胡牧， 崔永

近年來，隨著胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)在世界范圍內(nèi)地廣泛應(yīng)用，在國(guó)內(nèi)更是隨著CT的普及及廣泛應(yīng)用于肺癌的早篩和健康人群的常規(guī)體檢，越來越多的無癥狀肺部磨玻璃結(jié)節(jié)(ground glass nodules，GGNs)被發(fā)現(xiàn)，GGNs的篩查、診斷、隨訪和治療已經(jīng)快速成為臨床工作中的一項(xiàng)重要內(nèi)容。臨床上表現(xiàn)為GGNs的肺癌發(fā)病率急劇增加，雖然可能僅是薄層CT敏感度增加而帶來的發(fā)現(xiàn)率的增加，但更大的可能是肺癌疾病譜在近幾十年間已經(jīng)發(fā)生了巨大的變化。

1 肺部磨玻璃結(jié)節(jié)的診斷和隨訪

1.1 肺部磨玻璃結(jié)節(jié)的發(fā)現(xiàn)和定義 GGNs的定義來源于影像學(xué)診斷，“磨玻璃”是一個(gè)解釋性、描述性的概念——密度高于肺實(shí)質(zhì)但低于CT縱隔窗的軟組織密度；而“結(jié)節(jié)”的概念更為寬泛，在既往更多的時(shí)候是指實(shí)性密度的病變。在影像學(xué)上，將CT肺窗上局灶性磨玻璃樣陰影中，結(jié)節(jié)內(nèi)不含能夠遮擋血管或支氣管結(jié)構(gòu)的實(shí)性成分稱為純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground-glass nodules，pGGN);混雜有實(shí)性成分者，則稱為混合密度結(jié)節(jié);完全為實(shí)性成分者稱為實(shí)性結(jié)節(jié)。GGNs流行病學(xué)和臨床特點(diǎn)包括東亞裔人群最為常見、無癥狀、非吸煙為主、女性患者多見和低齡化。GGNs迅速成為影像、胸外、腫瘤和呼吸內(nèi)科等專業(yè)臨床工作中一個(gè)重要組成部分。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)的國(guó)家肺癌篩查試驗(yàn)(NLST)是一項(xiàng)非常重要的研究，其結(jié)果2011年8月發(fā)表于《新英格蘭雜志》。該研究表明采用低劑量螺旋CT(LDCT)對(duì)高?；颊哌M(jìn)行定期篩查，可使肺癌死亡率降低20%。在NLST結(jié)果的基礎(chǔ)上，肺癌篩查指南由美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)正式發(fā)表。2013年美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)(ACS)也更新了肺癌篩查指南，明確支持胸部低劑量CT用于某些特定高危人群的肺癌篩查。這一系列針對(duì)肺部GGNs 的指南[1-2]撰寫者包括呼吸、腫瘤、影像及胸外科專家。正是一系列指南和共識(shí)的推動(dòng)下，CT被廣泛地應(yīng)用于肺癌早篩。雖然各項(xiàng)肺癌早篩的研究設(shè)計(jì)均設(shè)定了“肺癌高危人群”，其研究結(jié)果也強(qiáng)調(diào)了研究?jī)H證實(shí)CT篩查可使“肺癌高危人群”從中獲益，而在國(guó)內(nèi)CT已經(jīng)普遍地應(yīng)用于各種健康體檢。實(shí)際上關(guān)于肺癌篩查的爭(zhēng)議一直存在，包括衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益問題、“高危人群”的界定、假陽性結(jié)果造成的心理恐慌和潛在戒煙率下降等。不加區(qū)分地將CT納入普通人群的健康體檢，其負(fù)面影響也日漸明顯。大家都認(rèn)識(shí)到建立一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的多學(xué)科專業(yè)篩查團(tuán)隊(duì)在肺癌早篩中的重要性，但至今還沒有切實(shí)可行的方案。

根據(jù)病理學(xué)分類，可以將肺腺癌分為浸潤(rùn)前病變、微浸潤(rùn)腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)以及浸潤(rùn)性腺癌[3]。浸潤(rùn)前病變分為不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)和原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)。世界衛(wèi)生組織2021年的腫瘤分類中，將肺上皮腫瘤分為腺體前驅(qū)病變(precursor glandular lesions，PGL)和腺癌。腺體前驅(qū)病變包括AAH和AIS，也就是說不再將AAH在CT上 表現(xiàn)為直徑<5 mm的PGGN。AIS歸為肺腺癌。AIS典型的影像學(xué)表現(xiàn)為直徑>5 mm且<30 mm的pGGN。MIA是一類早期肺腺癌(≤3 cm)，生長(zhǎng)方式主要為貼壁生長(zhǎng)，任一浸潤(rùn)病變的最大直徑≤5 mm，不伴有浸潤(rùn)胸膜、血管、淋巴管或腫瘤性壞死。其在影像學(xué)上多數(shù)表現(xiàn)為pGGN，也有部分表現(xiàn)為部分實(shí)性結(jié)節(jié)，實(shí)性結(jié)節(jié)表現(xiàn)極少[2]。對(duì)AAH和AIS概念的理解對(duì)于GGNs處理策略的制定非常重要，此類GGNs并非急需手術(shù)。

1.2 肺部磨玻璃結(jié)節(jié)的隨訪 在各版本的指南中，對(duì)首次發(fā)現(xiàn)的多數(shù)GGNs的處理意見是定期隨訪[4]。隨訪的間隔在各指南中有些差異，多數(shù)情況下推薦3個(gè)月為結(jié)節(jié)首次發(fā)現(xiàn)后的CT復(fù)查時(shí)間[5]。隨訪過程中，良性病變的判斷可能建立在結(jié)節(jié)明顯縮小或消失的基礎(chǔ)上。此類患者一般年齡<40歲，無肺癌家族史，無吸煙史等，無肺部其他需長(zhǎng)期隨訪的疾病，無需常規(guī)隨訪胸部CT；其他患者推薦進(jìn)行每年1次的薄層CT隨訪。臨床工作中GGNs的隨訪策略，主要還是基于CT動(dòng)態(tài)觀察，并結(jié)合吸煙、家族史等危險(xiǎn)因素。由于多數(shù)的GGNs并不需要即刻手術(shù)干預(yù)，可視病灶形態(tài)、大小等影像特征的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行隨訪。對(duì)于直徑<8 mm邊界模糊的pGGN，隨訪時(shí)間可延長(zhǎng)至半年或1年；對(duì)于直徑≥8 mm邊界清楚的pGGN，或含有實(shí)性成分的部分實(shí)性結(jié)節(jié)(part-solid nodules)，隨訪時(shí)間應(yīng)縮短至半年以內(nèi)。縱觀各個(gè)專業(yè)制定的指南與共識(shí)，亞厘米的磨玻璃結(jié)節(jié)，即便是惡性病變，通常治療的“窗口期”也較長(zhǎng)，多選擇觀察隨訪，而厘米級(jí)的磨玻璃結(jié)節(jié)或混合性結(jié)節(jié)惡性程度可能隨直徑增加而迅速上升，尤其是實(shí)性成分的增加提示預(yù)后不良，因此觀察及干預(yù)也趨于積極。以磨玻璃影像表現(xiàn)的肺癌多為腺癌，病理類型多為AIS或MIA，即使為浸潤(rùn)性腺癌也多為貼壁生長(zhǎng)性，少有微乳頭型等高危亞型，因此整個(gè)病程表現(xiàn)為發(fā)展緩慢甚至不發(fā)展，手術(shù)切除治愈率極高，即使采用亞肺葉切除也有良好的預(yù)后，因此也有專家稱之為“惰性癌”。磨玻璃成分中實(shí)性成分的出現(xiàn)或增多提示預(yù)后不良[6]，因此病灶密度的變化對(duì)預(yù)后影響較單純直徑的變化更為重要，在隨訪中不能僅關(guān)注大小變化，應(yīng)該更關(guān)注密度的改變。多數(shù)指南中也明確地提出了對(duì)于不同密度結(jié)節(jié)隨訪頻率的不同，總體原則是純磨玻璃病灶可以適當(dāng)拉長(zhǎng)觀察周期，混合性結(jié)節(jié)觀察周期較密且應(yīng)高度警惕>8 mm的實(shí)際結(jié)節(jié)需要盡早對(duì)其良惡性做出判斷，可以考慮PETCT檢查、常規(guī)活檢或者較為密集的隨訪。而1 cm左右實(shí)性結(jié)節(jié)多個(gè)觀察周期無變化可基本排除惡性。

隨著使用低劑量胸部螺旋CT進(jìn)行肺癌篩查廣泛的開展，肺部磨玻璃結(jié)節(jié)的發(fā)現(xiàn)會(huì)有持續(xù)性上升趨勢(shì)，對(duì)于這類結(jié)節(jié)的隨訪策略可能也會(huì)隨著隨訪和臨床干預(yù)所積累的大數(shù)據(jù)而出現(xiàn)相應(yīng)改變，臨床干預(yù)的時(shí)機(jī)選擇將會(huì)更準(zhǔn)確。

2 肺部磨玻璃結(jié)節(jié)的治療

2.1 肺部磨玻璃結(jié)節(jié)的外科治療 GGNs的外科治療策略，應(yīng)綜合考慮3個(gè)方面的問題：GGNs的惡性概率、治療時(shí)間窗和是否為手術(shù)優(yōu)勢(shì)部分。目前對(duì)于經(jīng)過CT動(dòng)態(tài)觀察的GGNs良惡性的判斷已經(jīng)達(dá)到相當(dāng)高的準(zhǔn)確率，人工智能的引入也大大降低了工作強(qiáng)度。也有很多研究加入循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)或循環(huán)腫瘤細(xì)胞DNA(ctDNA)檢查以期進(jìn)一步提高GGNs診斷。目前對(duì)于GGNs術(shù)前診斷的研究已經(jīng)逐步深入到對(duì)AAH、AIS、MIA和浸潤(rùn)癌進(jìn)行區(qū)分。基于現(xiàn)有的技術(shù)，理論上講在腫瘤的微浸潤(rùn)階段進(jìn)行外科干預(yù)應(yīng)該是最為理想的，既避免了不必要的手術(shù)，又最大限度的減少了轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于前文所述的“惰性癌”，選擇手術(shù)應(yīng)更為慎重，應(yīng)盡量避免肺葉切除。而肺外周優(yōu)勢(shì)部位的GGNs，外科干預(yù)可以適當(dāng)積極，微創(chuàng)外科手術(shù)切除也應(yīng)在考慮范圍之內(nèi)[5-6]。對(duì)于此類患者的處理，注意力可以偏向于加速康復(fù)(ERAS)和日間手術(shù)，即以更短的時(shí)間、更輕的疼痛切除病變，并使患者早日恢復(fù)正常工作和生活。

對(duì)于GGNs的手術(shù)切除范圍和淋巴結(jié)清掃的認(rèn)識(shí)也在不斷地發(fā)生變化。2018年上海市肺科醫(yī)院第一版磨玻璃結(jié)節(jié)早期肺腺癌的診療共識(shí)提出針對(duì)單發(fā)GGNs，如疑似AIS的磨玻璃結(jié)節(jié)，推薦進(jìn)行胸部薄層CT隨訪，或在特定情況下進(jìn)行不超過肺段切除的限制性肺切除；對(duì)于MIA，則應(yīng)進(jìn)行限制性肺切除或肺葉切除；對(duì)于浸潤(rùn)性腺癌，建議依據(jù)病灶是否含有磨玻璃成分、病灶位置、體積以及數(shù)量，加上患者個(gè)體情況綜合考慮手術(shù)方式。肺多發(fā)結(jié)節(jié)應(yīng)優(yōu)先處理主病灶，兼顧次要病灶，綜合選擇治療方案。需要特別關(guān)注的一點(diǎn)是在這一共識(shí)中，對(duì)于AIS和MIA的手術(shù)方式均推薦了亞肺葉切除作為備選，另外對(duì)于術(shù)中淋巴結(jié)的處理，認(rèn)為均可以不進(jìn)行淋巴結(jié)采樣或清掃。根據(jù)單中心經(jīng)驗(yàn)，如術(shù)中行楔形切除，術(shù)后病理如為浸潤(rùn)型腺癌，則根據(jù)腺癌亞型決定處理方案：若為微乳頭型或?qū)嶓w型，應(yīng)再次手術(shù)；針對(duì)貼壁型、乳頭型或腺管型則緊密隨訪。對(duì)于浸潤(rùn)型腺癌，手術(shù)切除范圍除了由患者肺功能和基礎(chǔ)疾病決定外，正重要的是受腫瘤大小和位置影響。目前早期非小細(xì)胞肺癌手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式仍是解剖性肺葉切除術(shù)+淋巴結(jié)采樣/清掃。

近10年來，圍繞肺部2 cm以內(nèi)肺癌的外科手術(shù)方式是胸外科領(lǐng)域探索的熱點(diǎn)之一，在沒有更強(qiáng)有力的證據(jù)情況下，亞肺葉切除似乎更多是作為妥協(xié)性手術(shù)的選擇。眾多的回顧性研究顯示對(duì)于以磨玻璃成分為主的早期肺腺癌，亞肺葉切除這一方式相對(duì)于目前標(biāo)準(zhǔn)根治手術(shù)方式暨肺葉切除淋巴結(jié)系統(tǒng)清掃有相似的預(yù)后[8]。近期的研究發(fā)現(xiàn)亞肺葉切除術(shù)和肺葉切除術(shù)對(duì)遠(yuǎn)期生存率影響并不大。對(duì)于老年、心肺儲(chǔ)備功能較差患者，可選擇亞肺葉切除[7]。

早在2009年美國(guó)和日本就啟動(dòng)了多個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。在2021年的第101 屆美國(guó)胸外科協(xié)會(huì)(American association for thoracic surgery，AATS)年會(huì)上，Asamura教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)公布了其最新長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，可以說是這一領(lǐng)域重大的歷史事件。這項(xiàng)研究中554例患者接受了標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除，552例患者接受了肺段切除。研究?jī)?nèi)容包括總生存期(overall survival，OS)、術(shù)后肺功能、無復(fù)發(fā)生存期(relapse-free survival，RFS)、局部復(fù)發(fā)率及不良事件等。肺段切除組5 年生存率94.3%，而肺葉切除組5年生存率為91.1%。兩組OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這是自上世紀(jì)70年代以來首次探索亞肺葉對(duì)照肺葉切除根治性肺癌手術(shù)出現(xiàn)的非劣效性結(jié)果。雖然該研究納入的患者分期早，尚不排除在10年生存率上出現(xiàn)差異，但我們可以關(guān)注另一項(xiàng)關(guān)鍵數(shù)據(jù)：5年無復(fù)發(fā)生存率(RFS)，肺段切除組為88.0%，肺葉切除組為87.9%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)該研究第一次在Ⅲ期臨床試驗(yàn)明確地證實(shí)肺段切除術(shù)相比肺葉切除在肺功能保護(hù)上的優(yōu)勢(shì)，兩組在術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月，肺功能差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在JCOG 0802研究中還有一個(gè)死亡相關(guān)數(shù)據(jù)值得關(guān)注，肺葉切除組和肺段切除組總的病死人數(shù)和病死率分別為83(14.9%)和58(10.5%)，其中兩組因肺癌相關(guān)死亡的比例接近(5.1 %vs.4.7%)，但死于其他原因的比例差別較大(9.4%vs.4.9%)，這些死因包括第二原發(fā)腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病等，似乎提示肺葉切除較肺段切除而言，對(duì)于血管、氣管和肺實(shí)質(zhì)的破壞更多，是否會(huì)影響遠(yuǎn)期生存有待進(jìn)一步研究。JCOG 0802研究留給我們的思索還不止于數(shù)據(jù)，亞肺葉切除的局部復(fù)發(fā)率高于肺葉切除組，但生存數(shù)據(jù)沒有差異，可能提示對(duì)于以磨玻璃成分為主的早期肺癌的腫瘤惰性，因此即使局部復(fù)發(fā)，預(yù)后也較好。而肺葉切除組由于手術(shù)本身對(duì)患者的打擊，即使有較好的局部控制率，但不能轉(zhuǎn)化為生存獲益。總之，隨著這一研究后續(xù)結(jié)果的報(bào)道，將會(huì)為早期肺癌亞肺葉與肺葉之爭(zhēng)提供更多的信息。

除了JCOG 0802，日本還有數(shù)個(gè)相關(guān)的臨床試驗(yàn)都進(jìn)入了隨訪階段，包括JCOG 0201、JCOG 1211和JCOG0804等，這些研究進(jìn)一步細(xì)化了不同實(shí)性成分比例的磨玻璃病變及不同手術(shù)方式的干預(yù)對(duì)預(yù)后的影響。與JCOG 0802同步進(jìn)行的美國(guó)CALGB140503也進(jìn)入了生存數(shù)據(jù)的總結(jié)階段，近期將會(huì)有結(jié)果公布。

國(guó)內(nèi)也在2015年啟動(dòng)了前瞻性對(duì)照研究探索肺葉切除對(duì)比亞肺葉切除在早期(≤2 cm)肺癌中的療效及安全性對(duì)比，初步的研究顯示亞肺葉切除手術(shù)安全性及術(shù)后近期的生存數(shù)據(jù)與肺葉切除近似[9]。近年來針對(duì)厘米級(jí)及亞厘米級(jí)的以磨玻璃成分為主的早期肺腺癌，國(guó)內(nèi)越來越多的臨床中心采取了亞肺葉切除加淋巴結(jié)采樣或不采樣的方式進(jìn)行治療。隨著真實(shí)世界證據(jù)的積累及更多Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果的揭曉，亞肺葉切除有可能在不久的將來擺脫妥協(xié)性手術(shù)的尷尬地位，成為推薦的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式甚至是首選方式。

2.2 肺部磨玻璃結(jié)節(jié)的介入治療 在介入和放療領(lǐng)域?qū)τ诜尾磕ゲＡ〗Y(jié)節(jié)也開始進(jìn)行一些探索。局部治療手段包括手術(shù)、消融和放療。手術(shù)的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)在于確定的病理和淋巴結(jié)清掃，目前介入技術(shù)在獲取病理上已經(jīng)很成熟，關(guān)鍵的問題在于淋巴結(jié)地清除。但是問題在于，對(duì)于以磨玻璃為主要表現(xiàn)的早期肺癌，淋巴結(jié)的清掃或采樣是否必要。

JCOG 0201研究中最終共有545例患者用于統(tǒng)計(jì)研究特異性以及影像學(xué)診斷浸潤(rùn)性肺癌占病理診斷浸潤(rùn)性腺癌比例[10]。通過薄層CT掃描及最后的病理學(xué)結(jié)果證實(shí)，最后特異性結(jié)果為96.4%(161/167)，而對(duì)于直徑≤2 cm、CTR≤0.25的腺癌，其特異性為98.7%，提示針對(duì)于此類結(jié)節(jié)，可能多為非浸潤(rùn)性。2020 年報(bào)道中結(jié)果提示腫瘤直徑≤3 cm、CTR≤0.5具有較好預(yù)后(OS：94.0%，89.0%vs.79.7%，66.1%；HR：2.78；95%CI：1.45～5.06)，并且適用于亞肺葉切除。對(duì)于這部分患者，外科指南中提出可以不進(jìn)行淋巴結(jié)采樣，可選擇介入消融。2021年中國(guó)腫瘤醫(yī)師協(xié)會(huì)消融專業(yè)專家組發(fā)布影像引導(dǎo)下熱消融治療原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤臨床實(shí)踐指南，對(duì)原發(fā)性早期肺癌根治性消融提出如下適應(yīng)證：①ⅠA期，因心肺功能差或高齡不能耐受手術(shù)切除或不能進(jìn)行三維適型放療(SBRT)；②ⅠA 期，拒絕手術(shù)切除或SBRT；③早期NSCLC術(shù)后或放療后局部復(fù)發(fā)或肺內(nèi)單發(fā)轉(zhuǎn)移(腫瘤最大徑≤3 cm，且無其他部位的轉(zhuǎn)移病灶)；④單肺，各種原因?qū)е乱粋?cè)肺缺如(腫瘤最大徑≤3 cm，且無其他部位的轉(zhuǎn)移病灶)；⑤多原發(fā)NSCLC(腫瘤最大徑≤3 cm，不適合手術(shù)切除或SBRT，且無其他部位的轉(zhuǎn)移病灶)[11]。

從介入專業(yè)指南來看根治性消融治療早期肺癌目前為妥協(xié)性選擇。雖然早期GGNs肺腺癌在完全切除后有近乎100%的5年生存率，但總感覺有點(diǎn)“得不償失”，Yang等[12]探討了CT引導(dǎo)下微波消融(microwave ablation,MWA)治療GGNs肺腺癌的安全性和有效性。在51例肺GGNs患者的研究中，3年局部PFS和OS的發(fā)生率分別為98%和96%，技術(shù)成功率為100%，無MWA手術(shù)相關(guān)死亡。國(guó)內(nèi)有部分開展介入治療的單位正在探索針對(duì)以磨玻璃為表現(xiàn)的早期肺癌局部消融治療工作，并有一些回顧性研究結(jié)果顯示，對(duì)于此類早癌，局部消融可以取得和手術(shù)切除類似的治療效果，但尚需前瞻隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。對(duì)于肺部多葉多發(fā)磨玻璃病變尤其是雙側(cè)病變，介入治療可能相較于外科手術(shù)更有優(yōu)勢(shì)。相對(duì)于外科手術(shù)，介入消融和放療對(duì)于病理的確認(rèn)是一個(gè)難點(diǎn)。對(duì)于GGNs病變，放療的研究基本都回避病理這一問題，介入穿刺可以在消融同期獲得病理，由于GGNs的穿刺常常伴隨較高的并發(fā)癥發(fā)生率和假陰性可能，目前介入領(lǐng)域傾向于在預(yù)消融之后立即取活檢并且采用快速床旁病理檢查確認(rèn)，隨后進(jìn)行根治性消融，研究證實(shí)消融后活檢不影響病理診斷判讀[13-14]。

目前經(jīng)皮介入消融治療以磨玻璃為主要表現(xiàn)的早期肺癌在國(guó)內(nèi)的介入領(lǐng)域得到較多的開展，消融技術(shù)以微波消融為主，射頻消融由于磨玻璃病灶的阻抗問題，在臨床使用中受到限制?？梢灶A(yù)期在最近幾年將會(huì)有前瞻性隨機(jī)對(duì)照對(duì)比經(jīng)皮消融和手術(shù)的研究進(jìn)入我們視野，未來可期。

3 小結(jié)

我國(guó)目前處于肺癌發(fā)病率的上升通道中，而且隨著CT的廣泛應(yīng)用，可以預(yù)期GGNs在今后數(shù)十年將會(huì)是臨床面對(duì)的重要問題，其診斷和治療會(huì)更趨于理性和規(guī)范，基于外科、介入以及放療領(lǐng)域新的臨床研究數(shù)據(jù)將會(huì)指引更為精準(zhǔn)和微創(chuàng)的個(gè)體化治療。