勞丹華 石朝績 林建軍
(1 欽州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,廣西 欽州 535000;2 欽州市第一人民醫(yī)院甲狀腺外科,廣西 欽州 535000;3 欽州市第一人民醫(yī)院超聲科,廣西 欽州 535000)
【提要】近年來隨著醫(yī)學診斷技術(shù)的發(fā)展,甲狀腺結(jié)節(jié)尤其是甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的檢出率明顯提高。目前臨床上常以高頻超聲檢查、ECT、SPECT-CT、CT、MRI、血清學檢查及細針穿刺抽吸活檢細胞學檢查等判斷術(shù)前甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性。隨著分子診斷技術(shù)的發(fā)展,甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷水平不斷提高,本文就甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性常用診斷方法的應(yīng)用現(xiàn)狀進行綜述。
臨床數(shù)據(jù)指出我國甲狀腺結(jié)節(jié)臨床患病率高達32.4%[1],受社會現(xiàn)代化發(fā)展影響,疾病風險誘因類型不斷增加,且個別誘因影響性增加,導致疾病臨床發(fā)病率呈顯著升高趨勢發(fā)展。隨著高分辨率超聲檢查儀的普遍應(yīng)用,甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率有所提高,甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲檢出率為50%~70%[2],甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的發(fā)生率為4%~6.5%[3]?,F(xiàn)階段隨著臨床技術(shù)的發(fā)展,已經(jīng)為甲狀腺惡性腫瘤風險篩查提供了多類型可行研究方案,如臨床應(yīng)用廣泛的超聲診斷技術(shù)、實驗室血清檢驗,CT、MRI成像診斷技術(shù)等,均具備一定甲狀腺癌風險評估價值,且部分尚未投入臨床應(yīng)用的新型診斷技術(shù)在相關(guān)臨床研究中同樣取得了顯著研究結(jié)果,或可成為未來甲狀腺癌風險篩查重要應(yīng)用技術(shù)類型。故本文對現(xiàn)階段已有甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風險評估研究進行綜述,明確不同類型技術(shù)及新舊技術(shù)對加甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性風險評估價值,為相關(guān)患者臨床診斷的積極開展提供可行的診斷方案。
1.1 常規(guī)超聲 超聲檢查作為占位性病變重要初篩方式,在甲狀腺結(jié)節(jié)診斷中應(yīng)用價值顯著,以甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(thyroid imaging reporting and data system,TI-RADS)分級為甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)鑒別主要參考依據(jù)。常規(guī)二維超聲診斷中,以甲狀腺結(jié)節(jié)大小、回聲性質(zhì),結(jié)節(jié)位置、形狀、邊界成像特征、結(jié)節(jié)內(nèi)有無鈣化、頸部淋巴結(jié)重大與否等聲像圖特征,完成甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)初步評估[4],雖然上述部分聲像圖特征經(jīng)臨床證實與甲狀腺癌存在相關(guān)性(如結(jié)節(jié)內(nèi)微小鈣化灶),但在部分良性甲狀腺結(jié)節(jié)病變中受組織分化特征相似性影響,存在一定聲像圖特征重合度,整體參考價值較低[5],僅在甲狀腺乳頭狀癌早期篩查中具備較高的特異性。
甲狀腺結(jié)節(jié)超聲檢查中,結(jié)節(jié)性質(zhì)評估分層含惡性、可疑惡性(高度、中度、低度)及良性結(jié)節(jié)。2011年Russ等[6]以極低回聲、微鈣化、縱橫比>1、不規(guī)則邊緣或邊界為惡性指標,參照BI-RADS分級模型,建立5個層次TI-RADS分級模型,對甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風險予以篩查評估。
有研究顯示,相較傳統(tǒng)二維超聲聲像圖評估標準,TI-RADS分級診斷標準的應(yīng)用,可在二維聲像圖特征分析同時,由彩色多普勒超聲明確甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)部、周邊血流信號分布特征及新生血管形成分類后,結(jié)合惡性腫瘤進展中新生血管生成特性,對結(jié)節(jié)惡性風險予以分級,可有效提高超聲診斷應(yīng)用價值,減少臨床過度醫(yī)療的發(fā)生[7]。但在部分組織分化程度較高甲狀腺良性結(jié)節(jié)超聲診斷中,其TI-RADS分級標準同樣指向較高惡性風險等級,還需以病理診斷為準,以明確甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)。
1.2 三維超聲成像 三維超聲是結(jié)合計算機圖像處理技術(shù)對二維超聲技術(shù)的升級,可在依據(jù)規(guī)律性變化采集多角度二維超聲影像后,形成三維超聲影像,相較二維超聲,聲像圖觀測角度、切面類型均有增加,對占位性病變解剖結(jié)構(gòu)及周邊組織關(guān)系均有較高辨別參考價值,但甲狀腺結(jié)節(jié)體積普遍較小,或無法采集并完善高分辨率聲像圖資料,無法滿足診斷需求,故臨床研究相對較少。
1.3 超聲S-Detect技術(shù) 目前人工智能輔助技術(shù)被日益廣泛應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別診斷中,術(shù)前精準鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性并預測有無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,是目前的研究熱點。人工智能技術(shù)在臨床超聲檢查上的應(yīng)用主要是對圖像做出識別和分類,如YOLOv2[8]及Inception-v3 model[9]等。
受現(xiàn)代醫(yī)學技術(shù)整合發(fā)展影響,基于Googlenet模型基礎(chǔ),結(jié)合世界多個醫(yī)學組織、協(xié)會制定甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)鑒別篩查標準,對甲狀腺結(jié)節(jié)超聲聲像圖利用智能AI技術(shù)進行調(diào)整、訓練所形成的S-Detect技術(shù)已成為未來超聲技術(shù)發(fā)展重要研究方向,此類技術(shù)可在對甲狀腺結(jié)節(jié)超聲聲像圖特征進行AI勾畫后,由數(shù)據(jù)模型系統(tǒng)完成甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風險評估,診斷效能可得到顯著提升[10]。
1.4 超聲造影 它是借助體內(nèi)注入對比劑,血液中變成氣液界面,從而形成聲學界面,通過血液中微氣泡在聲場中的非線性效應(yīng)和強烈的后向散射而獲得對比度增強的圖像,從而提高超聲診斷分辨率的技術(shù)??赏ㄟ^連續(xù)觀察器官和結(jié)節(jié)間的微循環(huán)灌注和血流動力學變化,利用對比劑灌注來對甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性進行鑒別。高鳴等[11]、曹海艷等[12]研究均證實,超聲造影技術(shù)的應(yīng)用,可在常規(guī)超聲聲像圖、血流信號分布特征分析基礎(chǔ)上,配合造影中對甲狀腺結(jié)節(jié)組織血液灌注、微循環(huán)特征,強化性質(zhì)鑒別標準影像資料完善性、參考價值,對甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風險篩查效果提升意義顯著。
1.5 彈性成像超聲技術(shù) 它是近年臨床應(yīng)用較為廣泛的新型技術(shù),可在超聲檢查中經(jīng)組織成像掃查及回聲信號分析后,通過組織彈性變化評估,實現(xiàn)對部分疾病篩查、評估,在乳腺癌、肝硬化等疾病診斷中的應(yīng)用已較為成熟[13]。
甲狀腺結(jié)節(jié)診斷中,以實時應(yīng)變成像、實時剪切波彈性成像(shear wave elastrography,SWE)以及聲脈沖輻射力成像(acoustic pulse radiation force imaging,ARFI)為臨床主要技術(shù)應(yīng)用類型。上述技術(shù)均可在聲學定量分析基礎(chǔ)上,形成組織內(nèi)部彈性特征影像,經(jīng)評估不同范圍內(nèi)組織彈性變化后,實現(xiàn)疾病診斷,但就甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)診斷尚未形成統(tǒng)一標準,仍處于臨床探索階段。在相關(guān)技術(shù)應(yīng)用研究中指出,不同彈性超聲技術(shù)所采用的參考標準差異較大,如VTQ技術(shù)中以探測聲束剪切波的速度(shear wave velocity,SWV)值,為組織彈性評估標準,SWV值高低與組織硬化程度呈正相關(guān)性,當SWV<2.55 m/s時,總體診斷效能可達80%[14]。
劉保嫻等[15]臨床研究中指出,SWE技術(shù)成像中惡性甲狀腺結(jié)節(jié)聲像圖參數(shù)較良性結(jié)節(jié)明顯升高,具備診斷特異性優(yōu)勢;ARFI技術(shù)則可在對感興趣區(qū)組織彈性變化予以定性、定量分析后,提升組織彈性性質(zhì)變化評估效果。而在不同技術(shù)應(yīng)用中,甲狀腺結(jié)節(jié)的小體積特性,使得上述技術(shù)診斷中所得組織彈性評估結(jié)果與周邊正常組織存在相似性,需在未來發(fā)展中針對小體積占位性病變篩查優(yōu)化技術(shù),實現(xiàn)臨床的未來積極應(yīng)用。
超聲引導下細針穿刺活檢是目前臨床首推的甲狀腺節(jié)結(jié)性質(zhì)鑒別的“金標準”,已納入國內(nèi)外甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺癌診治指南。目前,醫(yī)學界普遍認為FNAB在術(shù)前評估甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性具有較高的靈敏度和特異性,對>1 cm的結(jié)節(jié)考慮可予FNA檢查(推薦級別A)[16]。盡管超聲引導下細針抽吸活檢術(shù)的診斷率較高、應(yīng)用較廣泛,由于其是一種有創(chuàng)性操作,存在一定的局限性,其中最關(guān)鍵的是要想得到滿意的標本,對取材要求較高。影響取材的因素較多,如結(jié)節(jié)大小、結(jié)節(jié)鈣化、結(jié)節(jié)囊實性、結(jié)節(jié)血流和位置情況、負壓穿刺、穿刺針型號和次數(shù)及穿刺方法以及操作者的經(jīng)驗和操作水平等,而且穿刺并發(fā)癥如疼痛、出血、血腫等的發(fā)生也會影響標本取材,導致US-FNAB的臨床應(yīng)用受到一定的限制[17]。
ECT技術(shù)是以甲狀腺功能水平變化為基礎(chǔ)所形成的特殊核醫(yī)學診斷技術(shù),即在予以受檢者放射性核素注射后,于一定代謝周期后,經(jīng)成像處理,評估分析靶向病區(qū)與周邊健康組織中核素濃度變化差異后,實現(xiàn)對病變的有效診斷,故可在甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)診斷中以惡性甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病后受檢者甲狀腺功能障礙為評估依據(jù),進行診斷,如受檢者結(jié)節(jié)病區(qū)診斷中所得甲狀腺功能越低,則惡性風險則越高。但在劉為英等[18]研究中指出,ECT檢查對甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)鑒別診斷所得診斷效能總體較低,或無法滿足臨床診斷需求,且存在放射性損傷,故不作為主要診斷技術(shù)應(yīng)用。
近年來,SPECT-CT逐漸在甲狀腺疾病檢查方面得到應(yīng)用,通過對腫瘤顯像劑的使用,使病灶區(qū)域的血流量增加和毛細血管通透性改變,用于甲狀腺疾病的診斷。有部分研究指出,平面顯像定位性差,且不同結(jié)節(jié)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)不能較好顯示,從而影響甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別[19]。SPECT-CT融合技術(shù)可彌補常規(guī)平面顯像的不足,更好的顯示出甲狀腺結(jié)節(jié)的具體位置,明確甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)的特點,掌握病灶與鄰近組織之間位置關(guān)系等,兼顧甲狀腺的形態(tài)學與功能的改變,提高診斷準確率[20]。
CT是甲狀腺結(jié)節(jié)另一常用影像學診斷技術(shù),對結(jié)節(jié)病變位置、形態(tài)、周邊組織結(jié)構(gòu)關(guān)系均有較好成像效果,對患者病變早期周邊轉(zhuǎn)移、器官侵襲及壓迫篩查效果較好。甲狀腺惡性結(jié)節(jié)在CT上多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)形態(tài)不規(guī)則、邊緣模糊、內(nèi)部可見微小鈣化,平掃多為低密度灶。許夢苗等[21]研究結(jié)果顯示基于CT平掃的三維紋理分析技術(shù)對于甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的鑒別診斷有一定的價值。但受到窗寬、窗位的影響,甲狀腺微小結(jié)節(jié)成像質(zhì)量一般,容易出現(xiàn)誤診,且CT增強掃描時碘劑對甲狀腺疾病有一定的影響,使碘劑成為某些甲狀腺疾病如甲亢的禁忌,況且有輻射損傷,重復性不佳,導致其在臨床應(yīng)用有一定的局限性。在目前CT技術(shù)發(fā)展中,圖像重建技術(shù)、雙源CT、增強影像等技術(shù)的應(yīng)用均使得上述成像局限不斷被弱化,可滿足甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)鑒別等多類臨床需求。
MRI是一種無輻射、軟組織分辨率高的影像學檢查方法,通過多序列、多平面成像,獲得更多功能和解剖信息。MRI能夠多方位、多層次顯示病變部位,MRI增強可以評估腫瘤的微血管生成,可用于甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別診斷。MRI常規(guī)診斷中,以甲狀腺與周圍軟組織結(jié)構(gòu)關(guān)系、周圍組織侵犯、頸部及遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主要篩查標準,但由于良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)部均可發(fā)生出血、壞死、鈣化及囊變等,MRI檢查缺乏特異性,鑒別難度加大,且常規(guī)MRI成像技術(shù)對微小鈣化灶的顯示敏感性較差,故在臨床診斷中多采取增強MRI技術(shù)進行甲狀腺結(jié)節(jié)篩查診斷[22]。
血清學檢查作為臨床惡性腫瘤另一大類篩查技術(shù),可在經(jīng)靶向器官功能標志物水平或腫瘤標志物水平檢驗后,評估受檢者惡性腫瘤患病風險或病情進展,應(yīng)用價值確切。甲狀腺癌血清學檢驗中以TSH、Tg、TGA為主要篩查標志物。
張瑾和段肖飛[22]指出,PTC患者血清TSH水平與其患病風險呈正相關(guān)性,且較良性結(jié)節(jié)患者升高明顯。有研究發(fā)現(xiàn),甲狀腺結(jié)節(jié)患者血清Tg、TSH水平變化與患病風險無相關(guān)性,其變化存在獨立影像機制[23],且在診斷效能研究中發(fā)現(xiàn)Tg、TSH聯(lián)合檢驗所得診斷效能較單一指標診斷效能無顯著差異[24]。故甲狀腺功能測定對甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的鑒別診斷特異性并不高,一般僅作為甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)鑒別的輔助診斷指標之一。
分子生物技術(shù)是臨床新型診斷技術(shù)類型,可在檢驗相關(guān)基因序列后對相關(guān)臨床病變風險進行評估,在惡性腫瘤、耐藥變異、基因疾病篩查中均有重要價值?,F(xiàn)階段,已發(fā)現(xiàn)多種基因突變與TC發(fā)生、發(fā)展以及預后密切相關(guān)。甲狀腺結(jié)節(jié)的分子診斷技術(shù)有:基因突變和基因重排檢測、基因表達分類譜和Galectin-3等免疫組化染色。較常見的突變基因包括BRAF、RAS、AKT1、PIK3CA、PTEN、TP53以及RET/PTC和PAX8/PPARG基因重組等。
PTC是TC中最常見的病理類型,在惡性中占比高達84.28%[25]。文獻報道TC發(fā)病率的增加主要歸因于PTC發(fā)病率的增加[26]。近年來發(fā)現(xiàn)與PTC相關(guān)基因突變主要有:BRAF T599I、BRAF V599E、BRAF VK600-IE、BRAF V600E、BRAF K601E、BRAF KSRWS600、BRAF E585K等。其中BRAF V600E突變被認為是PTC最常見的可遺傳的突變類型,有研究發(fā)現(xiàn)BRAF V600E在中國PTC患者中突變率高達87.7%,診斷PTC的特異度和陽性預測值均高達100%[27],基于以上的原因,有學者認為,一旦存在BRAF V600E突變,幾乎可以診斷為PTC。因此,BRAF V600E突變作為獨特的分子標志物在PTC的診斷中有較高的特異度和陽性率,聯(lián)合BRAF V600E突變檢測能顯著提高FNAB的診斷效能[28]。魯柯兵[29]報道FNAB聯(lián)合BRAF V600E檢測PTC能使診斷敏感度從70.7%提高至86.2%。
王旭紅等[30]研究顯示,BRAF V600E突變還與PTC臨床特征密切相關(guān),如甲狀腺外侵犯、腫瘤直徑、橋本甲狀腺炎、遠處轉(zhuǎn)移、TNM分期和腫瘤復發(fā)等顯著相關(guān)。提示BRAF V600E基因突變對預后評估也有重要意義。此外,術(shù)前BRAF V600E檢測對PTC手術(shù)方案的選擇也具有一定的指導價值。
相關(guān)研究指出,在甲狀腺癌基因序列檢測中發(fā)現(xiàn)RAS、EIF1AX以及RET/PTC基因重組等序列對疾病風險篩查同樣具有顯著指向性價值[31],在濾泡癌基因序列檢測中則以RAS、DICER1、PAX8/PPARG基因重組序列為風險性指向指標[32]。
在甲狀腺未分化癌(ATC)基因序列檢測中TERT基因突變序列出現(xiàn)頻次最高,達50%以上,在近70.00%ATC患者基因序列檢測中發(fā)現(xiàn)TP35序列為次高檢出序列,檢出率近50.00%[33]。
甲狀腺髓樣癌的致病基因為RET,以點突變?yōu)橹鳌F渌鏼iRNA表達、甲基化等遺傳學的異常也被證實與TC的發(fā)生和發(fā)展有密切的關(guān)系。
單基因的分子診斷費用相對較低、操作較方便、解讀較簡單,但是單個基因的診斷效能有限(如RAS),或者預后評估價值有限(如BRAF或TERT),單個基因的突變檢測也不能同時滿足各種類型甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷需求,此外還有樣本量和診斷周期的問題,故單基因分子診斷已不能滿足臨床檢查的需求。隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展,多基因分子診斷針對體細胞基因突變的靶向第二代測序技術(shù)被開始應(yīng)用在甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的鑒別診斷中。與單基因分子診斷相比,多基因分子診斷具有更高的診斷正確率[34-36]。但在分子診斷技術(shù)應(yīng)用中,檢驗設(shè)備要求極高、檢驗操作繁瑣,故僅有級別較高醫(yī)院具備此類技術(shù)應(yīng)用基礎(chǔ),臨床推廣基礎(chǔ)較差,且還需在檢驗開展同時具備較為完善的基因庫儲備,以確?;蛐蛄?、基因變異比對結(jié)果真實性,應(yīng)用局限明顯。
甲狀腺結(jié)節(jié)作為一種常見病,為避免過度手術(shù),臨床上術(shù)前常聯(lián)合使用多種檢查方法對其良惡性進行評估。但單一的檢查方法其診斷準確性均存在不同類型技術(shù)限制影響,故需在臨床診斷中開展復合型診斷方案,參考多類診斷技術(shù)結(jié)果,綜合評估患者惡性甲狀腺結(jié)節(jié)風險。據(jù)研究[37],90%以上的TC相關(guān)基因突變已經(jīng)被發(fā)現(xiàn),逐漸應(yīng)用于TC的篩查、預后評估和治療方案的選擇。精準化的檢測、不良結(jié)局的預測、精準的治療和預防是現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展趨勢。