賈琪 綜述，黃慶鋒 審校

(南通大學附屬醫(yī)院神經外科，南通 226001)

慢性硬膜下血腫(chronic subdural hematoma,CSDH)是神經外科常見的顱內出血性疾病之一。據估計CSDH 每年發(fā)病率為13.5/10 萬人，≥65 歲人群發(fā)病率可高達58.1/10萬[1]。預計2030 年老年人口比例將翻一番，CSDH 的發(fā)病率可能會隨之增加[2]。目前，CSDH 的治療仍以手術治療為主，包括鉆孔引流術、錐顱引流術、開顱血腫清除術等，其中較常用的為鉆孔引流術+閉式引流[3]。但CSDH 的術后復發(fā)率和再次手術概率仍接近3%～20%[4]。所以了解CSDH潛在的病理生理機制對于指導其非手術治療方式有重要意義。

傳統(tǒng)觀點認為，硬膜下間隙是位于硬腦膜與蛛網膜之間的潛在腔隙，在頭部受到外傷時橋靜脈損傷導致血液或腦脊液積聚在硬膜下間隙形成硬膜下血腫。但硬膜下間隙與胸膜腔、心包腔、腹膜腔等自然形成的生理腔隙不同。電鏡下在硬腦膜-蛛網膜交界處有一層特別的成纖維細胞，其特點是由扁平成纖維細胞組成，缺少細胞外膠原蛋白或彈性纖維，細胞連接較少，整體結構較硬腦膜和蛛網膜薄弱，構成一個硬膜內層，命名為“硬腦膜邊緣細胞層”[5-7]。創(chuàng)傷引起該細胞層的撕裂及硬腦膜慢性炎癥反應，血液進入到硬膜下空間，隨后纖維蛋白形成以及毛細血管大量增殖導致血腫進一步增大從而形成CSDH[2,8]。所以炎癥和創(chuàng)傷可能是CSDH發(fā)生的共存因素。

1 CSDH 形成的病理生理機制

1.1 炎癥反應 在CSDH 發(fā)生的24 h 內，硬腦膜邊緣細胞受損，附近的成纖維細胞開始增殖，其中一些成纖維細胞形成肌成纖維細胞，電鏡下結構類似于平滑肌細胞。在炎癥反應過程中，成纖維細胞可能成為促炎細胞且產生趨化因子[如白細胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、IL-8、IL-10 以及血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等]將炎癥細胞招募到炎癥中心，在CSDH 的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。IL-1 包含IL-1α 及IL-1β 兩種分子形式，IL-1α 介導炎癥早期階段，在星形膠質細胞中作為前體存在，一旦細胞壞死，會釋放IL-1α 前體并快速啟動促細胞因子和趨化因子的炎性級聯反應，起到“警報”作用。IL-1β 是由造血細胞如單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和腦小膠質細胞形成的一種前體。IL-1α 與IL-1β 都通過增強B 和T 細胞亞群的功能，激活中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞，從而在獲得性免疫反應中發(fā)揮作用[9-10]。研究[11]發(fā)現，與血清相比，硬膜下血腫液中IL-1α 水平無明顯差異，IL-β水平較低。IL-1 家族對CSDH 疾病的發(fā)生發(fā)展機制有待進一步研究。IL-6 是重要的炎性細胞因子，軟組織損傷及出血時，主要由成纖維細胞、血管內皮細胞、單核巨噬細胞等產生，在急性炎癥反應中發(fā)揮重要作用。除此之外，在CSDH 進展中，IL-6 會使血管內皮細胞形態(tài)改變及細胞內肌動蛋白纖維重排，從而內皮縫隙增大，使血管通透性增加，滲出增加。同時，IL-6 也是參與調節(jié)Janus 激酶(Janus kinase,JAK)信號轉導和轉錄激活因子(signal transduction and activation of transcription,STAT)信號通路的重要炎性細胞因子之一[12]?；罨腟TAT3 在成纖維細胞和內皮細胞中占主導地位，是細胞生長的基礎，因此IL-6 可能是CSDH 膜生長的潛在驅動因素。IL-8 是趨化因子家族的一員，其主要的生物學活性是吸引和激活中性粒細胞至炎癥中心。同時，IL-8 也被認為在血管生成中起關鍵作用，它由內皮細胞、白細胞和成纖維細胞產生，參與內皮細胞的增殖、存活、遷移、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-2的產生和血管生成反應的調節(jié)[13-14]。IL-10 是一種具有抗炎特性的細胞因子，對巨噬細胞和樹突狀細胞的自分泌有抑制作用。此外，由于IL-10 可由TH1、TH2 和TH17 細胞產生，還存在一個額外的反饋環(huán)來限制巨噬細胞和樹突狀細胞的固有效應功能及其隨后對T 細胞的激活。通過限制對病原體的免疫反應，從而防止對宿主的損害，在感染中起核心作用[15]。

1.2 血管生成 電子顯微鏡下CSDH 外膜上幾個大毛細血管被確定為血管滲漏的部位，表現為相鄰內皮細胞之間形成明顯的松散連接或縫隙，且有大量炎性細胞浸潤，這可能與CSDH 擴大密切相關[6]。越來越多的證據[2,5,8]證明，血管生成的過程是由大量的介質相互作用，破壞現有的血管結構，形成新的不成熟不穩(wěn)定的血管，通透性大，從而導致滲出增加。血管生成素(angiopoietins,Ang)是一組與調節(jié)血管生成和血管通透性相關的生長因子，其在正常腦膜，即所謂的血腦屏障通透性中起重要作用。Ang-1 和Ang-2 這兩種配體具有相同的酪氨酸激酶受體，但對血管生成的作用截然相反，所以Ang 系統(tǒng)發(fā)揮的整體作用取決于Ang-1 和Ang-2 的比例[16]。在成熟的血管床中，Ang-1 的表達水平高于Ang-2，使血管成熟，從而微血管網絡穩(wěn)固，通透性降低。研究[17]表明CSDH 外膜存在過度表達的Ang-2 mRNA，這可能代表不成熟的血管正在生成及血管結構不穩(wěn)定。Ang-1/Ang-2 mRNA 比值逆轉的原因尚不清楚，可能是由于VEGF 和Ang-2 相互促進基因表達，從而可能導致血管通透性的持續(xù)增加和持續(xù)的外膜血管生成。因此，Ang-2 的過度表達可能是CSDH 膜上不穩(wěn)定血管形成的驅動力之一。VEGF 是一種高度特異性的促血管內皮細胞生長因子，主要在血管通透性的加強，細胞外基質的變性，血管內皮細胞的增殖、遷移和新血管的形成等方面發(fā)揮重要作用。VEGF由中性粒細胞、巨噬細胞、膜中的漿細胞和外膜脆弱的微血管內皮細胞產生[18]。VEGF 介導的轉導通路可能存在絲裂原活化蛋白激酶通路，這些信號分子存在于CSDH 外膜的內皮細胞和成纖維細胞中，在破壞內皮縫隙連接和調節(jié)血管生成中發(fā)揮重要作用。磷脂酰肌醇-3-激酶-絲氨酸/蘇氨酸激酶通路是由VEGF 激活的另一個信號通路。該途徑參與一氧化氮(在血管生成中起關鍵作用)的產生，并監(jiān)控細胞的增殖、通透性和修復[19]。因此，過量的VEGF 能誘導新生血管生成和過度的血管通透性，這可能是CSDH 生長過程中持續(xù)及復發(fā)的重要原因。進一步探究這些信號轉導通路的影響因素，有助于更好地指導CSDH 的治療。

1.3 凝血障礙和纖溶亢進 CSDH 呈緩慢持續(xù)增大而不凝結，其中可能涉及凝血障礙與纖溶亢進的過程。血液凝固是由各類凝血因子依照特定的順序相繼激活，從而生成活化的凝血酶的級聯反應，最終使纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白，形成血凝塊。與此相反，纖溶是纖溶酶分解纖維蛋白(原)，形成纖維蛋白降解產物(fibrinogen degradation products,FDPs)的過程。組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator,t-PA)由大多數血管內皮細胞合成，是血液中主要的纖溶酶原激活物[20]。在一項研究[21]中，CSDH患者出現高水平的FDPs 并與近期的出血量相關，可能表明患者纖溶亢進，增加了再出血風險。且CSDH 患者t-PA 表達水平較高，從而導致纖溶亢進，血腫持續(xù)性擴大。另一種具有促進纖溶作用的物質是血栓調節(jié)蛋白，它會與凝血酶形成復合物，激活蛋白C，后者可將凝血因子Ⅴa 和Ⅷa 水解滅活，從而抑制凝血因子Ⅹ和凝血酶的激活來抑制凝血。血栓調節(jié)蛋白在CSDH 液中發(fā)現含量較高，93%的患者CSDH 外膜血管內皮細胞血栓調節(jié)蛋白抗原陽性，提示其在CSDH 轉歸中具有重要作用[22]。理論上，在手術過程中使用t-PA 進一步液化血腫，可幫助清除血塊，從而會使引流量顯著增加和復發(fā)率顯著降低，但此方法目前未得到驗證。

2 藥物治療

2.1 地塞米松 研究[23]發(fā)現，與單純手術相比，服用地塞米松的CSDH 患者術后復發(fā)率明顯降低。地塞米松在抗炎及抑制毛細血管增生中發(fā)揮重要作用，可以抑制炎癥部位聚集炎癥細胞包括巨噬細胞和白細胞等，抑制吞噬作用，溶酶體酶的釋放以及炎癥化學產物的合成和釋放，從而減輕組織的炎癥反應；亦可抑制毛細血管增生，并直接作用于血管內皮細胞，使血管通透性降低，減少滲出。但長期使用大劑量糖皮質激素會導致不良反應：醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進、誘發(fā)或加重感染、消化性潰瘍、骨質疏松、肌肉萎縮、糖尿病促進糖異生，降低組織對葡萄糖的利用，引起糖代謝紊亂。所以，目前臨床中地塞米松少用于常規(guī)治療，但對于術后反復復發(fā)等難治性CSDH 和使用單藥阿托伐他汀鈣療效不明顯者，可在小劑量阿托伐他汀鈣治療基礎上聯合應用地塞米松片。首劑2.25 mg/d，持續(xù)1～2 周，逐步在4 周之內減量至停藥)治療[24]。

2.2 阿托伐他汀類藥物 阿托伐他汀被認為是一種經典的降膽固醇藥物，但阿托伐他汀還有包括抗血管生成作用(抑制VEGF 和IL-8)，抗炎作用(減少腫瘤壞死因子-α 和單核細胞趨化蛋白1)，甚至通過減少膠原沉積而產生纖維化作用。在2 項對31 例CSDH 患者的研究[25-26]中，阿伐他汀保守治療方案有效，血腫均在6 個月內完全消失。D.Y.C.CHAN等[27]也發(fā)現阿托伐他汀減少了手術干預的需要。1 項歷時3 年在25 家中國神經外科中心完成的小劑量長療程阿托伐他汀鈣(20 mg/d)治療CSDH 的隨機雙盲對照研究[28]結果顯示，8 周療程后阿托伐他汀鈣治療組較對照組的血腫減少量明顯增多。目前，小劑量阿托伐他汀鈣已被國內許多神經外科醫(yī)師用于促進CSDH 吸收及防治CSDH 術后復發(fā)。

2.3 氨甲環(huán)酸 氨甲環(huán)酸是一種常見的抗纖溶藥物，可與纖溶酶(原)上的纖維蛋白親和部位發(fā)生強烈的吸附，從而抑制纖溶酶(原)與纖維蛋白的結合，以達到抗纖溶的效果。CSDH 在疾病進展中存在纖溶亢進狀態(tài)，因此抗纖溶藥物如氨甲環(huán)酸有助于血腫的消退。對21 例CSDH 患者回顧性研究[29]發(fā)現，3 例患者接受手術和氨甲環(huán)酸的聯合治療，余患者僅接受氨甲環(huán)酸治療，所有患者的CSDH 都完全消失，未復發(fā)。氨甲環(huán)酸對于治療CSDH 的確切療效以及合適劑量還需大量研究數據證實。

2.4 血管緊張素轉換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)抑制劑 ACE 抑制劑可以通過減少VEGF 的產生，導致新生和未成熟的血管形成減少，減少液體滲入硬膜下腔，對降低CSDH 的復發(fā)起到重要作用。然而，在一項前瞻性隨機對照研究[30]中，ACE 抑制劑培哚普利與安慰劑對照，復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義。因而ACE 抑制劑治療CSDH 還有待進一步研究。

3 介入栓塞治療

近年來，腦膜中動脈(middle meningeal artery,MMA)介入栓塞已成為治療硬膜下血腫的一種有效的微創(chuàng)手段。對CSDH 患者血腫外膜血管結構組織學研究[31]發(fā)現，許多的交通小血管穿透硬腦膜與MMA 的分支相連，血腫進行性增大的過程與這些新生的血管關系密不可分。因此，MMA 是CSDH 血腫外膜血供的重要來源，是血腫發(fā)生發(fā)展的關鍵因素。美國1 項154 例MMA 栓塞多中心臨床試驗[32]顯示術前硬膜下出血平均厚度為14 mm，70.8%的患者在隨訪期間減少≥50%。此外，A.SRIVATSAN等[33]對3 項對照研究的Meta 分析顯示栓塞組血腫復發(fā)率明顯低于常規(guī)治療組(2.1% vs 27.7%,OR=0.087;95%CI:0.026～0.292,P＜0.001;I2=0%)，兩者的手術并發(fā)癥發(fā)生率相似(2.1% vs 4.4%,OR=0.563,95%CI:0.107～2.96,P=0.497,I2=27.5%)，血腫復發(fā)率為3.6%。結果表明，MMA栓塞在治療CSDH 中具有良好的前景。但是由于各類研究入選標準以及干預方式都參差不齊，因此仍需要高水平循證醫(yī)學的支持使這一技術逐步成熟。

4 結 論

CSDH 涉及炎癥反應、新血管生成、凝血障礙和纖溶亢進等更復雜的相互交織的途徑。各種因素導致硬腦膜邊緣細胞層損傷之后，腦脊液或血液進入破裂的細胞層和硬腦膜的其余部分之間。附近的成纖維細胞開始增殖形成新膜包裹血腫，且產生趨化因子將炎癥細胞募集到炎癥中心，這些炎癥細胞會產生各自細胞因子如IL、Ang、VEGF 等，在CSDH 炎癥反應及新血管生成中發(fā)揮重要作用，其中IL-6 及IL-8 可能與CSDH 的復發(fā)密切相關。同時可能涉及凝血障礙與纖溶亢進的過程，CSDH 患者往往表現為緩慢持續(xù)增大而不凝結。藥物治療可能成為有效的保守治療手段以及手術的輔助治療手段，其中可能有效的藥物有地塞米松、阿托伐他汀、氨甲環(huán)酸和ACE 抑制劑等。目前，臨床多使用小劑量阿托伐他汀鈣用于促進CSDH 吸收及防治CSDH 術后復發(fā)。可應用小劑量阿托伐他汀鈣聯合小劑量地塞米松治療難治性CSDH 以及使用單藥阿托伐他汀鈣療效不明顯的患者。氨甲環(huán)酸及ACE 抑制劑的具體療效缺乏有力研究數據證實，現不用于治療CSDH。MMA 栓塞在治療CSDH 中具有良好的前景，但仍需要高水平循證醫(yī)學的支持。CSDH 復雜交錯的病理生理機制及患者的明顯差異意味著CSDH 不太可能有一刀切的治療方法。可以通過對潛在分子生物學的深刻理解下，研究出一種針對CSDH 特異性的治療模式。