韋麗霞，范冰冰, 吳 滌

(1.包頭醫(yī)學院基礎醫(yī)學與法醫(yī)學院2018級法醫(yī)專業(yè), 內蒙古 包頭 014040；2.包頭醫(yī)學院護理學院2018級；3.包頭醫(yī)學院基礎醫(yī)學與法醫(yī)學院)

酒精性骨質疏松癥(Alcohol-Induced Osteoporosis, AOP)是由于長期大量飲酒引起骨密度改變，骨微觀結構破壞，骨脆性增加以及骨折風險增高的一種繼發(fā)性骨質疏松癥[1-2]。長期大量飲酒對身體各器官造成負面影響，對骨骼產(chǎn)生不良作用，導致骨量低下、骨密度降低、骨質疏松、骨強度下降、骨折風險增加和骨壞死等[2-3]。酒精性骨質疏松癥引起骨基質和骨礦物質含量減少，導致骨皮質變薄，抑制骨形成，增加骨折風險[4]。因此，酒精性骨質疏松癥對人類健康造成極大的不良影響。本文對酒精性骨質疏松癥的病理變化和發(fā)病機制研究的相關文獻進行綜述，為酒精性骨質疏松癥的預防、治療和研究提供相關理論依據(jù)和參考。

1 酒精性骨質疏松癥病理學特征

1.1病理變化 酒精性骨質疏松癥導致骨基質、骨礦物質含量減少，骨小梁變稀疏等[5]。對破骨細胞、成骨細胞以及骨髓基質細胞等產(chǎn)生較大影響，進而使骨密度發(fā)生變化[6]。長期大量飲酒會使成骨細胞的細胞膜流動性發(fā)生改變，導致成骨細胞作用明顯缺失[7]。酗酒導致成骨細胞減少，破骨細胞增多，骨脂肪組織增加，骨脆性增加，加速骨細胞凋亡等致使骨折風險升高[8]。更有研究表明，不論飲酒量多少，只要飲酒一定會對骨骼產(chǎn)生影響，使骨組織微結構遭到破壞，骨折愈合也會延遲[9]。

1.2對骨密度的影響 骨密度指骨骼內的礦物質密度，以g/cm2為單位，是診斷骨質疏松癥的金標準[10]。相關研究表明，大量飲酒可能會使骨密度降低，而少量飲酒卻能增加骨密度[11-13]。國外多項研究顯示，當酒精攝入量超過一定水平時，骨密度降低與酒精攝入量存在一定正相關。因此，長期大量飲酒會引起骨礦物質含量減少，骨皮質變薄，骨密度降低，從而導致骨質疏松[14]。由于酒文化差異，飲酒導致骨密度降低的可能性在國內大于國外，又因女性體內雌激素作用，造成飲酒所致骨密度降低的風險男性大于女性[11]。

2 酒精性骨質疏松癥發(fā)病機制

2.1酒精對成骨細胞的影響 酒精可對多種細胞造成不良影響。酒精的攝入會嚴重損害成骨細胞活性[15]。Wnt /β- 聯(lián)蛋白(catenin)信號通路在骨代謝中發(fā)揮重要作用，通過更新干細胞、刺激前成骨細胞復制、誘導成骨細胞發(fā)生、抑制成骨細胞和骨細胞凋亡等多種途徑增加骨量。血清β- catenin分子在Wnt /β- catenin信號通路具有關鍵作用，參與骨骼發(fā)育。Wnt /β- catenin能夠促進成骨細胞分化，從而促進骨形成[16-17]。飲酒導致骨質疏松癥，可能與酒精降低β- catenin活性，導致β- catenin信號傳導途徑失活有關[18]。同時，酒精通過上調過氧化物酶增殖因子活化受體γ2 (peroxisomal proliferator-activated receptor-γ2,PPAR-γ2)的基因表達實現(xiàn)骨髓基質細胞 (MSCs) 成脂分化，從而抑制其向成骨細胞分化的能力[19]。這也是酒精性骨質疏松癥中成骨細胞減少，而脂肪細胞相對增多的原因之一。酒精激發(fā)氧化應激的刺激潛能，通過抑制Wnt / DKK - 1信號通路來降低成骨細胞活性[9]。酒精通過抑制成骨細胞中多巴胺(DBA)合成，導致細胞內多巴胺合成障礙，從而抑制成骨細胞的生長和增殖[19]。

酒精對成骨細胞的毒性作用導致成骨細胞凋亡，通過調節(jié)相關凋亡基因，使Bcl - 2mRNA基因表達上調、Bax mRNA基因表達下調，引起成骨細胞凋亡[9]。由于成骨細胞過度凋亡，造成成骨細胞數(shù)量減少，骨組織修復機制受到損害，骨折愈合延緩[20]。

成骨細胞功能受到生長因子調控，如胰島素樣生長因子 - I(IGF - I)通過多種途徑激活胰島素樣生長因子-Ⅰ受體(IGF -ⅠR)，促進成骨細胞增殖和分化，參與骨形成。飲酒使IGF - I表達水平下調，從而影響成骨細胞功能[21]。

2.2酒精對破骨細胞的影響 酒精可能增加破骨細胞活性，促進破骨細胞功能[7]。研究顯示一氧化氮(NO)對破骨細胞具有保護機制，通過增加破骨細胞數(shù)量和破骨細胞活性，維持骨吸收[2,22]。不同濃度NO對骨代謝影響不同，基礎濃度NO促進破骨細胞前體向破骨細胞轉化促進骨吸收，而低濃度NO通過增強白介素 - 1(IL - 1)誘導骨吸收，高濃度NO抑制破骨細胞的功能。NO主要作用于破骨細胞，但對成骨細胞也有一定影響。少量NO能夠促進成骨細胞增殖，而高濃度NO對成骨細胞的毒性作用則抑制成骨細胞分化、增殖。相關研究顯示，一氧化氮合酶(NOS)抑制劑可以誘導骨質疏松癥。酒精能夠抑制NOS活性，減少NO生成，低濃度NO促進骨吸收、影響成骨細胞增殖，骨吸收大于骨形成從而導致骨質疏松[22-23]。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可以促進破骨細胞增殖、分化，從而影響骨代謝。血管緊張素II與骨微環(huán)境炎癥和血管生成相關，從而破壞骨微結構，影響骨密度[24]。酗酒損害心肌，刺激心肌分泌AngⅡ，導致AngⅡ濃度升高，進一步破壞骨組織微結構，影響骨代謝造成骨質疏松[23]。

細胞因子促進破骨細胞形成從而使骨吸收增加，是酒精性骨質疏松癥發(fā)生機制之一[9]。轉錄因子Nrf2是破骨細胞分化過程中的重要因子，其主要功能是上調抗氧化酶表達，降低細胞內氧自由基(ROS)水平，抑制破骨細胞分化[25]。長期大量飲酒使Nrf2減少或者缺失，導致破骨細胞分化增強，促進骨吸收[26]。白介素37(IL - 37)主要通過降低白介素 - 1β(IL - 1β)、白介素6(IL - 6)以及腫瘤壞死因子-α(TNF -α)，抑制破骨細胞分化。還可以通過抑制NF-κB通路的激活抑制破骨細胞分化[27]。飲酒能夠通過IL - 6介導核因子κB上調受體活化因子配體(RNAKL)mRNA水平，促進破骨細胞形成，影響骨代謝[28]。

2.3酒精對骨代謝指標的影響 酗酒早期可導致骨鈣素(BGP)、堿性磷酸酶(ALP)、血清磷(P)和血清鈣(Ca)等生化指標發(fā)生變化，對骨代謝造成不良影響[29]。鈣、磷是骨代謝中的重要因素，是成骨細胞和破骨細胞發(fā)揮作用的關鍵[30]。血清鈣、磷代謝出現(xiàn)異常時，常表現(xiàn)為礦物質的代謝異常，造成骨礦含量減少，促進骨質疏松癥發(fā)生[31]。酒精使磷減少或者缺失，導致低磷血癥。其機制主要是:(1)乙醇使維生素D生成減少，同時刺激繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，導致磷丟失過多；(2)酗酒可能發(fā)生嘔吐，腹瀉，引起營養(yǎng)不良，導致磷吸收減少。酒精可引起腎臟排泄鈣增加，而小腸吸收鈣減少，導致鈣大量丟失，引發(fā)低鈣血癥。酒精可減少甲狀旁腺激素(PTH)分泌，維生素D3不足導致低鈣血癥[32]。酒精攝入可直接引發(fā)血清鈣、磷異常，影響骨代謝造成骨質疏松。

BGP是一種特殊骨蛋白，主要由成骨細胞和成纖維細胞合成，其作用是分泌非膠原蛋白。BGP在骨形成、骨礦化中必不可少，可顯示成骨細胞活性[33-34]。酒精引起B(yǎng)GP減少機制主要有以下兩點:(1)酒精導致維生素D和鈣吸收發(fā)生障礙，同時血清1, 25二羥維生素D3生成減少，最終導致BGP分泌減少；(2)酒精使維生素K減少或者缺失，而BGP合成受維生素K影響，從而導致BGP生成減少[35]。

ALP由成骨細胞產(chǎn)生，能夠反映成骨細胞活性及其功能。ALP與鈣、磷代謝密不可分。ALP促進無機磷酸鹽水解，促進骨鹽生成，有利于骨形成[36-37]。ALP活性和分子構象受溫度、酸堿度和有機溶劑等影響，酒精引起ALP分子的肽鏈結構從緊密狀態(tài)變成松散狀態(tài)，從有序變成無序，對ALP分子構象產(chǎn)生極大影響。隨著酒精濃度增加，酶的活性逐步下降甚至完全喪失。因此酒精通過促使ALP失活，破壞骨形成[38]。

2.4酒精對激素的影響 酒精性骨質疏松癥患者的各類激素都有一定變化，比如甲狀旁腺激素(PTH)、性激素以及降鈣素(CT)等。

PTH主要由甲狀旁腺分泌產(chǎn)生，能夠調節(jié)血清鈣、磷的代謝。PTH與骨密度有關，對骨代謝產(chǎn)生極大作用[39-40]。PTH不僅能夠促進其它細胞轉化成破骨細胞，而且能夠抑制破骨細胞轉化為成骨細胞，促進骨吸收[40]。飲酒使鎂缺失引起低鎂血癥，導致甲狀旁腺功能減退，酒精可抑制甲狀旁腺激素的分泌。因此PTH分泌減少，導致維生素D和鈣的代謝障礙，破壞骨形成[8]。

CT是人體自身分泌的激素，由甲狀腺C細胞分泌。其能夠抑制骨骼中破骨細胞的溶骨作用，抑制骨鈣再吸收從而防止骨骼破壞，保證骨骼發(fā)育和維持骨礦物質含量。CT在鈣代謝方面也發(fā)揮重要作用，是一種鈣調節(jié)激素[41-42]。CT通過骨骼、腎臟等方面調節(jié)血鈣濃度，因此CT的合成和分泌受血鈣濃度影響。長期大量飲酒使鈣的攝取和吸收發(fā)生障礙，導致血鈣濃度發(fā)生改變，所以酒精可以升高CT水平，影響骨礦物質含量[43]。

1, 25羥維生素D(1，25 -(OH)2D3)由維生素D(Vit D)轉化而來，在骨代謝中發(fā)揮重要作用，通過激活維生素D受體(VDR)抑制破骨細胞增殖、分化[44]。酒精通過對腎臟1α羥化酶的抑制作用使腸道Vit D吸收減少。酒精通過激活細胞色素P450系統(tǒng)，降低Vit D結合蛋白，最終導致(1, 25 - (OH)2D3)生成減少[8,45]。(1, 25 - (OH)2D3)降低或缺失時，骨吸收相關因子表達上調，從而促進破骨細胞分化和成熟[46]。

皮質類固醇引起骨質疏松癥主要是抑制骨形成的直接作用和促進骨吸收的間接作用，從而誘導骨壞死。酒精能夠促進腎上腺皮質分泌類固醇激素[2,47]。酗酒可增加促腎上腺釋放激素(CRH)系統(tǒng)活性，升高CRH水平，從而刺激腎上腺分泌類固醇激素[48-49]。

睪酮對鈣吸收具有促進作用，同時能夠降低PTH分泌，提高成骨細胞活性促進骨的形成、生長和增殖[50]。骨骼的骨量以及微結構的維持需要雄激素和雌激素，如果雄激素和雌激素減少或者缺乏會破壞骨形成，促進骨質疏松癥的發(fā)生[51]。酒精抑制性腺功能主要通過以下兩點機制:(1)直接抑制性腺功能；(2)飲酒使鋅缺失，間接導致性腺功能降低。性腺功能減退導致睪酮、雄激素和雌激素減少，從而影響骨代謝[7]。酒精能夠促進催乳素增加分泌，持續(xù)高水平的催乳素會降低下丘腦-垂體-睪丸軸的功能，下丘腦促性腺激素釋放激素減少，導致睪酮減少[52-53]。

3 小結

酒精性骨質疏松癥發(fā)病率逐年上升，其病理變化和發(fā)病機制的研究也更加深入。研究結果顯示，酒精性骨質疏松癥的發(fā)生與骨細胞代謝及成骨細胞和破骨細胞的功能改變,性激素、甲狀旁腺激素、降鈣素等激素的變化密切相關。深入研究和探索酒精性骨質疏松癥的發(fā)病機制能夠為臨床治療與防治提供相應的依據(jù)和指導。