胡 臻 綜述 龔德華 審校

體外循環(huán)生命支持治療(ECLS)以體外循環(huán)膜肺氣體交換為基礎(chǔ),在危重患者心肺功能衰竭、生命難以延續(xù)的階段提供對(duì)循環(huán)、肺功能的支持,以等待機(jī)體自身功能的恢復(fù)、改善或器官移植[1],是目前危重癥領(lǐng)域最重要的進(jìn)展之一。ECLS的核心是通過體外循環(huán)血液氣體交換增加血氧,降低二氧化碳(CO2)。由于血液攜氧能力低,要滿足機(jī)體氧供需求,除體外膜氣體交換器(膜肺)有足夠交換面積及效率外,還需足夠的體外循環(huán)血流量,一般接近于機(jī)體心排量,即4～6 L/min。因此以供氧為目的的體外膜氧合(ECMO)需專門機(jī)器設(shè)備,技術(shù)門檻高,治療風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥高,限制了其臨床廣泛應(yīng)用[2-3]。對(duì)于CO2清除而言,由于血液攜帶CO2能力高,清除足量的CO2所需體外循環(huán)血流量低,因此體外循環(huán)CO2清除治療(ECCO2R)逐步應(yīng)用于臨床。相對(duì)于ECMO,ECCO2R血流量要求低,可借助連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)機(jī)器,體外循環(huán)風(fēng)險(xiǎn)及治療并發(fā)癥低,臨床醫(yī)生護(hù)士技術(shù)熟悉度高,在臨床使用也日益增多。本文擬對(duì)ECCO2R技術(shù)的臨床應(yīng)用最新進(jìn)展作一簡(jiǎn)述。

血液氣體交換基本原理

血液中O2主要與血紅蛋白(Hb)結(jié)合,極少為溶解部分,動(dòng)脈血中O2含量(CaO2) 可大致根據(jù)以下公式計(jì)算:

CaO2=(Hb×SaO2×1.39)+PO2×0.031

Hb:血紅蛋白(g/L);SaO2:血氧飽和度(%);PO2:血氧分壓(mmHg)。當(dāng)血液經(jīng)過膜肺時(shí),血液PO2增加,SaO2增加;當(dāng)StO2提高30%時(shí),假設(shè)Hb為100 g/L,氧含量可增加 41 mL/L。要達(dá)到靜息狀態(tài)下的最低需氧量(250 mL/min),經(jīng)過膜肺的血液量需達(dá)到6 L/min。

CO2溶解于血液后與水生成H2CO3,后者離解為H+及HCO3-,可簡(jiǎn)略表達(dá)為:

生理情況下,pK值為6.09,pH值為7.4,上述公式意味著血液溶解的CO2量([CO2],mL/L)的變化,通過生成HCO3-方式使血液實(shí)質(zhì)CO2含量變化幅度增加近20倍。[CO2]可通過血液PCO2計(jì)算:[CO2]=0.67×PCO2

因此,血液中CO2總量(TCO2)隨PCO2變化而變化的值ΔTCO2(mL/L)可通過下式計(jì)算:

ΔTCO2=0.67×ΔPCO2×(10(pH-pK)+1)=14.34×ΔPCO2

當(dāng)膜肺使血液中PCO2下降達(dá)20 mmHg時(shí),體外循環(huán)血流量1 L/min即可清除機(jī)體靜息CO2產(chǎn)生量(250 mL/min)。

需注意的是,上述公式只是粗略計(jì)算,輔助理解在體外循環(huán)氣體交換過程中決定O2供給及CO2清除的主要因素[4]。在ECMO治療中,決定氧供給量的是體外循環(huán)血流量及膜肺面積,滿足氧供給條件下的血流量及膜肺面積,對(duì)于CO2而言具有很大冗余,為避免過度清除,可降低膜肺氣體流量來降低清除效率;而在ECCO2R中,由于CO2清除效率較高,只需較低體外循環(huán)血流及膜肺面積,為達(dá)到最大CO2清除效率,可提高氣體流量[2,4]。

ECCO2R改善肺功能的機(jī)制

ECCO2R直接作用為清除CO2,亦可間接地改善肺的氧合功能。首先它可提供一部分O2,占機(jī)體需要量的10%左右。更重要的是,可使臨床的機(jī)械通氣策略更多照顧到肺保護(hù)而毋須顧忌CO2潴留。在肺的氣體交換過程中,O2的交換更多決定于血液/氣體交換面積,而CO2的交換則決定于潮氣量。在氣體交換功能障礙的肺部,肺泡塌陷、不張及小氣道阻塞會(huì)導(dǎo)致交換面積的下降。為促進(jìn)肺功能恢復(fù),減少機(jī)械通氣相關(guān)肺損傷,目前臨床提出了保護(hù)性機(jī)械通氣策略[5],其核心是提供合適的呼氣末正壓(PEEP),促進(jìn)塌陷的肺泡逐漸復(fù)開并維持復(fù)張狀態(tài);同時(shí)延長(zhǎng)呼氣時(shí)間,避免進(jìn)氣易出氣難導(dǎo)致過度擴(kuò)張及破裂。其結(jié)果是肺在呼氣末并未排空,如此時(shí)仍將標(biāo)準(zhǔn)潮氣量的氣體壓入肺部,必然導(dǎo)致肺過度擴(kuò)張,氣道壓力上升,氣壓傷風(fēng)險(xiǎn)增大。因此配合保護(hù)性肺通氣策略需降低潮氣量,保證氣道平臺(tái)壓及峰壓不致過高,但其代價(jià)是CO2潴留,并為此提出了“容許性高碳酸血癥”的概念[6]。但在合并腦部病變的患者中,高碳酸血癥是不能接受的代價(jià)。此時(shí)應(yīng)用ECCO2R可避免高碳酸血癥,大大減少保護(hù)性肺通氣策略應(yīng)用的顧忌,甚至可進(jìn)一步降低潮氣量。

ECCO2R清除CO2,降低肺動(dòng)脈血CO2分壓(PaCO2)也可能被動(dòng)促進(jìn)氣體進(jìn)入肺泡。在高PCO2情況下,血液吸收肺泡中O2,釋放CO2,肺泡氣壓大致不變,當(dāng)通過ECCO2R降低血液PCO2情況下,肺泡釋放CO2減少,肺泡氣壓降低,會(huì)促使更多氣體進(jìn)入肺泡。

ECCO2R的臨床應(yīng)用

技術(shù)要求動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究觀察到,ECCO2R中CO2清除效率(VCO2)主要影響因素為血流量(Fb)及進(jìn)入膜肺前血液PCO2,在流量相當(dāng)情況下,膜肺面積增加一倍,CO2清除并無提高[7]。

ECCO2R的目的是輔助通氣,而非完全替代,清除效率要求一般不高于100 mL/min。臨床使用的交換器膜面積一般<1 m2。血流量在300～500 mL/min。血管通路普遍采用中心靜脈導(dǎo)管(靜脈-靜脈),導(dǎo)管管徑一般13～18 Fr。體外循環(huán)驅(qū)動(dòng)泵有蠕動(dòng)泵、離心泵。有相當(dāng)部分采用CRRT機(jī)器作為治療平臺(tái),特別是合并急性腎損傷(AKI)需行CRRT患者[8]。

交換器壽命為24～48 h,抗凝由于其血流量高,體外循環(huán)枸櫞酸抗凝需輸入的枸櫞酸量大,可能并不合適,目前文獻(xiàn)報(bào)道最多為系統(tǒng)性肝素抗凝。首劑80 IU/kg,追加量一般在500～1 000 IU/h[9]。使活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)較基線延長(zhǎng)1.5～2倍或保持在45～60 s;或者要求活化凝血時(shí)間(ACT)保持在160～220 s[10]。

與CRRT聯(lián)合時(shí),交換器位置可在濾器前或后,前者清除效率高,但交換器需承受較高靜水壓。CRRT模式可選擇單一透析或?yàn)V過,由于抗凝難度增加,濾過模式建議前稀釋法,如果交換器置于濾器前,置換液可在交換器前輸入,降低其凝血風(fēng)險(xiǎn)。

圖1 ECCO2R聯(lián)合CRRT治療示意圖ECCO2R:體外循環(huán)二氧化碳清除;CRRT:連續(xù)性腎臟替代治療;CO2:二氧化碳

療效評(píng)價(jià)ECCO2R治療效果評(píng)價(jià)內(nèi)容包括:(1)交換器的CO2清除能力:即單位時(shí)間清除的CO2量。一般文獻(xiàn)報(bào)道在40～80 mL/min。(2)臨床指標(biāo):PaCO2下降絕對(duì)值及下降率,PaCO2達(dá)到靶目標(biāo)值與否[11],以及肺功能指標(biāo)的變化[12]。(3)臨床預(yù)后:最重要指標(biāo)為90 d生存率及出院生存率,以及依賴機(jī)械通氣時(shí)間、擺脫機(jī)械通氣比例等。

對(duì)于臨床研究,不同評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)應(yīng)著樣本量、研究成本及研究周期的極大差異。因此選擇合適的評(píng)價(jià)指標(biāo)非常重要。評(píng)估某個(gè)ECCO2R產(chǎn)品的效能,宜選擇CO2清除能力指標(biāo)及安全性指標(biāo),而評(píng)估ECCO2R治療方法是否有效,則需選擇臨床及預(yù)后指標(biāo)。

臨床應(yīng)用

2021年的一項(xiàng)多中心隨機(jī)研究,412例低氧血癥性急性呼吸衰竭接受機(jī)械通氣的患者,隨機(jī)接受更低潮氣量+ECCO2R至少48 h或標(biāo)準(zhǔn)低潮氣量治療,主要終點(diǎn)為90 d全因死亡率。兩組潮氣量相差2.4～2.9 mL/kg,90 d死亡率ECCO2R組為41.5%,對(duì)照組39.5%(P>0.05)。ECCO2R組患者非呼吸機(jī)天數(shù)更短(相差-2.1 d,P=0.02);嚴(yán)重副作用發(fā)生率更高(ECCO2R組31%vs對(duì)照組9%),包括顱內(nèi)出血(4.5%vs0),其他部位出血(3.0%vs0.5%)[17]。

顯然現(xiàn)有的臨床證據(jù)并未顯示出ECCO2R改善預(yù)后的益處,其可能原因:需進(jìn)一步篩選ECCO2R可能獲益的人群,如無法耐受標(biāo)準(zhǔn)低潮氣量的患者使之能實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)的肺保護(hù)性通氣,而不是選擇能適應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)低潮氣量的患者,采用ECCO2R以進(jìn)一步降低潮氣量;在現(xiàn)有低潮氣量肺保護(hù)性通氣下,進(jìn)一步降低潮氣量所帶來的通氣指標(biāo)變化可能并不足以轉(zhuǎn)化為臨床的改善; ECCO2R并發(fā)癥較高,特別是出凝血并發(fā)癥會(huì)部分抵消可能的獲益。

2020年的一項(xiàng)隊(duì)列研究為ECCO2R應(yīng)用于ARDS提供了另一種可能,該研究報(bào)道了10例達(dá)到ECMO治療標(biāo)準(zhǔn)的患者,先采用ECCO2R治療,3 h內(nèi)患者氧合指數(shù)(PaO2/FiO2),PaCO2及pH顯著改善,3例臨床改善無需ECMO, 24 h后僅1例仍需ECMO治療[18]。如果說以往研究更多關(guān)注ECCO2R應(yīng)用于ARDS病情相對(duì)不那么嚴(yán)重的患者實(shí)現(xiàn)超保護(hù)通氣,而該研究則提示ECCO2R可用于最嚴(yán)重患者以避免ECMO的使用。

慢性阻塞性肺部疾病(COPD) COPD急性加重后可出現(xiàn)急性通氣功能障礙危及生命。無創(chuàng)機(jī)械通氣(NIMV)可極大緩解病情[19]。但有5%～20%患者存在NIMV禁忌證或NIMV后無法改善仍需有創(chuàng)性機(jī)械通氣(IMV),而采用IMV后的患者住院死亡率可達(dá)30%[20]。急性加重的COPD患者危及生命的重要指標(biāo)是血液PCO2急劇升高,采用ECCO2R清除CO2可能有助于部分無法接受NIMV或NIMV無效患者避免IMV或已接受IMV患者盡早擺脫IMV。

關(guān)于這方面多為病例報(bào)道。2017年的一項(xiàng)綜述,納入了3項(xiàng)病例對(duì)照研究,結(jié)果顯示避免了93%的氣管插管,但其他預(yù)后指標(biāo)并無差異[21]。2016年的一項(xiàng)多中心前瞻性病例對(duì)照研究,干預(yù)組25例患者為NIMV后仍存在呼吸性酸中毒達(dá)到氣管插管標(biāo)準(zhǔn)后采用ECCO2R治療,對(duì)照組25例為同期NIMV失敗后接受IMV患者,結(jié)果顯示干預(yù)組56%患者避免了IMV,但預(yù)后指標(biāo)兩者無差異,且ECCO2R組44%患者出現(xiàn)并發(fā)癥,主要包括出血并發(fā)癥(36%)[22]。

ECCO2R另一可能作用是使已接受IMV患者擺脫IMV。從機(jī)制上來說,ECCO2R可降低高碳酸血癥對(duì)機(jī)體的刺激及呼吸做功,降低呼吸頻率,延長(zhǎng)呼氣時(shí)間,避免肺泡過度擴(kuò)張[23]。一項(xiàng)早年的前瞻隊(duì)列研究報(bào)道5例COPD急性加重已采用IMV的患者接受ECCO2R治療,72 h內(nèi)都拔除氣管插管,4例患者出院存活,1例接受肺移植[24]。另一項(xiàng)隊(duì)列研究觀察三組患者,分別為NIMV效果不佳極可能氣管插管患者7例,依賴NIMV無法脫機(jī)患者2例,依賴IMV脫機(jī)失敗患者11例。在ECCO2R治療后,第1組都避免了氣管插管,第2組2例成功擺脫NIMV,第3組3例成功拔管,3例患者呼吸機(jī)支持強(qiáng)度降低[25]。同樣地,目前還需要更多高質(zhì)量的RCT研究來證實(shí)ECCO2R在這方面的作用。

其他疾病 嚴(yán)重哮喘發(fā)作也可能是ECCO2R應(yīng)用指征之一,目前僅限于病例報(bào)道。將ECCO2R作為失代償性呼吸功能衰竭患者等待肺移植的過渡性治療也是值得研究的方向。一項(xiàng)回顧性分析報(bào)道20例采用ECCO2R過渡等待肺移植的患者,19例(95%)成功接受移植,住院生存率75%[26]。

存在的問題低流量ECCO2R的可行性已得到證實(shí),但當(dāng)前仍面臨較多問題,如尋找到最合適的治療對(duì)象,降低治療相關(guān)的并發(fā)癥[27],包括出凝血的問題和血管通路相關(guān)的并發(fā)癥等[28]。進(jìn)一步提高清除效率是重要研究方向,以進(jìn)一步降低體外循環(huán)血流量,降低對(duì)血管通路的要求;同時(shí)低血流量即可采用CRRT體外循環(huán)抗凝的技術(shù)如局部枸櫞酸抗凝,解決抗凝難題與出血并發(fā)癥的問題。

膜材料也是當(dāng)前研究熱點(diǎn),如采用碳酸酐酶涂層以加速CO2轉(zhuǎn)化,從而促進(jìn)CO2清除[29]。此外,也有研究酸化進(jìn)入膜肺前血液,促使碳酸氫根轉(zhuǎn)化為CO2從而增加清除量。一項(xiàng)研究輸入不同量醋酸,枸櫞酸及乳酸酸化膜肺前血液,可使CO2清除率從37.4±3.6增至49.8～52.0 mL/min[30]。另一些探索性研究,采用呼吸性電透析酸化透析液,pH從7.48±0.01降至6.51±0.05后,可使CO2清除率從27±1.7 mL/min增至91.3±1.5 mL/min[31]。另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)采用離子交換樹脂酸化方法,可在血流量200 mL/min情況下的CO2清除量從30±5 mL/min增至145 mL/min[32]。這些研究的意義在于改變以往基于血液進(jìn)行CO2清除的實(shí)踐,而是可能基于血液濾過液或透析液進(jìn)行,即可克服抗凝難題,又降低了對(duì)體外循環(huán)血流量要求,也就進(jìn)一步降低了有創(chuàng)性。

小結(jié):ECCO2R能有效清除體內(nèi)潴留CO2,相較于ECMO而言,以其低創(chuàng)、低技術(shù)門檻及低成本的優(yōu)勢(shì),必然引起臨床極大興趣。盡管目前眾多的臨床研究證實(shí)了它清除CO2的效果,還缺乏更多高質(zhì)量臨床實(shí)驗(yàn)來證實(shí)改善預(yù)后的作用,同時(shí)治療并發(fā)癥偏高,但隨著技術(shù)的提高及改善,同時(shí)今后的研究確定其更適宜的使用指征,其臨床使用將會(huì)越來越廣。