吳歆 綜述，梁博 審校

(1 南通大學(xué)附屬醫(yī)院超聲科，南通 226001；2 南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院超聲科)

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是指缺乏雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)和人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)表達(dá)的一種乳腺癌分子亞型。TNBC 具有高度侵襲性、耐藥性、進(jìn)展性，更易形成復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶，相較于其他分子亞型的乳腺癌預(yù)后更差。

TNB 占所有乳腺癌亞型的15%～20%，因其缺乏治療靶點(diǎn)，對(duì)內(nèi)分泌治療和分子靶向治療均不敏感[1]。目前，TNBC 的治療以手術(shù)和全身化療為主。新輔助治療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)是指術(shù)前通過化療、內(nèi)分泌和分子靶向等全身藥物聯(lián)合療法使腫塊縮小、及早殺滅看不見的轉(zhuǎn)移細(xì)胞。尤其是在TNBC和HER-2 陽性患者中，NAC 已被證實(shí)能有效降低患者的復(fù)發(fā)率、延長生存周期、改善生活質(zhì)量。然而，約1/3 的患者對(duì)NAC 治療方案不敏感，從而延誤早期化療方案的調(diào)整甚至接受不必要的治療毒性[2]，因此早期客觀評(píng)估NAC 療效對(duì)個(gè)體化術(shù)前治療和預(yù)后至關(guān)重要。

NAC 的評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括病理組織學(xué)和影像學(xué)兩個(gè)方面。病理組織學(xué)是提示預(yù)后改善程度和反映化療敏感性的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其中病理完全緩解(pathological complete reponse,pCR)是指經(jīng)NAC 治療后乳腺及腋窩均未探測(cè)到殘余腫瘤組織。然而，病理組織學(xué)評(píng)價(jià)具有時(shí)間滯后的缺陷，而實(shí)時(shí)的超聲成像技術(shù)可動(dòng)態(tài)評(píng)估腫塊的形態(tài)學(xué)、生物學(xué)及與周圍組織關(guān)系等變化，從而彌補(bǔ)了這一時(shí)間維度上的不足。相較于鉬靶和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)，乳腺超聲因其價(jià)格低廉、方便快捷、無創(chuàng)有效等優(yōu)勢(shì)成為我國目前評(píng)價(jià)NAC 療效的主要影像學(xué)手段。隨著超聲新技術(shù)的不斷開展，多模態(tài)的超聲技術(shù)可從病灶組織硬度、血流灌注等方面評(píng)價(jià)乳腺癌NAC 療效。本文就超聲檢查在評(píng)估TNBC 的NAC療效方面的現(xiàn)況進(jìn)行綜述。

1 二維灰階超聲

在超聲評(píng)估不同分子亞型乳腺癌NAC 療效的準(zhǔn)確率中，TNBC 出現(xiàn)較高陰性預(yù)測(cè)率、較低假陰性率和最高診斷比值(分別為75%、37.5%、15)，其中診斷比值不受疾病流行率的影響從而可以很好地比較各亞型的診斷性能，表明超聲能可靠地預(yù)測(cè)TNBC對(duì)NAC 的病理反應(yīng)[3]。TNBC 原始二維超聲圖像特征為體積更大、回聲大多較低、垂直生長更多、內(nèi)部鈣化較少[4]，接受NAC 后，病灶的大小、形態(tài)、邊界、內(nèi)部回聲、后方回聲等均有不同程度的變化[5]。一項(xiàng)對(duì)接受NAC 治療59 例TNBC 患者的回顧性分析[4]顯示，pCR 與NAC 后超聲圖像感興趣區(qū)域(region of interest,ROI)較高的回聲比率、更小的腫塊深度和寬度顯著相關(guān)(均P＜0.05)，這可能與腫瘤細(xì)胞接受NAC 后發(fā)生異質(zhì)性改變從而導(dǎo)致回聲增加、體積變小有關(guān)，但在同期分析的HER-2 陽性亞型中未觀察到趨勢(shì)，可見超聲成像需要根據(jù)不同亞型具體分析。N.MATSUDA等[6]提供了一種可量化評(píng)估腫瘤ROI回聲的方法預(yù)測(cè)NAC 反應(yīng)，結(jié)果顯示不僅原發(fā)灶的回聲變化與TNBC 的pCR 顯著相關(guān)(P＜0.05)，也可通過轉(zhuǎn)換腫瘤和脂肪區(qū)域的絕對(duì)值定量回聲變化預(yù)測(cè)pCR。當(dāng)前，二維灰階超聲主要通過腫塊大小的變化評(píng)價(jià)NAC 療效，相比于臨床觸診，減少了主觀因素的偏差。TNBC 患者腫塊最大徑的縮小率在NAC早、中、后期均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)[7]。研究[8]顯示超聲在評(píng)估NAC 后殘留病灶大小的能力與MRI 無明顯差異。另有研究[9]認(rèn)為以病理組織學(xué)腫瘤大小為標(biāo)準(zhǔn)，MRI 比灰階超聲、鉬靶在預(yù)測(cè)NAC 療效更具有優(yōu)勢(shì)，類內(nèi)相關(guān)系數(shù)分別為0.97、0.78、0.69。

綜上，二維超聲在評(píng)估原發(fā)灶TNBC 行NAC 前后變化時(shí)有不可避免的劣勢(shì)，原因有：(1)部分TNBC病灶二維超聲圖像呈不規(guī)則形態(tài)、邊界模糊或后方回聲衰減，加大了準(zhǔn)確測(cè)量腫塊徑線的難度；(2)盡管大部分TNBC 為向心性退縮型，仍有部分病灶呈樹枝型或蜂窩型退縮后表現(xiàn)為多中心分布的結(jié)節(jié)[10]；(3)TNBC 的完全緩解率較高，化療后肉芽組織形成繼而產(chǎn)生大量纖維組織，但超聲圖像仍以低回聲的表現(xiàn)形式存在。相比于鉬靶，灰階超聲對(duì)鈣化的顯示不佳，單純以最大徑線評(píng)估NAC 后期療效具有一定的局限性。

2 彩色多普勒超聲(color Doppler flow imaging,CDFI)

CDFI 可定性、定量地評(píng)估乳腺病灶的血供情況。目前TNBC 的Alder 分級(jí)通常為Ⅱ～Ⅲ級(jí)、阻力指數(shù)＞0.7，與非TNBC 相比彩色血流分級(jí)并無明顯差異[11]。TNBC 是一種血管依賴性乳癌分型，且血管豐富程度與惡性程度和預(yù)后密切相關(guān)。腫塊內(nèi)部血供情況往往先于形態(tài)學(xué)改變。多普勒信號(hào)通常隨著腫瘤血管分布的減少而減少，提示血管分布的變化可預(yù)測(cè)NAC后腫瘤反應(yīng)。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)作為最有效的血管生成細(xì)胞因子之一，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，增加血管通透性[12]。研究[13]表明，VEGF 可為接受鉑類藥物的TNBC 患者預(yù)測(cè)NAC 療效，指導(dǎo)早期治療。接受NAC 治療后的乳腺腫塊因新生血管減少和原滋養(yǎng)血管的破壞，繼而局部血管壓力減輕，相應(yīng)的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)阻力指數(shù)、收縮期峰值流速值可能也會(huì)下降，但目前TNBC 中血流定量指標(biāo)與NAC 療效間的研究較少。李妙珊等[14]研究顯示，經(jīng)NAC 后原發(fā)灶血流從Ⅱ～Ⅲ級(jí)為主降到0～Ⅰ級(jí)為主，評(píng)估化療有效的靈敏度及準(zhǔn)確率分別為95.6%和84.9%，介于二維和彈性超聲之間(分別為95.2%、79.2%；97.9%、84.9%)。K.NAKASHIMA等[15]發(fā)現(xiàn)TNBC 的陰性預(yù)測(cè)值(negative predict value,NPV)顯著高于ER+/HER-2-腫瘤(53% vs 13%,P＜0.001)，輔助MRI 增加預(yù)測(cè)殘余灶的NPV，滿足特定亞型的臨床需求和差異。值得注意的是，化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制和破壞會(huì)引起原發(fā)灶周圍炎癥細(xì)胞的浸潤和小血管的增生，造成血流Adler 分級(jí)不變甚至升高的假象[16]。另部分乏血供的TNBC，CDFI 難以顯示腫塊血供全貌和低流速血管，因此對(duì)這部分腫塊評(píng)價(jià)效果欠佳。

MR 彌散成像(diffusion weighted imaging,DWI)可通過測(cè)定表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion cocfficient,ADC)等定量指標(biāo)，反映組織血流灌注情況，從而間接反映組織的微血管分布，早期評(píng)價(jià)NAC 治療后的腫瘤細(xì)胞學(xué)改變。王小容等[17]認(rèn)為乳腺癌患者接受NAC 后，因腫瘤細(xì)胞密度變低、血管通透性降低，DWI 測(cè)得的ADC 值、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及病灶血流TIC 類型也隨之變化，這些參數(shù)有助于判斷患者NAC 療效。但CDFI 比前者檢查時(shí)間短、檢查費(fèi)用低廉且無輻射，更易推廣。CDFI 是評(píng)估NAC 療效的補(bǔ)充手段，可提示乳腺癌病灶與病理反應(yīng)之間的相關(guān)性，因此在早期治療中具有指導(dǎo)意義。

3 彈性成像(ultrasound elastography,UE)

UE 不僅有二維超聲和CDFI 重復(fù)性高、成本低的優(yōu)點(diǎn)，還能提供組織硬度定量參數(shù)評(píng)估NAC 的療效，優(yōu)化診斷效能。目前在乳腺癌中開展最多的UE技術(shù)是應(yīng)變彈性成像(strain elastography,SE)和剪切波彈性成像(shear-wave elastography,SWE)。

相比于其他分子亞型，TNBC 的硬度更低，多數(shù)彈性評(píng)分為4 分，彈性應(yīng)變比較低，在SWE 上更軟，且病變與脂肪硬度的比率較低[18]。M.HAYASHI等[19]研究顯示相對(duì)較軟的腫瘤對(duì)NAC 反應(yīng)良好，反之會(huì)導(dǎo)致化療耐藥性，側(cè)面反映TNBC 化療緩解率較好。楊潔等[20]研究結(jié)果顯示TNBC 彈性應(yīng)變比較化療前增高者，生存周期更長、預(yù)后更好，這部分對(duì)化療敏感的病灶病理顯示腫瘤細(xì)胞變性壞死、增殖減慢，間質(zhì)中的纖維組織增生并膠原化，形成瘢痕。李妙珊等[14]研究發(fā)現(xiàn)，彈性應(yīng)變?cè)u(píng)分在評(píng)估TNBC 的NAC療效與術(shù)后病理學(xué)評(píng)估具有較高的一致性；但彈性應(yīng)變?cè)u(píng)分不變或升高判定為化療無效，反之化療有效?？赡芘c納入樣本量較小和評(píng)定方案的不一致，尚需多中心大樣本資料的研究。

SWE 硬度已被證實(shí)與腫瘤生長顯著相關(guān)，因癌癥的發(fā)生和進(jìn)展需要細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)[21]。在3 個(gè)周期NAC 后測(cè)量的SWE 硬度和基線硬度的變化與6 個(gè)周期后的pCR 密切相關(guān)[22]。J.GU等[23]提出一種新的SWE 參數(shù)質(zhì)量特征頻率(fmass)，即ROI 內(nèi)的最小剪切波速度和最大質(zhì)量尺寸的比值，從而降低了因質(zhì)量帶來的診斷假陰性率，結(jié)果顯示包括TNBC 在內(nèi)不同分子亞型有反應(yīng)者的硬度顯著降低且fmass顯著增加，而無反應(yīng)者的硬度仍較高且fmass 很低。A.M.MAIER等[24]發(fā)現(xiàn)SWE 對(duì)HER-2 陰性腫瘤有更好的曲線下面積(area under curve,AUC)和敏感性，尤其是對(duì)Luminal B/HER-2 陰性腫瘤，同時(shí)兩個(gè)周期NAC 后，TNBC 的pCR 預(yù)測(cè)也有較好的診斷準(zhǔn)確性(AUC=0.725,P=0.012)。表明SWE 對(duì)TNBC 早期NAC 療效有較好的診斷價(jià)值，但目前相關(guān)研究較少且樣本量較小，值得進(jìn)一步研究。

UE 較二維超聲在評(píng)估NAC 療效方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，除彌補(bǔ)了上述對(duì)于篩網(wǎng)狀、多結(jié)節(jié)狀殘余灶評(píng)估的弊端；也適用于二維超聲無法辨別的接受NAC 后TNBC 出現(xiàn)纖維組織增生的情況，SWE 可檢測(cè)到殘留灶似乎比pCR 留下的纖維組織更硬[25]。但也有一定的局限性：(1)UE 成像質(zhì)量不可避免地受患者的呼吸、脂肪層厚度、ROI 的大小深度等影響，因此操作要求較高；(2)較大的腫塊不能完全取樣，從而沒有足夠的空間與組織參考區(qū)域進(jìn)行對(duì)比；(3)部分TNBC 腫塊生長過快、液化壞死等導(dǎo)致的病灶內(nèi)部硬度不均，造成誤判；(4)不同乳腺腺體分型也對(duì)測(cè)量UE 數(shù)據(jù)產(chǎn)生影響?？傊?，UE 是預(yù)測(cè)NAC 療效前景較好的輔助手段，在TNBC 特定亞型中與pCR 的相關(guān)性尚需進(jìn)一步探討。

4 超聲造影(contrast-enhanced ultrasonography,CEUS)

隨著新技術(shù)的開展彌補(bǔ)了腫瘤形態(tài)學(xué)在評(píng)估NAC 療效方面的不足，CEUS 通過重建立體圖像反映腫瘤功能學(xué)(腫瘤新生血管形態(tài)學(xué)和血流灌注學(xué))，明顯提高超聲診斷的分辨力。CEUS 的定性指標(biāo)在NAC 前后發(fā)生明顯變化與其病理特征密切相關(guān)，對(duì)評(píng)價(jià)NAC 療效也有較高的價(jià)值。胡曉芳等[26]報(bào)道，接受NAC 后多數(shù)病灶的增強(qiáng)效果由低增強(qiáng)轉(zhuǎn)為高增強(qiáng)，造影劑進(jìn)入腫瘤的順序由向心性轉(zhuǎn)為離心性，造影模式由“速升速降”轉(zhuǎn)向“同升同降”，與病理組織學(xué)顯著反應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)，在病理上表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞的活性降低，病灶縮小或消失，原發(fā)血管的萎縮和新生血管減少，同時(shí)可伴有肉芽組織的形成。此外，NAC 治療后腫瘤CEUS 的定量指標(biāo)也有會(huì)發(fā)生變化，如達(dá)峰值時(shí)間(time to peak,TTP)增加、AUC 減小、曲線上升斜率(gradient,Grad)及峰值強(qiáng)度(peak intensity,PI)下降[27]。接受NAC 后PI 和Grad 值下降可能與病灶血管萎縮閉塞，導(dǎo)致血流灌注流量減小、流速減慢有關(guān)。胡高杰等[28]發(fā)現(xiàn)相比于非TNBC，TNBC 在CEUS 后表現(xiàn)為高增強(qiáng)、邊界清晰、形態(tài)規(guī)則、灌注缺損；在定量參數(shù)方面，無論是腫塊整體或灌注最強(qiáng)區(qū)域Peak 值均較非TNBC更高，而灌注最強(qiáng)區(qū)上升斜率SharPness 值更低。K.JIA等[29]薈萃分析了包括424 例患者的9 項(xiàng)符合CEUS 在監(jiān)測(cè)NAC 病理反應(yīng)方面的研究，結(jié)果示CEUS綜合的敏感性、特異性和診斷優(yōu)勢(shì)比分別為87%、84%和36，AUC 為0.92，表明CEUS 可準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)NAC 反應(yīng)。Y.HUANG等[30]發(fā)現(xiàn)TNBC 比HER-2 亞型對(duì)NAC 的反應(yīng)更好(OR=2.872、3.939)，加入CEUS(△IMAX 和△TTP)后的新模型比傳超聲聯(lián)合分子分型的原始模型預(yù)測(cè)NAC 療效性能更加優(yōu)越(AUC 分別為0.841、0.748)。吳明曉等[31]在16 例老年TNBC患者中通過CEUS 預(yù)測(cè)NAC 療效，TIC 曲線參數(shù)結(jié)果顯示PI、TTP、Grad 值在NAC 前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，CEUS 評(píng)價(jià)NAC 有81.3%的準(zhǔn)確性。

與常規(guī)超聲相比，CEUS 能更敏感地發(fā)現(xiàn)腫瘤中央?yún)^(qū)壞死液化灶，且腫塊大小測(cè)值更接近術(shù)后病理測(cè)值[32]。與MRI 相比，CEUS 對(duì)腫塊測(cè)量與病理一致性更高，所得到的預(yù)測(cè)效果與MRI 一致；不同于MRI 造影劑可從腫瘤血管滲漏到細(xì)胞間質(zhì)中，超聲造影劑具有低彌散性，較少外滲到周圍基質(zhì)中，可定性定量地評(píng)估腫瘤的血流灌注情況，可更加真實(shí)的評(píng)估目標(biāo)病變[33]。A.AMIOKA等[34]認(rèn)為與PET/CT 相比，CEUS 評(píng)價(jià)NAC 療效的特異性和準(zhǔn)確性更高。崔嶸嶸等[35]認(rèn)為盡管功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)和CEUS 均可評(píng)價(jià)乳腺癌NAC 療效，但fMRI 比CEUS 與病理診斷結(jié)果之間的一致性更好，應(yīng)作為首選檢查手段。CEUS 對(duì)于多灶性并且不在同一平面的乳腺癌患者，超聲造影每次僅能評(píng)估其中的單個(gè)病灶，可能對(duì)化療效果的評(píng)估產(chǎn)生影響。憑借CEUS 在乳腺癌NAC 療效評(píng)估中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，有望成為常規(guī)監(jiān)測(cè)NAC 反應(yīng)的潛在工具。

5 超聲光散射成像系統(tǒng)(optical tomography image ultra-sonography system,OPTIMUS)

腫瘤的功能學(xué)改變往往先于其形態(tài)學(xué)改變，因此在惡性腫瘤初期即可表現(xiàn)出生理功能差異。OPTIMUS 由超聲成像系統(tǒng)和光子散射斷層成像(diffuse optical tomography,DOT)系統(tǒng)兩部分組成，將結(jié)構(gòu)成像技術(shù)和光學(xué)成像技術(shù)相結(jié)合，通過檢測(cè)不同組織的血液參數(shù)，動(dòng)態(tài)反映病灶內(nèi)血供變化以評(píng)估病灶的功能學(xué)改變[36]。目前，大部分OPTIMUS 評(píng)估乳腺癌NAC 療效的研究樣本量較小。劉娟等[37]發(fā)現(xiàn)NAC前后通過OPTIMUS 測(cè)得△HBT%和△SIZE%可有效預(yù)測(cè)NAC 療效，診斷敏感性和準(zhǔn)確率分別為82.93%、81.03%。W.ZHI等[36]發(fā)現(xiàn)OPTIMUS 測(cè)得△THC%和△SIZE%對(duì)乳腺癌NAC 治療反應(yīng)評(píng)價(jià)的臨界值分別為23.9%和42.6%，兩者可用于3 個(gè)周期NAC 后的反應(yīng)評(píng)估和早期病理反應(yīng)預(yù)測(cè)。

盡管OPTIMUS 價(jià)格相對(duì)便宜、耗時(shí)較短，且提供了病灶的功能信息，然而腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的不敏感或化療間歇期過長，可能會(huì)呈現(xiàn)高代謝后缺氧狀態(tài)，會(huì)影響評(píng)估NAC 療效的準(zhǔn)確性。此外，DOT因其空間分辨率較差尚未單獨(dú)在臨床研究中廣泛應(yīng)用。另有研究[38]表明，相比于CDFI，DOT 能更敏感地檢測(cè)到惡性微小病灶，但單獨(dú)評(píng)價(jià)NAC 療效的準(zhǔn)確率較低。劉燦等[39]認(rèn)為TNBC 在DOT 上表現(xiàn)為高總血紅蛋白水平、低氧飽和度的惡性病灶的特征，與常規(guī)超聲結(jié)合可提高TNBC 的診斷準(zhǔn)確率。OPTIMUS可評(píng)估乳腺癌NAC 療效，以作為MRI 和傳統(tǒng)超聲成像的補(bǔ)充手段，但目前尚未展開對(duì)分子分型的進(jìn)一步研究。

其他超聲新技術(shù)，如超聲人工智能、組織諧波成像等，在乳腺癌輔助診斷中的應(yīng)用日益廣泛[40]，也在分子分型鑒別中也有較高的診斷準(zhǔn)確性，但在評(píng)估乳腺癌NAC 療效方面的研究尚處于理論層面。

綜上所述，評(píng)估TNBC 的NAC 療效不能僅靠單一指標(biāo)，只有綜合分析后才能提高預(yù)測(cè)性能。隨著超聲新技術(shù)的不斷發(fā)展，新參數(shù)等的不斷提出，為乳腺癌NAC 的療效評(píng)估注入了新鮮血液，在定性定量評(píng)估NAC 療效具有各自的優(yōu)點(diǎn)，因此超聲在TNBC 的NAC 療效評(píng)估中有著更廣闊的前景。