戴偉才 雷益 余娟

1.廣州醫(yī)科大學(xué)研究生院 (廣東 廣州 511436)

2.深圳市龍崗區(qū)第五人民醫(yī)院放射科 (廣東 深圳 518000)

3.深圳市第二人民醫(yī)院放射科(深圳大學(xué)第 一附屬醫(yī)院) (廣東 深圳 518000)

腦膜瘤是一種極為常見的成人顱腦腫瘤，該病的患病率約占所有顱腦腫瘤的30%[1]；腦膜瘤起源于蛛網(wǎng)膜顆粒細(xì)胞，生長速度較為緩慢，多數(shù)為良性的WHOⅠ級(jí)腫瘤，少數(shù)為WHOⅡ～Ⅲ級(jí)腫瘤。不同分型之間治療方法及預(yù)后不同，后者術(shù)后復(fù)發(fā)率及病死率較高，且對(duì)周圍組織有明顯的侵襲性[2]。隨著研究者們對(duì)腦膜瘤的了解不斷深入，發(fā)現(xiàn)部分WHOⅠ級(jí)腦膜瘤對(duì)周圍的組織也有侵襲，且該類患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率和總體病死率明顯較無侵襲性的WHOⅠ級(jí)腦膜瘤高，幾乎與WHOⅡ級(jí)腦膜瘤相當(dāng)[3]。鑒于此，2016年中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤WHO分類[4-5]中，將具有腦浸潤且核分裂象≥4個(gè)的腦膜瘤分類為非典型腦膜瘤(WHOⅡ級(jí))，這是首次將腦膜瘤侵襲性情況寫入WHO分類診斷標(biāo)準(zhǔn)中去。新標(biāo)準(zhǔn)的改變，再度掀起了醫(yī)生們對(duì)侵襲性腦膜瘤研究的熱潮。本文就侵襲性腦膜瘤的診斷及研究進(jìn)展展開綜述，旨在使讀者們更清晰地認(rèn)識(shí)侵襲性腦膜瘤。

1 侵襲性腦膜瘤的定義

腦膜瘤診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是在術(shù)中肉眼可見或術(shù)后病理組織鏡下觀察到腫瘤向鄰近硬腦膜、蛛網(wǎng)膜及蛛網(wǎng)膜下腔侵犯，或在鄰近骨骼、肌肉、腦組織標(biāo)本中找到腫瘤細(xì)胞，神經(jīng)外科醫(yī)生習(xí)慣把有腫瘤外組織侵襲的這一類腦膜瘤稱為侵襲性腦 膜瘤[6]。

2 侵襲性腦膜瘤的病理學(xué)診斷

2016年中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤WHO分類[4]根據(jù)腦膜瘤的病理特征分為三級(jí)，WHO Ⅰ級(jí)腦膜瘤包括9個(gè)亞型：腦膜內(nèi)皮型、過渡型、纖維型、微囊型、砂礫體型、血管瘤型、分泌型、化生型和富于淋巴漿細(xì)胞型；WHOⅡ級(jí)腦膜瘤包括非典型、透明細(xì)胞型、脊索樣型；WHOⅢ級(jí)腦膜瘤包括橫紋肌樣型、乳頭狀型、間變型共3個(gè)亞型。其中WHOⅠ級(jí)腦膜瘤為良性腫瘤，無或弱侵襲性，術(shù)后低復(fù)發(fā)；WHOⅡ～Ⅲ級(jí)為良惡交界性腫瘤，具有明顯侵襲性，術(shù)后易復(fù)發(fā)。

國內(nèi)外學(xué)者們對(duì)腦膜瘤腦侵犯的研究最多見，發(fā)現(xiàn)腦膜瘤腦侵犯的情況在WHO各個(gè)分類中均可見，說明腦膜瘤的侵襲性存在與否與良惡性無明確相關(guān)性，腦膜瘤有侵襲性并不意味著組織病理學(xué)的惡性，良性腦膜瘤也可具有侵襲性，也會(huì)引起術(shù)后復(fù)發(fā)甚至是惡變的情況[7-9]，邱傳珍等[10-11]回顧收集了WHOⅠ級(jí)腦膜瘤的病理資料，分析發(fā)現(xiàn)WHOⅠ級(jí)腦膜瘤侵襲性存在與否與具體病理分型間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國內(nèi)外多位學(xué)者[12]指出WHOⅡ～Ⅲ級(jí)腦膜瘤的侵襲性明顯較WHOⅠ級(jí)腦膜瘤強(qiáng)，國內(nèi)學(xué)者王全在2016年的一篇碩士論文[11]中提到，良性腦膜瘤與非典型腦膜瘤兩組間對(duì)瘤周組織的侵襲概率有顯著性差異，與上述國內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)告一致。侵襲性腦膜瘤是臨床上的描述性分類，而非病理學(xué)分型之一，侵襲性存在與否與病理學(xué)分型無明確的相關(guān)性，與腦膜瘤的良惡性也沒有明確的相關(guān)性。

臨床的經(jīng)驗(yàn)表明，腦膜瘤的病理學(xué)分類并不能全面地反映其預(yù)后及侵襲性情況，特別是部分具有侵襲性的WHOⅠ級(jí)腫瘤。為了更加全面地評(píng)估腦膜瘤，研究者們對(duì)腫瘤免疫組織化學(xué)標(biāo)記物進(jìn)行了大量的研究，發(fā)現(xiàn)部分標(biāo)記有助于評(píng)估腦膜瘤的生物學(xué)行為，對(duì)侵襲性腦膜瘤的診斷有一定的意義。Rooprai等[13]研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs) 能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)的各種成分，這些酶涉及腫瘤的發(fā)生與侵襲，其中基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)可反映腫瘤的侵襲性，其表達(dá)受到血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的調(diào)節(jié)。國內(nèi)學(xué)者劉策、胡永珍等[14-15]的研究發(fā)現(xiàn)VEGF的表達(dá)情況能夠反映腫瘤對(duì)周圍骨質(zhì)的侵襲能力，統(tǒng)計(jì)表明VEGF的表達(dá)與腦膜瘤的侵襲性呈正相關(guān)。羅勇等[16]探討了缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與腦膜瘤血管生成的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腦膜瘤的血管生成中，外周部明顯比中央?yún)^(qū)豐富，而HIF-1α、VEGF可促進(jìn)和誘導(dǎo)腦膜瘤瘤周血管的生成，為腦膜瘤的瘤周侵襲提供了條件。Bouamrani A[17]等在非侵襲性和侵襲性腦膜瘤中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)高水平的標(biāo)記物，該標(biāo)記物被提純后鑒定為波形蛋白(vimentin，Vim)的多磷酸化形式，可作為區(qū)分非侵襲性腦膜瘤與侵襲性腦膜瘤的一種標(biāo)志物。這些反映腦膜瘤增殖活性的標(biāo)記物均有助于預(yù)估腦膜瘤的侵襲性，值得更加深入的研究。

3 侵襲性腦膜瘤的影像學(xué)評(píng)估

盡管目前對(duì)侵襲性腦膜瘤的診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是術(shù)后的組織病理學(xué)診斷，但因患者病情個(gè)體化差異及外科醫(yī)生手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的不同，部分送檢的病理標(biāo)本并未包含腫瘤與瘤周正常組織之間的界面，導(dǎo)致病理科醫(yī)生無法明確該腫瘤是否存在侵襲性。此時(shí)術(shù)前的影像學(xué)評(píng)估在腦膜瘤侵襲性的判斷中顯得尤為重要。

腦膜瘤為腦外腫瘤，常生長于腦表面，腫瘤與正常腦組織、顱骨之間有蛛網(wǎng)膜下腔及內(nèi)部的血管相隔，該區(qū)域稱為腦脊液-血管間隙[18]，當(dāng)腦膜瘤患者的CT或MRI圖像各層均能清楚觀察腦脊液-血管間隙時(shí)，認(rèn)為無腦侵犯；隨著腫瘤體積的增大，該間隙可因瘤體的壓迫和(或)腫瘤細(xì)胞的浸潤導(dǎo)致部分或全部閉塞，這時(shí)在影像學(xué)上表現(xiàn)為部分或者全部腦脊液-血管間隙消失[19]。需要特別提醒的是，當(dāng)腦膜瘤僅對(duì)周圍組織有輕微的浸潤時(shí)，腦脊液-血管間隙不會(huì)有變化，或變化輕微而傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)影像學(xué)無法觀察，此時(shí)需要結(jié)合其他影像學(xué)征象、新興技術(shù)輔助評(píng)估或術(shù)后病理學(xué)方可確診。陳星榮[19]、范新華[20]等總結(jié)了侵襲性腦膜瘤的影像學(xué)特征，提示具有以下影像學(xué)特征表現(xiàn)時(shí)提示腦膜瘤具有侵襲性，包括但不限于：腫瘤邊界毛糙模糊、腫瘤邊緣呈結(jié)節(jié)狀或指狀突出，出現(xiàn)“偽足”征、“蘑菇”征、“腦膜尾”征等、周圍骨質(zhì)破壞及其他軟組織侵犯等。腫瘤邊緣毛躁在MRI平掃即可顯示；增強(qiáng)掃描則可清晰的顯示腦脊液-血管間隙的情況；腫瘤呈結(jié)節(jié)狀或指狀突出或出現(xiàn)“偽足”征、“蘑菇”征、“腦膜尾”征等在平掃時(shí)顯示往往不清楚，但增強(qiáng)掃描進(jìn)一步檢查時(shí)棘狀突起呈明顯均勻的強(qiáng)化；侵襲性腦膜瘤?？缭街芯€伸向?qū)?cè)腦實(shí)質(zhì)。這些征象在過去曾被認(rèn)為是惡性或非典型腦膜瘤的表現(xiàn)，后來被病理證實(shí)是腦侵犯的表現(xiàn)之一。這些影像學(xué)特征可以作為判斷侵襲性腦膜瘤的輔助征象，卻不是診斷標(biāo)準(zhǔn)。如腦膜尾征的出現(xiàn)，并不意味著一定是侵襲性腦膜瘤，腦膜尾征在顱內(nèi)其他腫瘤中也常常見到，如室管膜瘤、聽神經(jīng)瘤等，也可在其他非腫瘤性病變中出現(xiàn)，如炎癥、感染等[21]。

隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，多模態(tài)MRI、各種圖像處理及分析技術(shù)等新技術(shù)的作用日益凸顯，腦膜瘤的研究也分得一杯羹。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)多數(shù)研究均指出腦膜瘤的形狀特征、磁共振平掃信號(hào)均勻程度、增強(qiáng)掃描時(shí)強(qiáng)化均勻程度、DWI、ADC序列的信號(hào)強(qiáng)度及腫瘤邊界情況等可作為腦膜瘤侵襲性和良、惡性的判斷依據(jù)，可為診斷、評(píng)估治療方法和手術(shù)切除范圍作參考，而多模態(tài)MRI則能夠提供更多的信息[22-23]。胡躍宣[24]通過體視學(xué)方法測量腦膜瘤體積及體積分?jǐn)?shù)，發(fā)現(xiàn)侵襲性腦膜瘤的體積分?jǐn)?shù)顯著大于非侵襲性腦膜瘤，證實(shí)瘤體體積也可作為判斷腦膜瘤是否具有侵襲性的依據(jù)之一。閆鵬飛等[25-26]利用紋理分析技術(shù)評(píng)價(jià)了腦膜瘤的異質(zhì)性和形態(tài)特征，發(fā)現(xiàn)紋理分析與支持向量機(jī)分類器的結(jié)合，對(duì)腦膜瘤的分類與侵襲性評(píng)估具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。盡管各類醫(yī)學(xué)圖像處理、分析的新技術(shù)等在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代中發(fā)展迅速，許多新技術(shù)在神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域大放光彩，但是縱覽中外各類文獻(xiàn)，本研究尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)于侵襲性腦膜瘤診斷的影像學(xué)量化標(biāo)準(zhǔn)。

4 侵襲性腦膜瘤的治療方式

腦膜瘤的治療以外科手術(shù)切除為主,部分腫瘤在手術(shù)切除的同時(shí)輔以放療[27]。非侵襲性腦膜瘤與周圍組織分界清晰，手術(shù)容易完整剝離腫瘤并切除，預(yù)后良好；侵襲性腦膜瘤則難以完整剝離腫瘤，因此手術(shù)范圍要做一定的改變，原則上受腦膜瘤侵犯的周圍組織都要盡可能切除干凈，否則留下復(fù)發(fā)的隱患。即便如此，臨床醫(yī)生在隨訪中發(fā)現(xiàn)，受到諸多因素影響，患者術(shù)后10年內(nèi)仍有9%～15%的復(fù)發(fā)率[28-29]。影響預(yù)后情況最關(guān)鍵的一個(gè)因素是受侵襲組織的切除程度，通常情況下受侵襲組織切除越干凈，腫瘤復(fù)發(fā)的幾率就越低。但在實(shí)際臨床工作中，侵襲性腦膜瘤患者中有很大一部分是無法做到全切的，原因主要是這類腦膜瘤侵襲的部位結(jié)構(gòu)復(fù)雜、組織容易受損、難以避開的神經(jīng)、大血管及功能區(qū)，手術(shù)全切難以進(jìn)行；迄今為止國際上廣泛沿用的切除標(biāo)準(zhǔn)為辛普森分級(jí)(Saffir-Simpson)，多數(shù)腦膜瘤患者行SimpsonⅠ級(jí)或Ⅱ級(jí)切除即可，部分全切難度極大的患者行Simpson Ⅲ級(jí)切除，特別是在顱內(nèi)大血管、神經(jīng)等組織處的侵襲性腦膜瘤[30-31]。對(duì)于侵襲性腦膜瘤，切除范圍過小，容易留下復(fù)發(fā)的隱患，過大又容易破壞正常的組織功能，如何權(quán)衡利弊成了外科醫(yī)生的難題。因此侵襲性腦膜瘤在實(shí)際的臨床治療過程中，常采用手術(shù)切除的同時(shí)對(duì)受侵襲組織輔以放療的聯(lián)合治療方式[32]，從而避免或者延緩腫瘤的復(fù)發(fā)。

5 挑戰(zhàn)與展望

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)侵襲性腦膜瘤的研究逐漸深入，術(shù)前、術(shù)后的評(píng)估均取得了很大的進(jìn)展，但在術(shù)前的評(píng)估中，仍有很大的研究空間，主要短板是目前為止沒有術(shù)前評(píng)估侵襲性的量化標(biāo)準(zhǔn)；其次，各類新興技術(shù)的發(fā)展，也可為侵襲性腦膜瘤的評(píng)估開拓新的思路和研究領(lǐng)域。