趙倩，李勁草，黃婷，何芊，李銀萍，王蕭#（.廣州中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，廣州 5400；.軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所/抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 00089）

失眠癥是在睡眠時(shí)間充足且環(huán)境適宜時(shí)發(fā)生入睡困難或睡眠維持困難，導(dǎo)致日間功能障礙的神經(jīng)精神疾病，其主要癥狀為頻繁覺醒、早醒、入睡困難和非恢復(fù)性睡眠。中醫(yī)稱失眠為“不寐”。相比于苯二氮類和非苯二氮類化學(xué)藥物治療失眠癥，中藥復(fù)方及單味中藥可針對(duì)多靶點(diǎn)進(jìn)行治療，更不易產(chǎn)生成癮性和耐藥性[1]。天王補(bǔ)心丹又稱為補(bǔ)心丹、補(bǔ)心丸，具有補(bǔ)心安神、滋陰養(yǎng)血的功效，是治療失眠的千古名方。此方劑型多樣化，有片劑、滴丸、貼劑等，臨床應(yīng)用十分廣泛[2]。其首見于元代危亦林的《世醫(yī)得效方》卷七，以煉蜜為丸，選金箔為衣。而明代洪基的《攝生秘剖》首卷記載的以朱砂為衣的天王補(bǔ)心丹在臨床中較為常用[3]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，天王補(bǔ)心丹的組方中藥具有顯著的鎮(zhèn)靜安神作用。本文以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究對(duì)天王補(bǔ)心丹中單味藥和其有效成分以及相關(guān)藥對(duì)的鎮(zhèn)靜安神作用進(jìn)行綜述，旨在為失眠癥的臨床治療提供參考。

1 天王補(bǔ)心丹的臨床應(yīng)用及病機(jī)分析

中醫(yī)理論認(rèn)為陰陽失調(diào)為不寐的基本病機(jī)?！鹅`樞·口問》曰：“陰氣盡而陽氣盛，則寤矣?！币雇硇l(wèi)氣循行于陰經(jīng)，陰氣盛則入睡，陰虛則不納陽，陽勝不入于陰，陰陽失交而發(fā)為不寐?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》曰：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也。血脈和利，精神乃居?！笨梢娦臍獬渑妗⑿难溆⑿纳癜矊巹t睡眠安穩(wěn)?！豆沤襻t(yī)案按》卷六曰：“寐雖由心，心賴腎之上交……水火既濟(jì)，自然熟寐?！毙幕馃胧?，腎水虧虛，表現(xiàn)為陰虛陽亢，熱擾心神，心神不安而致不寐。天王補(bǔ)心丹重在補(bǔ)血，而血能養(yǎng)心，陰承火降，方可安眠?！鹅`樞·營衛(wèi)生會(huì)》曰：“老者之氣血衰……營氣衰少而衛(wèi)氣內(nèi)伐，故晝不精，夜不瞑?！崩夏耆藲庋蛔悖瑺I衛(wèi)不和，臟腑功能衰退而導(dǎo)致白天精氣不足，夜晚心神不寧。王廣艷等[4]發(fā)現(xiàn)天王補(bǔ)心丹加減方可以改善老年失眠患者心功能，降低血中三酰甘油、總膽固醇含量，抑制單核細(xì)胞趨化因子1、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）、腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等炎癥因子的表達(dá)。《校注婦人良方》記載，天王補(bǔ)心丹可治療“婦人熱勞，心經(jīng)血虛，心神煩躁”。臨床研究已證實(shí)，天王補(bǔ)心丹加減方可以調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期婦女的睡眠質(zhì)量與神經(jīng)功能，改善心煩心悸、潮熱出汗等癥狀[5]。劉世軍等[6]對(duì)120例失眠患者進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)與艾司唑侖片相比，服用天王補(bǔ)心片的患者的中醫(yī)證候評(píng)分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表及焦慮自評(píng)量表的評(píng)分均有顯著改善且無任何不良反應(yīng)發(fā)生；而60例口服艾司唑侖片的患者中有5例出現(xiàn)明顯的日間功能障礙等不良作用。一項(xiàng)納入了1 056名患者的Meta分析顯示，天王補(bǔ)心丹加減方能顯著縮短失眠癥患者的入睡時(shí)間，提高其日間功能，安全性顯著優(yōu)于化學(xué)藥[7]。以上研究證實(shí)，天王補(bǔ)心丹適用于治療不同年齡段的失眠癥患者，具有明顯的臨床治療優(yōu)勢(shì)。

2 天王補(bǔ)心丹的作用機(jī)制

劉珊等[8]研究發(fā)現(xiàn)天王補(bǔ)心丹可以降低氯苯丙氨酸失眠模型大鼠的Toll樣受體4和髓樣分化因子88含量，減少核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、IL-1、TNF-α炎癥因子含量。謝光璟等[9]研究發(fā)現(xiàn)天王補(bǔ)心丹可以調(diào)控失眠模型大鼠的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）及丙二醛（malondialdehyde，MDA）的表達(dá)，可通過作用于硫氧還蛋白來發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠作用；還發(fā)現(xiàn)天王補(bǔ)心丹可以改善慢性睡眠剝奪模型大鼠下丘腦視交叉上核損傷，降低精氨酸加壓素和血管活性腸多肽神經(jīng)元活性，治療睡眠節(jié)律障礙，從根本上解決睡眠問題[10]。上述研究證實(shí)，天王補(bǔ)心丹通過作用于神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)炎癥因子水平，改善氧化應(yīng)激來發(fā)揮鎮(zhèn)靜、安神作用，但目前對(duì)于天王補(bǔ)心丹節(jié)律調(diào)控的研究較少，還需深入探討。

3 基于中醫(yī)理論探討天王補(bǔ)心丹中單味藥的作用

3.1 君藥

天王補(bǔ)心丹的君藥為生地黃。地黃是玄參科植物懷地黃的塊根。在張?jiān)厮摹墩渲槟摇分杏涊d，地黃可“涼血，生血，補(bǔ)腎水真陰”。地黃具有清熱涼血、養(yǎng)陰生津之功效，因其潤(rùn)燥卻不滋膩，被稱為清熱涼血之要藥。地黃歸心、腎、肝經(jīng)，主要作用于心、腎、肝經(jīng)絡(luò)和臟器。心主火，主神，神衰則火為患，補(bǔ)心應(yīng)先清心火；天王補(bǔ)心丹中生地黃通過滋腎陰以抑心火，入血分以養(yǎng)血，津血同源，血不燥而津自潤(rùn)?！吨T病源候論》曰：“腎藏精，精者，血之所成也。”腎藏精，精可生髓，若髓海不足，易神疲乏力、頭昏而空痛、健忘、智力減退。五行相生理論認(rèn)為肝屬木，腎屬水，水能涵木，即肝陰得到腎陰的滋養(yǎng)后，其藏血、調(diào)節(jié)血量等功能恢復(fù)正常，魂有所舍，才能保證正常睡眠。生地黃治不寐陰虛血少之本，療虛煩少寐之標(biāo)，可謂標(biāo)本同治。

3.2 臣藥

天王補(bǔ)心丹的臣藥有酸棗仁、柏子仁、當(dāng)歸，三藥合用以斂心氣、生心血。中醫(yī)理論認(rèn)為血生于氣，氣能生神，氣足而血盛，氣血充足則心神安定。酸棗仁是鼠李科落葉灌木或喬木酸棗的成熟種子。五行相生理論認(rèn)為木生火，木為母，火為子，肝屬木，心屬火，肝生心，即肝藏血而濟(jì)心，肝疏泄助心行血。而酸棗仁味甘、酸，歸肝、膽、心經(jīng)，具有養(yǎng)心補(bǔ)肝、寧心安神、斂汗、生津之功效?！鹅`樞·本神》曰：“所以任物者謂之心?！毙闹鲗?dǎo)一切精神意志活動(dòng)，情志所傷首傷心神，而肝調(diào)暢氣機(jī)，二者共同維持情志舒暢，若母病及子或子病及母則情志不暢，暴躁易怒。中醫(yī)臨床常用酸棗仁治療不寐兼有心煩易怒、盜汗等癥，被稱為養(yǎng)心安神之要藥。柏子仁是柏科常綠喬木植物側(cè)柏的種仁?！侗窘?jīng)》曰：“主驚悸，安五臟，益氣。”柏子仁具有養(yǎng)心、安神、潤(rùn)腸之功效。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為以形補(bǔ)形，果核有仁猶如心之有神，所以酸棗仁與柏子仁相須而用，協(xié)同增效，使養(yǎng)心安神之效加倍。中醫(yī)臨床常用酸棗仁加柏子仁治療津血虧虛便秘的中老年失眠患者[11]。當(dāng)歸為傘形科植物當(dāng)歸的根，具有補(bǔ)血活血、止痛潤(rùn)腸之功效，被稱為補(bǔ)血要藥[12]。當(dāng)歸助生地滋陰養(yǎng)血，相得益彰。

4 基于現(xiàn)代藥理學(xué)研究探討天王補(bǔ)心丹中單味藥和其有效成分以及藥對(duì)的作用

4.1 地黃和其有效成分

地黃通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺（dopamine，DA）等神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮中樞抑制作用。已有研究顯示，地黃和酸棗仁均可縮短失眠模型小鼠的睡眠潛伏期，延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間，對(duì)失眠有一定的療效；此外，地黃和酸棗仁可能更適用于治療睡后易醒的失眠患者[13]。

地黃中發(fā)揮安神作用的主要成分有地黃多糖和地黃苷D。地黃多糖可能通過調(diào)控氧化應(yīng)激因子（SOD、過氧化氫酶、MDA等）和炎癥因子（IL-1β、IL-6、TNF-α等）的表達(dá)以及增強(qiáng)機(jī)體免疫功能來發(fā)揮安神作用[14-15]；地黃苷D可調(diào)節(jié)血虛模型小鼠血漿中環(huán)磷酸腺苷含量，增加血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞的數(shù)量以及骨髓DNA的含量，改善血液微環(huán)境，促進(jìn)骨髓造血，提高睡眠質(zhì)量[16]。

4.2 酸棗仁和其有效成分

酸棗仁通過調(diào)節(jié)5-HT、DA、NE、一氧化氮（nirtic oxide，NO）、γ氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、谷氨酸（glutamate，Glu）和3，4-二羥基苯乙酸水平發(fā)揮中樞抑制作用[17]。大鼠腦電監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，生酸棗仁可以延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的慢波睡眠時(shí)間，增加血液及腦組織中NO的生成，但作用效果弱于炒酸棗仁[18]。這與《本草圖經(jīng)》中記載的“睡多，生使；不得睡，炒熟”相符。此外，酸棗仁提取物還可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群平衡，降低TNF-α、IL-6、IL-2、IL-1β炎癥因子表達(dá)水平，改善睡眠剝奪模型大鼠的焦慮癥狀[19]。

酸棗仁油、皂苷、黃酮是酸棗仁發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用的主要有效成分。酸棗仁油中含有棕櫚酸甲酯、反-9-十八碳烯酸甲酯等抗氧化成分，可在體內(nèi)生成內(nèi)源性睡眠誘導(dǎo)物油酰胺，調(diào)節(jié)睡眠[20]。酸棗仁皂苷分為酸棗仁皂苷A和酸棗仁皂苷B。酸棗仁皂苷A通過影響神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)糖代謝來實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)靜催眠效果，而酸棗仁皂苷B通過影響神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)脂代謝來改善睡眠[21-22]。酸棗仁黃酮類物質(zhì)斯皮諾素參與調(diào)節(jié)5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)來改善睡眠[23]。以上研究證實(shí)，酸棗仁及其有效成分可以顯著作用于神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)，通過多種途徑調(diào)控睡眠。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明酸棗仁還具有抗心肌缺血的作用，其與中醫(yī)養(yǎng)心補(bǔ)血功效一致。顧民華[24]證實(shí)，酸棗仁的主要成分黃酮碳苷可以改善心肌細(xì)胞有氧代謝進(jìn)而減少心肌損傷。朱建麗等[25]發(fā)現(xiàn)，酸棗仁皂苷A作用于Toll樣受體4/NF-κB信號(hào)通路，具有調(diào)節(jié)血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。由此可見，酸棗仁對(duì)失眠合并心血管?。ㄈ绺哐獕?、高血脂等）患者可實(shí)現(xiàn)“異病同治”，既減少了患者的用藥種類，還提高了患者的用藥依從性。

4.3 柏子仁、當(dāng)歸和其有效成分

動(dòng)物研究證實(shí)，柏子仁單方注射液可以延長(zhǎng)貓的睡眠時(shí)間，具有鎮(zhèn)靜安神作用[26]。柏子仁的主要成分柏子仁脂肪油、柏子仁揮發(fā)油、柏子仁皂苷、柏子仁萜類均可以協(xié)同戊巴比妥鈉延長(zhǎng)小鼠睡眠時(shí)間，縮短睡眠潛伏期，提升睡眠質(zhì)量[27]，但目前尚無機(jī)制研究。當(dāng)歸可通過增加T細(xì)胞亞群數(shù)量，促進(jìn)抗體產(chǎn)生，作用于神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)進(jìn)而促進(jìn)骨髓造血[28]，而當(dāng)歸的主要成分之一當(dāng)歸多糖可以改善急性血瘀動(dòng)物模型的血液流變性[29]，這與當(dāng)歸補(bǔ)血活血、以血安神的中醫(yī)功效相符。

4.4 五味子和其有效成分

五味子通過調(diào)節(jié)DA、5-HT神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮中樞神經(jīng)抑制作用，其藥效強(qiáng)弱與劑型及產(chǎn)地密切相關(guān)。五味子的醚提物、醇提物、水提物及五味子醋均可協(xié)同戊巴比妥鈉提升小鼠的睡眠質(zhì)量，其中醇提物的效果最佳[30]，提示臨床應(yīng)用五味子治療睡眠障礙時(shí)，應(yīng)將藥效與劑型緊密結(jié)合。

因產(chǎn)地不同，五味子有南北之分，北五味子的鎮(zhèn)靜作用優(yōu)于南五味子[31]。北五味子中的有效成分五味子乙素通過上調(diào)腦組織中GABA A型受體的表達(dá)及GABA含量發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用；總木脂素通過增強(qiáng)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫抑制小鼠單核巨噬細(xì)胞吞噬能力和脾淋巴細(xì)胞增殖能力，提升免疫臟器指數(shù)，增強(qiáng)免疫功能，發(fā)揮輔助睡眠的作用[32]。

4.5 茯苓和其有效成分

王天合等[33]發(fā)現(xiàn)茯苓水提物可以增加戊巴比妥鈉協(xié)同催眠模型動(dòng)物的睡眠持續(xù)時(shí)間，證實(shí)茯苓中的豬苓酸C等10種成分有鎮(zhèn)靜催眠藥效。茯苓的主要成分三萜類和多糖類可調(diào)節(jié)免疫因子IL-2和TNF-α，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞功能進(jìn)而提高機(jī)體免疫力；其中茯苓多糖直接參與腸道黏膜免疫系統(tǒng)調(diào)控，可調(diào)節(jié)腸道菌群，改善貧血與脾虛癥狀，增加模型動(dòng)物脾和胸腺組織中CD3+T和CD19+B細(xì)胞數(shù)量，而三萜類成分可通過作用于5-HT3受體直接參與睡眠調(diào)控[33-35]。綜上，茯苓可以調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的表達(dá)，影響炎癥因子的分泌，健脾利濕，改善脾胃功能，可以兼治由失眠而引發(fā)的不思飲食等癥狀，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，促進(jìn)睡眠。

4.6 藥對(duì)

基于大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，鎮(zhèn)靜催眠中藥使用頻次最高的為酸棗仁，頻次最高的安神藥對(duì)是酸棗仁+茯苓，而酸棗仁+五味子、酸棗仁+遠(yuǎn)志、酸棗仁+丹參、酸棗仁+柏子仁都是使用頻次較高的藥對(duì)[36]，以上藥對(duì)均存在于天王補(bǔ)心丹中，這也證明了此方具有多種作用靶點(diǎn)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，當(dāng)生酸棗仁-炒酸棗仁-茯苓配伍質(zhì)量比為1∶1∶4時(shí)的鎮(zhèn)靜催眠作用最佳[37]。中醫(yī)臨床常用酸棗仁-五味子藥對(duì)治療失眠，兩藥均味酸而斂氣血津液，屬收散相伍，肝腎同調(diào)。研究證實(shí)，醇水雙提法的酸棗仁與五味子藥對(duì)的中樞鎮(zhèn)靜抑制作用最佳，其通過調(diào)節(jié)單胺類、氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)及受體的含量、氧化應(yīng)激及炎癥因子等通路發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用[38]。酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對(duì)可以調(diào)節(jié)大腦中神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NE、GABA、DA的含量，增加異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸合成進(jìn)而減輕小鼠的失眠、焦躁、乏力等癥狀[39]。丹參補(bǔ)血而活血，補(bǔ)而不滯；丹參酮Ⅰ可以促進(jìn)酸棗仁中斯皮諾素入血，而丹參酮ⅡA可以促進(jìn)斯皮諾素溶入腦、心、肝，因此酸棗仁-丹參藥對(duì)可顯著改善心肝血虛所致的失眠[40]。酸棗仁-柏子仁藥對(duì)可以肝膽同調(diào)，使養(yǎng)心安神之效加倍，臨床可用于中老年患者失眠、心慌心悸、盜汗多汗和便秘的治療[41]。但是二藥合用的藥理學(xué)研究甚少，機(jī)制尚不清楚。根據(jù)藥對(duì)的作用可知，天王補(bǔ)心丹可以治療由失眠導(dǎo)致的多種兼癥，體現(xiàn)了該方多組分、多靶標(biāo)的特點(diǎn)。但傳統(tǒng)中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)主要源于長(zhǎng)期的臨床記錄，如何對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化、完整化處理，以提高其準(zhǔn)確性尚未完全解決。

5 結(jié)語

天王補(bǔ)心丹是以滋補(bǔ)收斂、養(yǎng)心安神為主的經(jīng)典名方，與化學(xué)藥相比，少有日間功能障礙與成癮性問題，在改善癥狀的同時(shí)能增強(qiáng)人體正氣，提高機(jī)體免疫力。天王補(bǔ)心丹加減方也被廣泛應(yīng)用于臨床，常加入少許朱砂以增強(qiáng)鎮(zhèn)靜安神作用，但長(zhǎng)期連續(xù)服用易導(dǎo)致代謝障礙，故肝腎功能不全等患者須慎用[42]，針對(duì)朱砂在方中是否可替代及其藥理機(jī)制還需進(jìn)一步探討。

天王補(bǔ)心丹通過調(diào)控氧化應(yīng)激和炎癥因子發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，可以治療多種證型的失眠及兼癥，如健忘、心悸、怔忡、大便秘結(jié)、口舌生瘡等。該方中單味藥生地黃、酸棗仁、柏子仁、當(dāng)歸、五味子、茯苓和其有效成分以及酸棗仁相關(guān)的藥對(duì)均可不同程度改善失眠癥狀，除柏子仁的作用機(jī)制尚未研究外，其他均主要作用于神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)，通過調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥因子和氧化應(yīng)激發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用。但此方組方成分復(fù)雜，作用靶點(diǎn)較多，所以各藥的確切藥效靶點(diǎn)與協(xié)同作用尚不明確。關(guān)于天王補(bǔ)心丹調(diào)控睡眠節(jié)律的研究也鮮有報(bào)道。今后研究中應(yīng)更深層次地探討天王補(bǔ)心丹調(diào)控睡眠節(jié)律的分子機(jī)制及方中各藥對(duì)之間的相互作用，以便更好地應(yīng)用于臨床。