曉率低，無(wú)法準(zhǔn)確判斷病程，部分患者診斷T2DM 時(shí)即已發(fā)生DKD，因此對(duì)DKD 的早期診斷極為重要。目前，我國(guó)臨床實(shí)踐中對(duì)DKD 早期篩查、診斷和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的認(rèn)識(shí)尚存在不足，為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)專(zhuān)家制定了《糖尿病腎臟疾病診斷、預(yù)后評(píng)估和生物標(biāo)志物應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》（簡(jiǎn)稱(chēng)“共識(shí)”）。

許鐘鎬教授做報(bào)告

劉必成教授介紹，共識(shí)將DKD 定義為，DKD 是各 種類(lèi)型的糖尿病導(dǎo)致的CKD，表現(xiàn)為持續(xù)的尿白蛋白升高（UACR＞30 mg/g）和/或估算的腎小球?yàn)V過(guò)率下降[eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）]，持續(xù)時(shí)間不少于3 個(gè)月并排除其他類(lèi)型的腎臟疾?。ˋ 級(jí)）。糖尿病腎?。―N）特指經(jīng)腎活檢病理確診的糖尿病性腎小球病變，可伴有腎小管、腎間質(zhì)病變和血管病變等（A級(jí)）。DKD 危險(xiǎn)因素多樣，發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，與遺傳、環(huán)境和行為等因素有關(guān)，高血糖、高血壓是可干預(yù)的DKD 發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，控制血糖、血壓達(dá)標(biāo)能夠降低DKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（A 級(jí)）。DKD 主要診斷依據(jù)為明確診斷為T(mén)2DM，或T1DM 病程5～10年以上，出現(xiàn)持續(xù)性UACR 升高和/或eGFR 進(jìn)行性下降，多伴有糖尿病視網(wǎng)膜病變。當(dāng)糖尿病患者出現(xiàn)UACR≥30 mg/g、且在3～6 個(gè)月內(nèi)3 次檢查中至少2 次升高可診斷為DKD（A 級(jí)）；糖尿病患者出現(xiàn)eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）、持續(xù)時(shí)間3個(gè)月以上為DKD 的主要診斷依據(jù)（A 級(jí)）；胱抑素C 預(yù)測(cè)eGFR 可能比血清肌酐更準(zhǔn)確（C 級(jí)）。

劉必成教授介紹，共識(shí)指出糖尿病伴非糖尿病性腎臟?。∟DKD）為糖尿病患者較常見(jiàn)的臨床類(lèi)型，腎活檢病理檢查為鑒別DKD 與糖尿病伴NDKD 的金標(biāo)準(zhǔn)（B 級(jí)）。當(dāng)存在下列情況：無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變、GFR 快速下降、糖尿病病程短但蛋白尿快速增加或腎病范圍的蛋白尿、活動(dòng)性尿沉渣異常、難治性高血壓以及其他系統(tǒng)性損害的依據(jù)和征象，需要考慮糖尿病伴NDKD 的可能，建議行腎活檢病理檢查。共識(shí)推薦，當(dāng)DKD 臨床特征不典型、診斷困難時(shí)，建議行腎活檢病理檢查（B 級(jí)）；腎小球基底膜增厚和系膜基質(zhì)增生為DN 的主要病理改變，其中K-W 結(jié)節(jié)具有診斷性?xún)r(jià)值，可同時(shí)伴有腎小管、腎間質(zhì)病變和血管病變。DKD 的預(yù)后評(píng)估，共識(shí)推薦UACR 升高作為DKD 患者終末期腎病（ESRD）、心血管疾?。–VD）和全因死亡率增加的危險(xiǎn)因素；GFR 下降的DKD 患者中，UACR 正常者亦可進(jìn)展為ESRD，其風(fēng)險(xiǎn)低于伴有白蛋白尿的患者；大量白蛋白尿可以作為DKD 疾病進(jìn)展或藥物臨床試驗(yàn)的替代性終點(diǎn)；部分糖尿病患者的微量白蛋白尿可自發(fā)緩解（B級(jí)）。低eGFR 基線(xiàn)值為DKD 疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，eGFR 下降超過(guò)30%可作為DKD 短期進(jìn)展的替代性觀(guān)察終點(diǎn)；eGFR 快速下降為DKD 進(jìn)展的危險(xiǎn)因素（B 級(jí)）。

鑒別診斷是臨床面臨的挑戰(zhàn)

陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院趙景宏教授說(shuō)，DKD 是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一，發(fā)病率高且呈上升趨勢(shì)，DKD 難控制、危害大，及時(shí)診斷具有重要意義。但臨床認(rèn)識(shí)的片面性、早期篩查指標(biāo)不全面、腎臟穿刺活檢過(guò)于謹(jǐn)慎、臨床鑒別診斷能力不足等問(wèn)題，導(dǎo)致DKD 漏診率高，患者診斷和治療明顯延遲，因此需加強(qiáng)早期篩查。DKD 篩查指標(biāo)包括蛋白尿、腎小球?yàn)V過(guò)率及腎小管損害標(biāo)志物等，同時(shí)在糖尿病患者中需加強(qiáng)對(duì)正常白蛋白尿患者的篩查，但糖尿病合并腎損害不一定都是DKD，診斷DKD 時(shí)要排除NDKD，如IgA 腎病、膜性腎病和局灶節(jié)段性腎小球硬化等，此外也有部分DKD 患者同時(shí)合并NDKD，臨床決策應(yīng)審慎。

趙景宏教授指出，鑒別糖尿病和DKD 是否合并NDKD 是臨床面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。糖尿病病史5年是DKD 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但病史短依然不能忽略DKD 的發(fā)生；糖尿病視網(wǎng)膜病變 （DR）是DKD 的高度特異性指標(biāo)，缺乏DR有助于NDKD 的診斷；DKD 臨床表型復(fù)雜，24 小時(shí)尿蛋白定量分析可能對(duì)鑒別診斷有提示意義；腎小球源性血尿作為提示NDKD 的存在和糖尿病合并腎損傷患者腎活檢的指征之一，對(duì)DKD 和NDKD 具有重要鑒別作用；活動(dòng)性尿沉渣預(yù)測(cè)NDKD 特異性幾乎是100%。此外，新橋醫(yī)院團(tuán)隊(duì)在接受經(jīng)腎活檢的T2DM 患者中發(fā)現(xiàn)，基于腎動(dòng)脈阻力指數(shù)的預(yù)測(cè)模型有助于DKD 和NDKD 鑒別診斷。

趙景宏教授認(rèn)為，糖尿病病程、DR、蛋白尿、腎小球源性血尿和活動(dòng)性尿沉渣、腎動(dòng)脈阻力指數(shù)等臨床指標(biāo)，在DKD 和NDKD 的診斷及鑒別中具有重要價(jià)值，但均無(wú)特異性，而人工智能作為智能輔助診斷及治療工具，將在無(wú)創(chuàng)診斷DKD 中發(fā)揮重要作用。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)糖尿病或DKD 患者腎活檢適應(yīng)證尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，采用腎活檢確診DKD 具有重大價(jià)值。值得注意的是，系膜結(jié)節(jié)狀改變的病理特征并非只出現(xiàn)在糖尿病腎小球病變中，在其他腎性疾病中也可出現(xiàn)，需根據(jù)相應(yīng)的免疫熒光及電鏡特點(diǎn)進(jìn)行鑒別，且需關(guān)注腎小管間質(zhì)病變?；诓煌l(fā)病機(jī)制、遺傳學(xué)、腎臟結(jié)構(gòu)及組學(xué)新技術(shù)發(fā)現(xiàn)的多種新型標(biāo)志物，也有望在DKD 早期診斷中發(fā)揮作用。

劉必成教授介紹，研究表明多種新型生物標(biāo)志物有助識(shí)別早期DKD 患者，并對(duì)進(jìn)展為ESRD 的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，指導(dǎo)個(gè)體化治療。一、血TNFR-1、TNFR-2。T1DM 和T2DM 患者中，血漿TNFR-1、TNFR-2 升高可以作為eGFR 下降、進(jìn)展為ESRD 和全因死亡率增加的危險(xiǎn)因素；校正eGFR 和UACR后，TNFR-1、TNFR-2 升高能夠作為DKD 進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。二、尿MCP-1 和EGF/MCP-1。尿MCP-1 升高能夠作為DKD 患者eGFR 下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尿EGF/MCP-1 升高是DKD 患者疾病進(jìn)展的保護(hù)性因素。三、FGF-23、FGF-21。血漿和尿液FGF-23升高能夠作為DKD 患者發(fā)生ESRD、CVD 等臨床終點(diǎn)的危險(xiǎn)因素；血清FGF-21 升高能夠作為DKD 患者eGFR 下降的預(yù)測(cè)因子。四、腎小管損傷標(biāo)志物。血漿KIM-1，尿NGAL、胱抑素C 和L-FABP 的升高有預(yù)警DKD 發(fā)生的作用；血漿和尿KIM-1，尿NGAL、胱抑素C和L-FABP 的升高能夠預(yù)測(cè)DKD的疾病進(jìn)展。五、組學(xué)生物標(biāo)志物。蛋白組學(xué)分類(lèi)器CKD273 能夠預(yù)警T2DM 患者發(fā)生DKD；CKD273分類(lèi)器可以預(yù)測(cè)DKD 患者蛋白尿的增加和ESRD 的發(fā)生。劉必成教授表示，近年來(lái)多種涉及病理生理機(jī)制的新型生物標(biāo)志物已被證實(shí)在預(yù)測(cè)DKD 早期損傷、疾病進(jìn)展和臨床終點(diǎn)方面具有重要的臨床價(jià)值，進(jìn)一步加強(qiáng)尿液中包括細(xì)胞外囊泡在內(nèi)的各種生物信息學(xué)分析和研究，或?yàn)镈KD 早期精準(zhǔn)診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)提供更有效的手段。

加強(qiáng)血壓血糖管理

中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院王成教授說(shuō)，在我國(guó)及全世界范圍內(nèi)DKD 在慢性腎臟病及終末期腎病中的構(gòu)成比例逐漸升高，DKD 不僅導(dǎo)致腎功能衰竭，亦與心血管事件及死亡密切相關(guān)。血壓在DKD進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，控制血壓與降低糖尿病患者的心血管病死率、延緩腎功能衰竭和蛋白尿的進(jìn)展密切相關(guān)，正確評(píng)估血壓對(duì)DKD患者至關(guān)重要。動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)在糖尿病腎病中有重要作用，與診室血壓相比，動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)可提供詳細(xì)的夜間血壓情況、發(fā)現(xiàn)隱匿性高血壓和白大衣高血壓等，動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)在多個(gè)研究中被證明是高血壓患者心血管疾病發(fā)病和死亡更優(yōu)的危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)因子。目前關(guān)于T2DM 腎病患者動(dòng)態(tài)血壓特點(diǎn)的研究不夠全面，對(duì)中國(guó)T2DM 腎病患者的研究需進(jìn)一步加強(qiáng)。

王成教授介紹，其團(tuán)隊(duì)回顧了512 例接受動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的T2DM腎病患者的資料，收集的靶器官損害指標(biāo)包括大量白蛋白尿、eGFR降低、DR、左心室肥厚（LVH）和大血管病變。研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)提供了T2DM 腎病患者更詳細(xì)的血壓特征，包括白大衣高血壓、隱匿性高血壓、夜間血壓下降模式、夜間高血壓的患病率等，并且與靶器官損害的相關(guān)性較臨床血壓指標(biāo)更高。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院程虹教授說(shuō)，DKD 是糖尿病患者嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致ESRD 發(fā)生的主要原因，發(fā)病率為30%～40%，CKD 合并糖尿病的患者預(yù)后更差、醫(yī)療負(fù)擔(dān)也更重。近年來(lái)，CKD 合并糖尿病患者的診治指南相繼出臺(tái)，如2020KDIGO指南及2021 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)制定的糖尿病腎臟疾病臨床診療指南等，都突出強(qiáng)調(diào)了對(duì)糖尿病患者的多重危險(xiǎn)因素管理及降低相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的重要性。指南建議對(duì)CKD 合并糖尿病患者實(shí)施全面綜合治療，包括營(yíng)養(yǎng)治療、生活方式改善、藥物干預(yù)、血糖監(jiān)測(cè)等多方面管理手段，特別是對(duì)于嚴(yán)重CKD 患者強(qiáng)調(diào)糖化血紅蛋白值不能客觀(guān)地反映CKD4～5 期及血液透析患者的血糖控制情況，推薦實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血糖以避免低血糖的發(fā)生，防治心腎疾病進(jìn)展。

程虹教授介紹，降糖藥物的治療原則除了有效降糖更要注重心腎獲益，其中鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（SGLT2i）在心血管結(jié)局研究中均被證實(shí)獲益較大，因此被各指南作為CKD 合并T2DM 治療的1A 推薦。2020KDIGO 指南實(shí)踐要點(diǎn)指出，除了生活方式干預(yù)外，推薦eGFR≥30 ml/(min·1.73 m2)的患者選用二甲雙胍和/或SGLT2i作為一線(xiàn)治療藥物，控制血糖需要額外治療的推薦胰升血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑。更新后的2022ADA 指南強(qiáng)調(diào)，糖尿病患者的一線(xiàn)降糖治療取決于合并癥：合并動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心衰和/或CKD 等高危因素的T2DM患者，可以選擇SGLT2i 或GLP-1抑制劑，根據(jù)臨床實(shí)際情況聯(lián)合使用二甲雙胍；對(duì)eGFR≥20 ml/(min·1.73 m2) 和尿白蛋白肌酐比值≥300 mg/g 的T2DM 和DKD 患者，建議使用SGLT2i 以降低CKD 進(jìn)展和心血管事件的發(fā)生；心血管疾病或CKD 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加的患者或無(wú)法使用SGLT2i，建議使用最新一代的非甾體醛固酮受體拮抗劑以治療腎病進(jìn)展和降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，2022ADA 指南更新還強(qiáng)調(diào)了糖尿病的診療需要建立多團(tuán)隊(duì)協(xié)作診療模式，與內(nèi)分泌科協(xié)作共同預(yù)防DKD 的發(fā)生，保護(hù)糖尿病患者心、腎功能，改善患者預(yù)后。

汪年松教授做報(bào)告

降脂有助延緩腎病進(jìn)展

吉林大學(xué)第一醫(yī)院許鐘鎬教授介紹說(shuō)，美國(guó)國(guó)家腎臟基金會(huì)腎臟病預(yù)后質(zhì)量指南（K/DOQI）指出，CKD 患者中90%以上總膽固醇（TC）升高，85%低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高，50%高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低。LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD） 最重要的危險(xiǎn)因素，而ASCVD 是CKD 常見(jiàn)并發(fā)癥，CKD患者僅5%進(jìn)展為終末期腎病，30%的CKD 患者最終死于CVD，因此，LDL-C 危害巨大，應(yīng)予以重視。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CKD 患者普遍存在脂質(zhì)代謝紊亂，但是不同病因或不同CKD 階段如腎炎、腎衰竭、透析以及DKD 的患者脂質(zhì)代謝機(jī)制各有不同。慢性腎炎、腎病綜合征等CKD 患者出現(xiàn)脂質(zhì)代謝紊亂是由于大量蛋白漏出刺激肝臟合成脂蛋白增高，從而導(dǎo)致高脂血癥。腎病綜合征患者會(huì)漏出對(duì)人體起保護(hù)作用的脂蛋白如高密度脂蛋白，這類(lèi)患者脂蛋白的受體發(fā)生變化時(shí)，也會(huì)引起脂質(zhì)代謝紊亂。DKD 本質(zhì)上是血管損傷，其對(duì)脂質(zhì)代謝非常敏感，本身可發(fā)生脂質(zhì)代謝紊亂，而脂質(zhì)代謝紊亂又會(huì)加重血管損傷，因此，DKD 脂質(zhì)代謝紊亂會(huì)形成一個(gè)惡性循環(huán)。

許鐘鎬教授說(shuō)，目前，腎臟病領(lǐng)域把糖尿病腎病和非糖尿病腎病是完全分開(kāi)的，但在腎功能不全階段這種脂質(zhì)代謝異常又是另外一種病理生理機(jī)制，如終末期腎衰竭患者普遍合并高胰島素血癥，高胰島素血癥會(huì)刺激脂質(zhì)代謝發(fā)生異常。尿毒癥患者體內(nèi)毒素增高，可能也會(huì)抑制脂蛋白而造成脂質(zhì)代謝紊亂，脂蛋白受體的變化也會(huì)造成同樣影響。在透析階段，透析過(guò)程中使用的肝素，特別是腹膜透析的患者使用的高糖透析液本身也會(huì)刺激脂質(zhì)代謝紊亂，所以不同類(lèi)型的CKD 患者發(fā)生脂質(zhì)代謝異常的病因和病理生理機(jī)制截然不同，要區(qū)別對(duì)待。

許鐘鎬教授強(qiáng)調(diào)，脂質(zhì)代謝異常帶來(lái)血管損傷在心血管領(lǐng)域的大量研究中已經(jīng)得到證明，脂質(zhì)代謝異常同樣會(huì)造成腎血管損傷。大量脂蛋白沉積到腎臟后會(huì)刺激局部組織增生，發(fā)生炎癥反應(yīng)。此外，脂蛋白尤其是低密度脂蛋白氧化發(fā)生障礙也會(huì)刺激內(nèi)皮細(xì)胞，使腎臟血管發(fā)生炎癥反應(yīng)，造成組織纖維化、血管硬化，最終導(dǎo)致腎小球的硬化。高脂血癥損傷血管和內(nèi)皮細(xì)胞后使組織發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)，加速腎臟病進(jìn)程，臨床上應(yīng)積極控制高脂血癥，減慢腎臟疾病發(fā)展速度。

許鐘鎬教授說(shuō)，過(guò)去很多腎臟病科醫(yī)生認(rèn)為CKD 患者的脂質(zhì)代謝異?？赡苁且?yàn)殚L(zhǎng)期蛋白尿所造成的一過(guò)性損傷，蛋白尿消除后患者的脂蛋白水平自然就可恢復(fù)正常，因此沒(méi)有將CKD 患者的降脂治療放在非常重要的地位。現(xiàn)在越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)代謝異常和腎臟病病變尤其是腎小球硬化有著非常密切的關(guān)系，要求對(duì)腎臟病患者特別是合并高脂血癥患者降脂治療更為嚴(yán)格。因此，臨床應(yīng)盡可能根據(jù)患者的脂質(zhì)代謝情況選擇合適的降脂藥，對(duì)有嚴(yán)重高脂血癥或嚴(yán)重脂質(zhì)代謝異常的患者可用強(qiáng)效降脂藥。對(duì)有輕度脂質(zhì)代謝異常特別是需長(zhǎng)期使用的患者建議應(yīng)用中等強(qiáng)度的他汀，總之要使患者血脂水平長(zhǎng)久保持正常。臨床實(shí)踐中CKD 患者常應(yīng)用多種藥物，但多數(shù)藥物都是經(jīng)肝腎代謝，對(duì)于需要長(zhǎng)期治療的CKD患者為了減少因使用藥物帶來(lái)的進(jìn)一步腎臟損傷，要強(qiáng)調(diào)小劑量、長(zhǎng)久持續(xù)、安全第一。他汀是血脂異常藥物治療的基石，改善全球腎臟病預(yù)后組織 （KDIGO） 更新的CKD 患者血脂管理指南（2016），參照現(xiàn)行美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC/AHA） 成人膽固醇管理指南的方式，摒棄了LDL-C 目標(biāo)值，強(qiáng)調(diào)了他汀在CKD 血脂異常治療中的核心地位。

新型藥物提供更多治療選擇

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院汪年松教授介紹說(shuō)，DKD 是我國(guó)終末期腎衰和透析的主要病因。RENAAL 和IDNT 研究肯定了RASSi 在DKD 治療中的基石地位，隨著對(duì)DKD 發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，新藥的研發(fā)和應(yīng)用不斷涌現(xiàn)，為DKD 治療帶來(lái)了新希望。

汪年松教授介紹，SGLT-2 抑制劑有獨(dú)立于降糖以外的腎臟保護(hù)，研究表明，SGLT-2 抑制劑作用于近端小管，抑制了Na、葡萄糖的重吸收，使得轉(zhuǎn)運(yùn)到致密斑的Na 和葡萄糖增多；通過(guò)管球反饋，入球小動(dòng)脈收縮，降低了DKD 早期腎臟的高壓力、高灌注和高濾過(guò)。SGLT-2 抑制劑通過(guò)抑制mTORC1 活性改善DKD 腎臟纖維化，DKD 時(shí)腎小 管mTORC1 活 性增加，促進(jìn)葡萄糖和支鏈氨基酸向近端小管的運(yùn)輸，導(dǎo)致腎纖維化和腎小管損傷。SGLT-2 抑制劑通過(guò)維持線(xiàn)粒體動(dòng)力蛋白穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞自噬改善DKD 腎小管損傷，促進(jìn)了高糖條件下近端小管細(xì)胞線(xiàn)粒體分裂和融合蛋白間的平衡；通過(guò)激活A(yù)MPK 信號(hào)通路，改善腎小管細(xì)胞的自噬和DN 腎小管損傷。納入了EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、CREDENCE 和DECLARE-TIMI 58，共38 723 例患者的4 項(xiàng)薈萃分析研究顯示，SGLT2i 在DKD 早期可顯著降低腎臟終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)。DAPA-CKD 研究公布的結(jié)果提示，達(dá)格列凈安全用于CKD 人群顯著心腎獲益。SGLT-2 抑制劑不僅針對(duì)T2DM，CKD 患者（伴或不伴DM）也可從中獲益，KDIGO 指南更新中推薦SGLT2 抑制劑（1A）與二甲雙胍(1B)共同作為糖尿病合并CKD 患者的一線(xiàn)治療藥物。

汪年松教授介紹，胰高血糖素樣肽（GLP-1）是一種腸促胰素，與胰腺組織GLP-1 受體 （GLP-1R）結(jié)合，刺激β 細(xì)胞釋放胰島素，發(fā)揮降糖作用。利拉魯肽是一種酰化的GLP-1R 激動(dòng)劑，可有效降糖且具有獨(dú)立于降糖以外的多器官保護(hù)，其腎臟保護(hù)作用包括血液動(dòng)力學(xué)和非血液動(dòng)力學(xué)機(jī)制。2019年ADA 會(huì)議公布了“GLP-1RA 周制劑對(duì)于腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件的影響——基于REWIND 研究的探索性分析”，周制劑杜拉魯肽降低腎臟復(fù)合事件和新發(fā)大量蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)，在腎功能改善和減少RRT治療方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高循證級(jí)別的CVOT 研究肯定了GLP-1R 激動(dòng)劑在T2DM 中潛在的腎臟獲益。

汪年松教授介紹說(shuō)，近年來(lái)，多項(xiàng)研究探索了DPP-4 抑制劑在DKD 治療中的潛在獲益和新機(jī)制。DPP4 抑制劑除可以控制血糖外，也有明顯的腎臟保護(hù)作用。DPP4 抑制劑可改善T2DM 患者蛋白尿，但研究的異質(zhì)性較大（腎功能水平、蛋白尿改善程度），腎臟的總體獲益有限，對(duì)腎臟硬終點(diǎn)無(wú)明顯改善作用。研究方案也存在局限性，入組的患者都是有心血管風(fēng)險(xiǎn)或心血管疾病的患者，數(shù)據(jù)容易產(chǎn)生偏倚。

汪年松教授說(shuō)，炎癥和纖維化是DKD 發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，醛固酮受體（MR）拮抗劑Finerenone 可抑制MR 過(guò)度激活導(dǎo)致的炎癥和纖維化。非奈利酮為新一代非甾體類(lèi)、高選擇性醛固酮受體拮抗劑，強(qiáng)效抑制MR 過(guò)度活化。IDELIO-DKD 和FIGARODKD 是 迄今T2DM 合并CKD 最大的Ⅲ期臨床研究項(xiàng)目，47 個(gè)國(guó)家，13 171 例患者隨機(jī)化入組，平均隨訪(fǎng)2.6年，結(jié)果表明，F(xiàn)inerenone 可減少T2DM 合并CKD 患者的腎功能衰竭和疾病進(jìn)展，可降低心血管死亡率和發(fā)病率。FIDELIO-DKD研究表明，可顯著降低尿UACR水平，第4 個(gè)月時(shí)下降達(dá)到31%，降低腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)18%；降低心臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)14%，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑有望成為DKD治療新靶點(diǎn)。

汪年松教授表示，DKD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，通過(guò)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)模式和大數(shù)據(jù)組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)早期敏感的生物標(biāo)記物，開(kāi)展早期診斷和預(yù)后評(píng)估，探討新的靶點(diǎn)藥物是推動(dòng)DKD 診治的關(guān)鍵。新型藥物如SGLT2i、GLP-1RA、DPP-4i 和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑在臨床研究中獲得了改善心血管和腎臟結(jié)局，成為DKD 新一代治療的有效手段。未來(lái)迫切需要開(kāi)展以腎臟結(jié)局為硬終點(diǎn)的高質(zhì)量RCT 研究，探索中西醫(yī)結(jié)合防治DKD 的基礎(chǔ)研究和臨床研究。（封面圖為東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院劉必成教授）