宓嘉輝， 周健， 楊帆

胸腔鏡技術(shù)在過(guò)去20余年的實(shí)踐中不斷發(fā)展并趨于完善，胸外科微創(chuàng)診療這一概念早已深入人心并得到了全面的推廣。如今，如何在胸外科微創(chuàng)診療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)外科——即實(shí)現(xiàn)對(duì)病灶的精準(zhǔn)切除，同時(shí)減少手術(shù)副損傷，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)成為了胸外科醫(yī)生追求的更高目標(biāo)。

吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)作為一種水溶性染料最早于1955年由柯達(dá)研究實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)，并被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)在臨床上使用[1-2]。在將近70年的發(fā)展中，ICG已經(jīng)被成功應(yīng)用到多種疾病的診斷和治療過(guò)程當(dāng)中[3]。在胸外科領(lǐng)域，以ICG作為顯影劑配合已經(jīng)得到廣泛開(kāi)發(fā)和利用的術(shù)中熒光顯像系統(tǒng)，逐漸在胸外科精準(zhǔn)外科領(lǐng)域發(fā)揮了重要作用。根據(jù)不同的臨床場(chǎng)景，胸外科醫(yī)生可以選擇靜脈注射、皮下注射、肺臟和腫瘤周?chē)⑸湟约办F化吸入ICG等不同給藥方式在術(shù)中對(duì)目標(biāo)組織或結(jié)構(gòu)進(jìn)行精確的實(shí)時(shí)顯像。本文就ICG在胸外科不同給藥方式以及各類(lèi)臨床應(yīng)用進(jìn)行綜合性論述。

1 靜脈注射ICG

1.1 肺結(jié)節(jié)顯像 2014年，Okusanya等[4]采用術(shù)前24 h靜脈注射ICG(5.00 mg/kg)的方法實(shí)現(xiàn)了各種類(lèi)型肺結(jié)節(jié)的近紅外熒光顯像?？傮w顯像成功率達(dá)到了91%，評(píng)價(jià)顯像效果的指標(biāo)，即信背比(signal-to-background ratio, SBR)平均達(dá)到了2.2。Mao等[5]對(duì)靜脈注射ICG肺結(jié)節(jié)近紅外熒光顯像的進(jìn)一步研究顯示，該方法可以對(duì)亞厘米肺結(jié)節(jié)進(jìn)行良好顯像，并且可以在術(shù)中發(fā)現(xiàn)額外微小結(jié)節(jié)(≤0.2 cm)。一般認(rèn)為，靜脈注射ICG肺結(jié)節(jié)顯像是由于高滲透長(zhǎng)滯留效應(yīng)(enhanced permeability and retention effect, EPR)所導(dǎo)致，但目前仍缺少針對(duì)該效應(yīng)的進(jìn)一步深入研究。

1.2 縱隔腫物顯像 除肺內(nèi)腫瘤外，前縱隔實(shí)體瘤同樣可以通過(guò)靜脈注射ICG的方法實(shí)現(xiàn)術(shù)中近紅外熒光顯像，該方法可協(xié)助醫(yī)生將腫瘤完整切除并減少手術(shù)副損傷。Predina等[6]納入了25例影像學(xué)提示前縱隔腫瘤患者，于術(shù)前24 h靜脈注射ICG(5.00 mg/kg)，術(shù)中通過(guò)視觸診，判斷前縱隔腫瘤位置。然后進(jìn)一步通過(guò)近紅外熒光顯像確定病變部位并判斷腫瘤邊界，繼而完成手術(shù)切除。結(jié)果顯示，84%的縱隔腫物在近紅外熒光下明確顯像，病理類(lèi)型包括胸腺瘤、胸腺癌、脂肪肉瘤以及血液系統(tǒng)惡性腫瘤等。

1.3 交感神經(jīng)顯像 手汗癥的理想治療方法為胸交感神經(jīng)切斷術(shù)，其手術(shù)要點(diǎn)在于胸交感神經(jīng)的準(zhǔn)確識(shí)別和切除。2016年Weng等[7]首次發(fā)現(xiàn)術(shù)前24 h靜脈注射ICG(5.00 mg/kg)的方法可實(shí)現(xiàn)術(shù)中胸交感神經(jīng)節(jié)的顯像。更大樣本研究顯示[8]，采用該方法T1～T5交感神經(jīng)節(jié)顯像率達(dá)到了94%以上，而142例患者中僅有1例出現(xiàn)了輕度的不良反應(yīng)。此外，He等[9]也通過(guò)動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)證明了ICG交感神經(jīng)顯像的有效性和安全性。

1.4 肺段邊界顯像 研究表明，早期肺癌患者接受肺段切除或肺葉切除在預(yù)后方面無(wú)明顯差異[10]，但肺段切除在保留術(shù)后肺功能等方面具有更多優(yōu)勢(shì)[11]。采用肺通氣萎陷的方法顯示肺段邊界會(huì)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，且肺膨脹后會(huì)影響手術(shù)操作空間[12]。因此，ICG肺段顯像的方法開(kāi)始應(yīng)用于臨床。

Yotsukura等[13]回顧性分析了209例接受肺段切除的肺癌患者，術(shù)中在切割吻合靶段肺動(dòng)脈、靜脈和支氣管后，由靜脈注射ICG(0.25 mg/kg)進(jìn)行肺段邊界觀察。結(jié)果顯示，88%患者經(jīng)靜脈注射ICG平均15 s后可明確顯像肺段間平面，最佳可視化時(shí)間為平均40 s后。此外，該方法對(duì)于復(fù)雜肺段手術(shù)以及伴隨阻塞性肺疾病的患者同樣可以實(shí)現(xiàn)良好的肺段間平面顯像。然而，在臨床實(shí)踐中，存在血管變異或無(wú)法準(zhǔn)確結(jié)扎目標(biāo)肺動(dòng)脈時(shí)，有可能導(dǎo)致段間平面顯示的不準(zhǔn)確。

1.5 管狀胃血管顯像 吻合口瘺是食管癌手術(shù)患者預(yù)后不良的重要原因之一[14-15]，保證吻合口充足的血液灌注是避免發(fā)生術(shù)后吻合口瘺的重要因素。

有研究認(rèn)為，術(shù)中吻合口血流ICG熒光顯像可作為食管癌術(shù)后是否出現(xiàn)吻合口瘺的一種預(yù)測(cè)方法。Koyanagi等[16]通過(guò)對(duì)40例食管癌患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中經(jīng)靜脈注射2.5 mg或1.25 mg ICG后，管狀胃血管和胃大彎血管同時(shí)顯像的25例患者術(shù)后無(wú)吻合口瘺發(fā)生，相較于管狀胃血管延遲顯像的15例患者，其吻合口瘺發(fā)生率顯著降低。針對(duì)150例食管癌患者術(shù)中吻合口血流ICG熒光顯像的研究也得到了類(lèi)似的結(jié)論[17]。通過(guò)該方法對(duì)食管癌患者術(shù)后是否發(fā)生吻合口瘺進(jìn)行預(yù)測(cè)，可以為患者提供更具有針對(duì)性的治療。

1.6 肺大皰邊界顯像 肺大皰手術(shù)的難點(diǎn)是如何準(zhǔn)確識(shí)別肺大皰的邊界，除了術(shù)中以視觸診判斷肺大皰的傳統(tǒng)方法外，ICG熒光顯像技術(shù)被認(rèn)為是識(shí)別肺大皰邊界的有效手段[18-19]。Li等[20]在胸腔鏡肺大皰切除術(shù)中經(jīng)靜脈向患者注射ICG(0.60 mg/kg)，11 s后可在正常肺組織中檢測(cè)到熒光信號(hào)，肺大皰熒光強(qiáng)度顯著低于鄰近正常組織，可以明確地顯示出肺大皰的邊界。

1.7 肺隔離癥邊界顯像 肺隔離癥的手術(shù)治療方法為隔離肺組織的切除。通過(guò)靜脈注射ICG的方法可以明確隔離肺與正常肺組織的邊界。Matsuoka等[21]對(duì)3例肺隔離癥患者在術(shù)前行增強(qiáng)CT三維重建后首先明確異常的隔離肺動(dòng)靜脈，術(shù)中結(jié)扎異常動(dòng)靜脈后經(jīng)靜脈注射ICG(0.25 mg/kg)。結(jié)果顯示，3例患者均在術(shù)中成功地顯示了隔離肺與正常肺組織的邊界。

2 皮下注射ICG:胸導(dǎo)管顯像

食管癌手術(shù)中造成胸導(dǎo)管損傷會(huì)導(dǎo)致術(shù)后乳糜胸的形成并引發(fā)多種嚴(yán)重并發(fā)癥[22]。盡管預(yù)防性胸導(dǎo)管結(jié)扎可以減少乳糜胸的發(fā)生[23]，但在術(shù)中明確胸導(dǎo)管的位置和走向仍是避免胸導(dǎo)管損傷的關(guān)鍵。

Vecchiato等[24]利用B超引導(dǎo)對(duì)淺表腹股溝淋巴結(jié)注射ICG(0.50 mg/kg)實(shí)現(xiàn)了胸導(dǎo)管顯像。19例患者從注射ICG到胸導(dǎo)管開(kāi)始顯像的平均時(shí)間為52.7 min，并且一直持續(xù)顯像直至手術(shù)結(jié)束。此外，該方法可以明確地顯示胸導(dǎo)管的變異分支，極大地降低了胸導(dǎo)管損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于保守治療無(wú)效的乳糜胸患者，往往需要及時(shí)進(jìn)行手術(shù)探查并進(jìn)行胸導(dǎo)管結(jié)扎，明確胸導(dǎo)管以及瘺口的位置是手術(shù)成功的關(guān)鍵。采用核磁共振胸導(dǎo)管造影的方法雖然可以在術(shù)前明確瘺口位置，但無(wú)法實(shí)現(xiàn)術(shù)中實(shí)時(shí)顯像的要求[25]，而術(shù)前攝入油脂的胸導(dǎo)管顯像方法雖然有助于術(shù)中胸導(dǎo)管的定位與識(shí)別[26]，其顯像對(duì)比度仍有待進(jìn)一步提高。2018年Yang等[27]首次報(bào)道了4例乳糜胸患者，成功進(jìn)行了胸腔鏡下胸導(dǎo)管的顯像。研究人員于術(shù)前30 min向患者腹股溝淋巴結(jié)區(qū)域注射ICG(0.20 mg/kg)后，胸導(dǎo)管及瘺口區(qū)域均在術(shù)中成功顯影。結(jié)合現(xiàn)有研究結(jié)果以及淋巴系統(tǒng)解剖特點(diǎn)，胸導(dǎo)管熒光顯像的成功率原則上可以達(dá)到100%，這也為接下來(lái)更大規(guī)模的臨床探索奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

3 肺臟及腫瘤周?chē)⑸銲CG

3.1 經(jīng)皮CT引導(dǎo)下肺結(jié)節(jié)定位 傳統(tǒng)上，針對(duì)肺小結(jié)節(jié)的定位多采用CT引導(dǎo)下彈簧圈植入或美藍(lán)染色的方法。然而，彈簧圈定位會(huì)產(chǎn)生定位位置改變、肺出血、氣胸以及疼痛等并發(fā)癥[28-29]，而美藍(lán)染色則易造成術(shù)野的污染，其易擴(kuò)散的性質(zhì)也會(huì)造成定位識(shí)別的困難[30]。

CT引導(dǎo)下ICG注射定位肺結(jié)節(jié)的方法可避免上述問(wèn)題。Li等[31]納入了471例患者，共計(jì)512個(gè)周?chē)头谓Y(jié)節(jié)，在術(shù)前24 h內(nèi)為患者在CT引導(dǎo)下對(duì)目標(biāo)結(jié)節(jié)注射ICG 0.4 ml(2.50 mg/ml)。結(jié)果顯示，定位肺結(jié)節(jié)的平均時(shí)間為18 min，98.4%的肺結(jié)節(jié)可被成功定位。針對(duì)亞厘米肺結(jié)節(jié)的定位，該方法同樣取得了較好的效果[32]。此外，Li等[33]在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)CT引導(dǎo)下ICG注射定位肺結(jié)節(jié)可維持定位效果長(zhǎng)達(dá)6 d。因此，醫(yī)生可以更合理地安排定位和手術(shù)時(shí)間。

3.2 經(jīng)氣管鏡ICG注射 使用氣管鏡對(duì)目標(biāo)支氣管注射染料，可以達(dá)到術(shù)中對(duì)目標(biāo)結(jié)節(jié)或肺段[34-36]顯像的目的。目前已有相關(guān)研究開(kāi)始進(jìn)行經(jīng)氣管鏡向目標(biāo)支氣管注射ICG的相關(guān)探索。

2021年，Tokuno等[37]開(kāi)發(fā)了一項(xiàng)基于ICG虛擬輔助肺成像(indocyanine green virtual-assisted lung mapping, ICG-VAL-MAP)技術(shù)的肺結(jié)節(jié)定位新方法，即在肺臟三維重建輔助導(dǎo)航的幫助下，通過(guò)氣管鏡進(jìn)入目標(biāo)位置并注射ICG進(jìn)行肺結(jié)節(jié)區(qū)域顯像。結(jié)果表明，采用ICG-VAL-MAP技術(shù)完成肺結(jié)節(jié)定位后，肺結(jié)節(jié)的顯像率達(dá)到了99.3%。然而，作為一種新的肺結(jié)節(jié)定位技術(shù)，ICG在肺內(nèi)的擴(kuò)散程度、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)以及手術(shù)切緣等問(wèn)題仍需進(jìn)一步深入探索[38]。

Sekine等[39]對(duì)58例計(jì)劃接受肺段切除的患者在術(shù)前進(jìn)行三維肺段切除模擬設(shè)計(jì)，確定最佳的切除范圍后在手術(shù)前按計(jì)劃向目標(biāo)肺段支氣管注射ICG，并在術(shù)中根據(jù)熒光顯像邊界進(jìn)行肺段切除。結(jié)果顯示，實(shí)際手術(shù)范圍與術(shù)前模擬手術(shù)范圍一致率達(dá)到了93.1%，并且與傳統(tǒng)肺段手術(shù)相比，該方法的應(yīng)用并不會(huì)增加手術(shù)時(shí)間、出血量以及住院時(shí)間。

3.3 肺前哨淋巴結(jié)顯像 肺前哨淋巴結(jié)的識(shí)別對(duì)于判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及手術(shù)方式的選擇具有重要意義[40-41]。由于肺淋巴結(jié)存在碳沫沉著，普通染料無(wú)法對(duì)肺部淋巴結(jié)進(jìn)行良好染色。因此，一般使用放射性示蹤劑對(duì)肺部前哨淋巴結(jié)進(jìn)行示蹤[42]。然而，放射性示蹤劑會(huì)不可避免地對(duì)患者以及醫(yī)護(hù)人員造成一定傷害。

Nomori等[43]對(duì)135例非小細(xì)胞肺癌患者在術(shù)中于腫瘤周?chē)⑸銲CG 2 ml(5.00 mg/ml)進(jìn)行肺前哨淋巴結(jié)示蹤。84%的患者成功進(jìn)行了前哨淋巴結(jié)顯像，該結(jié)果與采用放射性示蹤劑進(jìn)行前哨淋巴結(jié)顯像檢出率相似，具有良好應(yīng)用前景。Kawakami等[44]也采用向肺腫瘤周?chē)⑸銲CG的方法對(duì)肺前哨淋巴結(jié)進(jìn)行顯像，其顯像率為72.7%。此外，通過(guò)平均92.7個(gè)月的隨訪，研究發(fā)現(xiàn)肺前哨淋巴結(jié)預(yù)測(cè)其它所有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模式的準(zhǔn)確率可達(dá)93.8%，假陰性率為7.7%。

3.4 食管癌前哨淋巴結(jié)顯像 食管癌手術(shù)同樣可以應(yīng)用ICG近紅外熒光顯像進(jìn)行前哨淋巴結(jié)顯像。Yuasa等[45]納入了20例食管癌患者，在術(shù)中選取兩處食管癌周?chē)つは伦⑸銲CG 0.50 ml (5.00 mg/ml) 進(jìn)行前哨淋巴結(jié)顯像，結(jié)果顯示前哨淋巴結(jié)的檢出率為95%。 Schlottmann等[46]納入了9例食管癌患者，采用食管癌周?chē)M織注射ICG 2 ml (1.25 mg/ml)的方法進(jìn)行顯像，結(jié)果顯示全部患者前哨淋巴結(jié)以及淋巴引流均顯像良好。

4 霧化吸入ICG

4.1 霧化吸入ICG肺結(jié)節(jié)顯像 以靜脈注射ICG方式進(jìn)行肺結(jié)節(jié)顯像仍存在一些局限性。首先，靜脈注射ICG需要較大的用藥劑量，而大劑量的ICG靜脈注射也有可能帶來(lái)一定的不良反應(yīng)。此外，患者需要在術(shù)前24 h提前靜脈注射ICG以達(dá)到肺結(jié)節(jié)顯像的目的[4]，這也增加了術(shù)前準(zhǔn)備的復(fù)雜程度。

Quan等[47]首先在鼠和兔的動(dòng)物模型上進(jìn)行了ICG霧化吸入和靜脈注射肺結(jié)節(jié)顯像的對(duì)比研究。在霧化吸入ICG后1 h，肺結(jié)節(jié)顯像效果達(dá)到峰值，且在24 h內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)顯像效果均顯著優(yōu)于靜脈注射組。此外，當(dāng)ICG的吸入劑量為0.25 mg/kg時(shí)，其顯像效果便已達(dá)到靜脈注射ICG 5.00 mg/kg顯像效果的2倍。不僅如此，對(duì)人體離體標(biāo)本進(jìn)行ICG霧化吸入，同樣實(shí)現(xiàn)了肺結(jié)節(jié)的顯像。

4.2 霧化吸入ICG胸膜缺損顯像 ICG霧化吸入后進(jìn)行胸膜缺損顯像對(duì)預(yù)防術(shù)后肺漏氣也有一定幫助。Yokota等[48]對(duì)25處胸膜缺損動(dòng)物模型研究顯示，氣管導(dǎo)管霧化吸入ICG 5 ml(2.50 mg/ml)平均13.8 s后，近紅外熒光下成功識(shí)別出96%的胸膜缺損。值得一提的是，該方法可較長(zhǎng)時(shí)間觀察塌陷狀態(tài)下的肺組織，避免了將肺充氣后采用“浸水法”檢測(cè)肺漏氣的傳統(tǒng)方式在胸腔鏡下操作困難的缺點(diǎn)[49]。

5 展望

綜上所述，ICG近紅外熒光顯像技術(shù)可在各類(lèi)胸外科手術(shù)中發(fā)揮重要作用，為胸外科精準(zhǔn)治療的發(fā)展提供幫助。然而，ICG近紅外熒光顯像總體上仍存在一定局限性。首先，近紅外熒光雖然相對(duì)于可見(jiàn)光其組織穿透深度有了一定提升，但由于散射等原因?qū)τ诟钗恢玫慕M織結(jié)構(gòu)仍無(wú)法良好顯像；第二，已有大量基礎(chǔ)研究驗(yàn)證了某些新型顯影劑具有更好的顯影效果，但目前仍處于前期摸索中，尚不具備臨床應(yīng)用的條件；第三，ICG作為非靶向顯影劑，臨床應(yīng)用過(guò)程中仍會(huì)遇到顯像失敗的情況，而靶向熒光探針的應(yīng)用有可能會(huì)進(jìn)一步提高顯像成功率；第四，靜脈注射ICG進(jìn)行肺結(jié)節(jié)以及神經(jīng)近紅外顯像的具體機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步探索。

隨著近紅外熒光顯像技術(shù)在胸外科各類(lèi)手術(shù)中不斷應(yīng)用發(fā)展，越來(lái)越多的胸外科醫(yī)生開(kāi)始關(guān)注該技術(shù)在胸外科手術(shù)領(lǐng)域所發(fā)揮的不可替代的作用。同時(shí)，醫(yī)工結(jié)合的不斷深入也將進(jìn)一步促進(jìn)近紅外熒光顯像技術(shù)的發(fā)展并最終提高胸外科手術(shù)的精準(zhǔn)程度，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)胸外科的目標(biāo)。