潘金興

（1 福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350001；2 福建省立醫(yī)院干部保健辦，福建 福州 350001）

性早熟（Precocious puberty）傳統(tǒng)定義為女孩在8歲之前，男孩在9歲之前出現(xiàn)第二性征表現(xiàn)[1]。國(guó)外研究顯示美國(guó)10%白人女性、23%黑人女性7歲開(kāi)始性發(fā)育；丹麥一項(xiàng)研究顯示性早熟的發(fā)病率女性為0.2%、男性＜0.05%[2]。國(guó)內(nèi)廣東一項(xiàng)學(xué)校人群（小學(xué)1～3年級(jí)）的回顧性研究顯示性早熟的發(fā)病率為4.47%（女性8.78%、男性2.58%）[3]；樂(lè)山市一項(xiàng)針對(duì)學(xué)齡期（6～12歲）兒童性早熟的調(diào)查研究顯示性早熟的發(fā)病率約為0.45%[4]。重慶市一項(xiàng)關(guān)于性早熟兒童家庭影響因素及該病對(duì)患兒生活質(zhì)量影響的調(diào)查顯示性早熟患兒生活質(zhì)量較健康組低[5]。本文旨在通過(guò)分析性早熟患兒的臨床特征，提高對(duì)性早熟的診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象：2016年1月至2020年12月在福建省立醫(yī)院內(nèi)分泌科及兒科住院并確診性早熟的34例患兒。所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)，本研究已獲得我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)[編號(hào)：倫審科研弟（K2022-01-008）]。納入標(biāo)準(zhǔn)：女孩8歲、男孩9歲以前呈現(xiàn)第二性征，女性表現(xiàn)有：乳房發(fā)育、陰毛早現(xiàn)、外生殖器的改變、月經(jīng)來(lái)潮；男性表現(xiàn)有：睪丸容積增大（超過(guò)3 mL）、陰莖增長(zhǎng)增粗、出現(xiàn)陰毛、腋毛及聲音低沉、胡須等成年男性體態(tài)特征[6]。促性腺激素釋放激素（Gonadotropin releasing hormone，GnRH）刺激試驗(yàn)，采用靜脈注射戈那瑞林（2.5 μg/kg，最大劑量100 μg），于注射前（基礎(chǔ)值）和注射后第30、60、90、120分鐘分別采血測(cè)血清促卵泡生成素（Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）和促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）。當(dāng)LH峰值＞5 U/L（免疫化學(xué)發(fā)光法）或LH/FSH峰值＞0.6～1.0，可認(rèn)為性腺軸功能已啟動(dòng)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：檢查不完善。

1.2 方法 所有患兒入院后均完善血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、生化全套、甲狀腺功能、FSH、LH、泌乳素、睪酮、孕酮、雌二醇、GnRH刺激試驗(yàn)、皮質(zhì)醇、人絨毛膜促性腺激素、骨齡、乳腺彩超（女性）、婦科彩超（女性）、雙側(cè)腎上腺彩超等輔助檢查。收集患兒一般情況、臨床表現(xiàn)及上述輔助檢查結(jié)果進(jìn)行回顧性分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組的34例患兒，女性30例（88.2%），男性4例（11.8%）；平均年齡（6.29±1.80）歲，中位年齡7歲。年齡分布見(jiàn)圖1。

圖1 34例患兒年齡分布圖

2.2 入組的30例女性患兒，29例（85.29%）因乳腺發(fā)育就診，1例（2.94%）因陰道出血就診；4例男性患兒2例因外生殖器增大就診，2例因陰毛早現(xiàn)就診。Taner分期：1期14例（41.18%）、2期17例（50.00%）、3期2例（5.88%）、4期1例（2.94%）。

2.3 入組的4例男性患兒，2例腎上腺彩超見(jiàn)腎上腺占位，考慮腎上腺腫瘤引起的外周性性早熟（peripheral precocious puberty，PPP）；1例視神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后行GnRH刺激試驗(yàn)陽(yáng)性，考慮繼發(fā)性中樞性性早熟；1例GnRH試驗(yàn)陽(yáng)性，其余檢查無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，考慮特發(fā)性性早熟（idiopathic precocious puberty，IPP）。

2.4 入組的30例女性患兒中，4例（13.33%）考慮外周性性早熟，其中1例婦科彩超見(jiàn)右側(cè)卵巢畸胎瘤；1例合并牛奶咖啡斑、高尿磷、單側(cè)卵巢囊腫，考慮McCune-Albright綜合征；1例合并肝功能異常；另外1例外周性性早熟原因不明。

2.5 入組的30例女性患兒中，26例（86.67%）考慮中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP），平均年齡（6.50±1.70）歲。Taner分期：1期11例（42.31%），2期14例（53.85%），3期1例（3.85%）。26例女性CPP患兒的輔助檢查顯示，血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、生化全套、皮質(zhì)醇、人絨毛膜促性腺激素均未見(jiàn)異常，乳腺彩超均可見(jiàn)乳腺不同程度發(fā)育，婦科彩超可見(jiàn)內(nèi)生殖器不同程度發(fā)育、不同程度卵泡的發(fā)育。26例女性CPP患兒中，有2例（7.69%）顱腦磁共振發(fā)現(xiàn)垂體囊腫，其余24例（92.31%）考慮特發(fā)性性早熟。26例女性CPP患兒中，有5例（19.23%）合并生長(zhǎng)激素缺乏癥，有1例發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退。

2.6 女性26例CPP患兒中，其中2例合并生長(zhǎng)激素缺乏癥者表現(xiàn)為骨齡落后，其余骨齡均表現(xiàn)為超前。21例無(wú)合并生長(zhǎng)激素缺乏的患兒平均骨齡超前（1.86±1.58）歲，5例合并生長(zhǎng)激素缺乏癥的骨齡與實(shí)際年齡相差（-0.45±1.5）歲，二者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=8.673，P=0.007）。

2.7 所有入組的30例女性患兒均檢查性激素基礎(chǔ)水平及做行GnRH刺激試驗(yàn)。其中，CPP患兒基礎(chǔ)FSH、LH均值比PPP患兒明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；PPP患兒基礎(chǔ)雌二醇（Estradiol，E2）均值比CPP患兒升高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 30例女性性早熟患兒基礎(chǔ)FSH、LH、E2比較

2.8 入組的30例女性患兒中，28例行GnRH刺激試驗(yàn)，2例行簡(jiǎn)易GnRH刺激試驗(yàn)（僅于注射前及注射后第30、60分鐘抽血查FSH、LH）。4例（13.3%）結(jié)果陰性，考慮PPP，26例（86.67%）結(jié)果陽(yáng)性，考慮CPP。26例CPP中，LH高峰時(shí)間分布情況為：第30分鐘19例（73.08%），第60分鐘7例（26.92%），第90分鐘0例，第120分鐘0例。

3 討論

性早熟多見(jiàn)于女性，根據(jù)下丘腦-垂體-性腺軸功能是否提前分為中樞性性早熟（Central precocious puberty，CPP）和外周性性早熟（Peripheral precocious puberty，PPP），CPP也稱(chēng)為促性腺激素依賴(lài)性性早熟（gonadotropin dependent precocious puberty，GDPP），PPP也稱(chēng)為非促性腺激素依賴(lài)性性早熟（gonadotropin independent precocious puberty，GIPP）。CPP中的特發(fā)性性早熟（Idiopathic precocious puberty）是性早熟最常見(jiàn)的原因，多由基因與環(huán)境因素共同參與。繼發(fā)性CPP的病因可能有：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括：下丘腦的腫瘤（如錯(cuò)構(gòu)瘤或膠質(zhì)瘤）、下丘腦畸形、生殖細(xì)胞瘤、其他占位性病變、先天性腦功能障礙、后天性損傷或感染等。②一些遺傳性疾病也可導(dǎo)致CPP，如神經(jīng)纖維瘤病1型、結(jié)節(jié)性硬化、Sturge-Weber綜合征、甲狀腺功能減退癥等。PPP可能由腫瘤導(dǎo)致，包括：產(chǎn)生雄激素的卵巢或腎上腺腫瘤，睪丸間質(zhì)細(xì)胞腫瘤，或產(chǎn)生人絨毛膜促性腺激素的腫瘤。另外先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、Mccune-Albright綜合征等也可導(dǎo)致PPP[2]。特發(fā)性性早熟的遺傳病因可能包括：Kisspeptin/Kisspeptin 受體的獲得性功能突變、MKRN3基因突變或者DLK1突變[8]。本研究中入組的患者以女性為主，其中26例女性CPP患兒有2例（7.69%）可見(jiàn)垂體囊腫，另24例女性CPP考慮為特發(fā)性性早熟。4例女性PPP患兒1例可見(jiàn)卵巢畸胎瘤，1例考慮McCune-Albright綜合征。

女性性早熟的病因涵蓋了常見(jiàn)的發(fā)育變異到罕見(jiàn)的病理性疾病，女性性早熟變異主要有：?jiǎn)渭內(nèi)榉吭绨l(fā)育、單純陰毛早現(xiàn)、單純?cè)绯醭钡取?～3歲女性?？梢?jiàn)乳房早發(fā)育，可能與下丘腦-垂體-性腺軸的部分啟動(dòng)、雌激素干擾物暴露或遺傳因素有關(guān)，多數(shù)為良性過(guò)程，小部分患者可發(fā)展為CPP[9]。本研究入組的女性病例多數(shù)以乳腺發(fā)育入院，僅1例月經(jīng)初潮就診。大約90%女性和25%～60%男性的中樞性性早熟為特發(fā)性[10-11]。與多數(shù)女孩性早熟為特發(fā)性不同，男孩性早熟更有可能是病理性的，所有中樞性性早熟男性均應(yīng)完善顱腦磁共振檢查[12]。本研究入組的4例男性性早熟患兒，2例以外生殖器增大就診，2例以陰毛早現(xiàn)就診；病因方面，僅1例考慮特發(fā)性性早熟，其余有2例見(jiàn)腎上腺占位，1例為顱內(nèi)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后。男性性早熟應(yīng)提高警惕，盡早完善相關(guān)檢查除外顱內(nèi)占位、腎上腺、性腺腫瘤等疾病。

GnRH刺激試驗(yàn)是診斷中樞性性早熟的金標(biāo)準(zhǔn)。隨著LH分析敏感性增加，許多中心使用隨機(jī)超敏感LH水平替代GnRH刺激試驗(yàn)，LH大于0.2～0.3 mIU/mL則考慮CPP[13-14]。在早期CPP中，基礎(chǔ)LH通常是青春期前的水平，單純以基礎(chǔ)LH可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤的診斷。臺(tái)灣的一項(xiàng)研究顯示基礎(chǔ)LH大于0.2 IU/L對(duì)于預(yù)測(cè)GnRH刺激試驗(yàn)陽(yáng)性的敏感性和特異性分別為70%和70%，靜脈注射戈那瑞林后30 min的血清LH水平則顯示出99%的敏感性和100%的特異性[15]。本研究入組的30例女性患兒中，中樞性性早熟患兒基礎(chǔ)FSH、LH較外周性性早熟患兒明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在女性性早熟的診斷中，完善基礎(chǔ)FSH、LH是必要的。部分CPP患兒LH基礎(chǔ)水平低下，GnRH刺激試驗(yàn)陽(yáng)性。提示基礎(chǔ)促性腺激素水平可作為初篩檢查，對(duì)于基礎(chǔ)促性腺激素水平低下的兒童也不能完全除外CPP。入組的26例女性CPP患兒GnRH刺激試驗(yàn)提示LH分泌高峰出現(xiàn)在第30分鐘有19例（73.08%），第60分鐘7例（26.92%），沒(méi)有1例LH高峰出現(xiàn)于第90分鐘、120分鐘，提示GnRH刺激試驗(yàn)可以考慮嘗試簡(jiǎn)化為僅測(cè)基礎(chǔ)及第30分鐘、60分鐘的LH及FSH水平，但需要更大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。入組的26例女性CPP患兒卵巢、子宮可見(jiàn)不同程度的發(fā)育，卵泡可見(jiàn)不同程度的發(fā)育。國(guó)外研究表明，盆腔超聲檢查是檢查性早熟女性?xún)?nèi)生殖器的可靠方法，也是評(píng)估治療效果的有效方法，治療時(shí)可進(jìn)行定期復(fù)查其中的病理變化，包括卵泡成熟或消退，一定程度反應(yīng)了卵巢功能的激活或抑制的程度[16]。

中樞性性早熟的藥物治療主要是使用促性腺激素釋放激素類(lèi)似物（GnRHa），其通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制自身GnRH的分泌，減少促性腺激素的合成。研究表明在7歲或7歲以上開(kāi)始青春期發(fā)育的女孩通?？梢赃_(dá)到正常身高，使用GnRHa可能不會(huì)改善成年升高。雖然早發(fā)青春期和月經(jīng)期可能會(huì)給父母帶來(lái)壓力，但隨訪(fǎng)以及定期復(fù)查可能有助于減少藥物的過(guò)度使用[17]。但是也有研究顯示即使年齡稍大的兒童，在8～9歲時(shí)開(kāi)始治療，最終身高也有所改善。骨成熟度和早期治療是改善身高潛力的更好指標(biāo)。當(dāng)前的數(shù)據(jù)并沒(méi)有明確一個(gè)繼續(xù)使用藥物治療不能獲益的年齡。如果骨齡仍提示較強(qiáng)的生長(zhǎng)潛力，治療對(duì)改善最終身高就有意義[18]。GnRHa需注意短期不良反應(yīng)，包括過(guò)敏和局部反應(yīng)、撤退性出血、潮熱、抽搐等[19]。有研究表明不含咖啡因的綠茶多酚類(lèi)物質(zhì)對(duì)肥胖女童有改善肥胖和延緩早期性發(fā)育的作用，且無(wú)不良反應(yīng)[20]。在超重或肥胖的女性性早熟患兒，GnRHa聯(lián)合運(yùn)動(dòng)治療可以延緩性早熟進(jìn)展速度[21]。本研究的局限性為樣本量相對(duì)較小，且為單中心回顧性研究。

總之，性早熟多見(jiàn)于女性，特發(fā)性性早熟是女性性早熟最常見(jiàn)的原因，而男性性早熟患兒多有病理因素，需提高警惕?；A(chǔ)FSH、LH水平對(duì)中樞性性早熟的診斷有意義，GnRH刺激試驗(yàn)是診斷中樞性性早熟的金標(biāo)準(zhǔn)。中樞性性早熟患兒GnRH刺激試驗(yàn)LH高峰時(shí)間為第30分鐘或者60分鐘，提示GnRH刺激試驗(yàn)可考慮簡(jiǎn)化為僅測(cè)基礎(chǔ)及第30分鐘、60分鐘的LH及FSH濃度，但需更大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。中樞性性早熟的藥物治療主要使用GnRHa，并聯(lián)合運(yùn)動(dòng)、控制體質(zhì)量等治療。