非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的藥物治療進(jìn)展

2022-11-23 22:19:57朱瑋臻徐建國劉志勇

中國腫瘤外科雜志 2022年1期

朱瑋臻，徐建國，劉志勇

全球范圍內(nèi)，肺癌是最常見的癌癥之一，且居于癌癥死亡原因之首，2018年全球范圍內(nèi)約有210萬新發(fā)肺癌病例和180萬肺癌死亡病例，占全球癌癥發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)的11.6%和18.4%[1]。在國內(nèi)，肺癌發(fā)病率和死亡率均居于所有癌癥的首位[2]，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占其中約85%。腦是肺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，自然平均生存時(shí)間僅1～2月[3]。10%～15%的非小細(xì)胞肺癌患者在初診時(shí)已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，引起各類神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[4]，24%～44%的晚期NSCLC患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，并且與腫瘤驅(qū)動(dòng)基因陰性相比，驅(qū)動(dòng)基因陽性更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[5]。用于治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的方法如手術(shù)、放療和化療常導(dǎo)致患者神經(jīng)認(rèn)知功能損傷[3]，而分子靶向治療作為目前驅(qū)動(dòng)基因陽性患者的主流治療藥物，顯示出較好療效。為臨床全面認(rèn)識(shí)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療藥物，改善患者預(yù)后，本文對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤全身化療、分子靶向治療和免疫治療等藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 全身化療

血腦屏障(blood brain barrier，BBB)和腦轉(zhuǎn)移瘤的自我保護(hù)機(jī)制是全身化療對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移療效不佳的原因。由于完整血腦屏障的存在，除了受體介導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，大分子和親水性的化療藥物難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。同時(shí)，血-腫瘤屏障中的“外排泵”能通過外排作用降低化療藥物的顱內(nèi)濃度。但腦轉(zhuǎn)移瘤會(huì)破壞正常的血腦屏障[6]，研究顯示當(dāng)腦轉(zhuǎn)移瘤直徑超過1～2 mm時(shí)，血腦屏障就會(huì)在結(jié)構(gòu)和功能上受損，在診斷肉眼可見的較大腦轉(zhuǎn)移瘤時(shí)，臨床觀察到造影劑泄露亦可證明這一現(xiàn)象[7]。此外，放療可以在一定程度上破壞血腦屏障，增加其通透性，這表明化療藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可以達(dá)到一定治療濃度，發(fā)揮更大作用。甲氨蝶呤、阿糖胞苷等藥物聯(lián)用地塞米松曾以鞘內(nèi)注射的方式用于治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移，但療效不佳，目前已極少使用。針對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤，順鉑、卡鉑等鉑類藥物聯(lián)用第三代細(xì)胞毒性類藥物治療可取得較好療效[8]。目前循證醫(yī)學(xué)證實(shí)有效的化療藥物主要包括培美曲塞、替莫唑胺和福莫司汀等。

1.1 培美曲塞

培美曲塞可以抑制腫瘤細(xì)胞的葉酸代謝過程，進(jìn)而抑制核酸合成，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。一項(xiàng)納入350例NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[9]結(jié)果顯示，在晚期NSCLC和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變的患者中，相比單獨(dú)使用吉非替尼，培美曲塞(每3周500 mg/m2)與卡鉑、吉非替尼聯(lián)合使用后，患者的無進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)顯著延長，從8個(gè)月增加至16個(gè)月，且患者總生存期(overall survival，OS)也延長了25%。而針對(duì)無癥狀的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，Alsidawi等[10]的研究顯示培美曲塞(400 mg/m2)聯(lián)合鉑類藥物的方案可作為備選方案。He等[11]的研究也得出相似的結(jié)論(培美曲塞800 mg，順鉑120 mg，靜脈滴注，每3周1次)，無癥狀腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者經(jīng)培美曲塞聯(lián)合順鉑治療2周后，原發(fā)病灶及腦轉(zhuǎn)移灶均取得部分緩解。綜上，培美曲塞在聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物及分子靶向藥物治療中均表現(xiàn)出良好效果，無論患者是否出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移相應(yīng)癥狀，治療后病灶緩解，無進(jìn)展生存期得以延長，故培美曲塞可以作為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者藥物聯(lián)合治療方案之一。

1.2 替莫唑胺

替莫唑胺是新型口服烷基化藥物，可通過血腦屏障，在體內(nèi)自發(fā)快速降解，促使腫瘤細(xì)胞DNA分子烷基化，通過錯(cuò)配和修復(fù)促使腫瘤細(xì)胞凋亡。同時(shí)，替莫唑胺屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，可對(duì)不同階段的腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用，具有廣譜抗腫瘤活性，既往常用于腦膠質(zhì)瘤及轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療，近年在NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤治療中應(yīng)用增加。一項(xiàng)Meta分析顯示，全腦放療(whole brain radiotherapy，WBRT)聯(lián)用替莫唑胺的客觀緩解率(objective response rate，ORR)顯著高于單獨(dú)使用WBRT的患者，且不良反應(yīng)小，患者耐受性良好[12]。一項(xiàng)Meta分析[13]證實(shí)，放療聯(lián)合替莫唑胺作為一線治療，腦轉(zhuǎn)移患者的ORR可以得到顯著提高。與培美曲塞相比，替莫唑胺與WBRT聯(lián)用可取得更好效果，在良好耐受的情況下延長患者生存時(shí)間，改善預(yù)后。

1.3 福莫司汀

福莫司汀是脂溶性較好的亞硝脲類藥物，也可通過血腦屏障，使腫瘤細(xì)胞的DNA發(fā)生烷基化，抑制其合成及降解，同時(shí)進(jìn)一步影響腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成與功能。Costa等[14]研究揭示了福莫司汀在挽救晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的積極作用。但與替莫唑胺相比，福莫司汀的遠(yuǎn)期療效相對(duì)低，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高[15]，在針對(duì)藥物治療方案選擇時(shí)，更傾向于替莫唑胺。

2 靶向治療

EGFR等基因突變情況與患者使用靶向藥物療效相關(guān)，故進(jìn)行準(zhǔn)確的基因檢測十分重要。Sanger測序法、實(shí)時(shí)熒光定量PCR法、微滴式數(shù)字PCR法及多重基因分型和高通量基因組分析等二代測序(next-generation sequencing，NGS)技術(shù)是較為常用的基因檢測方法，由此NSCLC的分子分型及其對(duì)應(yīng)精準(zhǔn)治療方案得以確定，靶向藥物憑借更佳的療效和更小的副反應(yīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，NSCLC的治療走向“個(gè)體化”。EGFR突變頻率最高，約50%[16]，間變性淋巴瘤激酶融合基因(anaplastic lymphoma kinase，ALK)約5%[17]，此外還有成纖維細(xì)胞生長因子受體1(fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR1)、磷脂酰肌醇3-激酶催化亞單位α(phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA)等。目前臨床上針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因靶向治療主要有EGFR和ALK抑制劑。

2.1 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epithelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)是一種靶向作用于細(xì)胞內(nèi)酪氨酸信號(hào)通路的小分子物質(zhì)，能競爭性結(jié)合EGFR胞內(nèi)段的酪氨酸激酶磷酸化位點(diǎn)，阻斷配體激活EGFR，使細(xì)胞周期停滯在G1期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長[18]。

2.1.1 第一代EGFR-TKI 代表藥物包括吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)，在NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療中取得了較好療效。一項(xiàng)共納入7項(xiàng)試驗(yàn)，涉及622例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的Meta分析結(jié)果顯示，相比單純WBRT或WBRT聯(lián)合化療，WBRT聯(lián)合吉非替尼/厄洛替尼治療能顯著提高有效率、疾病控制率、ORR和OS，且不良反應(yīng)可耐受[19]。吉非替尼經(jīng)血腦屏障滲透率較低，血漿和腦脊液平均濃度分別為(491.8±184.2)μg/L和(6.2±4.6)μg/L，腦脊液-血漿藥物濃度平均比值為1.3%±0.7%[20]，但增加吉非替尼劑量可能導(dǎo)致T790M耐藥性突變?cè)黾?。Tan等[21]研究結(jié)果顯示吉非替尼在腦轉(zhuǎn)移瘤中的抗腫瘤活性優(yōu)于厄洛替尼或伊可替尼(Icotinib)。董惠幸等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，納入的138例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者在接受第一代EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼或?？颂婺?治療后效果良好，總體中位PFS為10.0個(gè)月，OS為28.0月?？傮w來說，在第一代EGFR-TKI的代表藥物中，吉非替尼可能為一種較好的選擇，但第一代EGFR-TKI類藥物較低的血腦屏障透過率限制了其療效的發(fā)揮，為了在增加療效的同時(shí)減少T790M耐藥性突變，脈沖式給藥可能為一個(gè)較好的治療選擇。目前關(guān)于第一代EGFR-TKI聯(lián)合放射治療的研究較為有限，且僅有的研究結(jié)果也顯示患者PFS及OS無明顯改善，尚需要進(jìn)一步研究。

2.1.2 第二代EGFR-TKI 第二代EGFR-TKI是不可逆非選擇性的ErbB受體家族阻斷劑，主要包括阿法替尼(Afatinib)、達(dá)克替尼(Dacomitinib)等，與標(biāo)準(zhǔn)鉑類化療和第一代EGFR-TKI相比，第二代EGFR-TKI藥物療效更好，能顯著提高患者的PFS[23]。LUX-Lung 3和LUX-Lung 6兩項(xiàng)研究[24]顯示，對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，阿法替尼組較化療組的PFS明顯延長(LUX-Lung 3：11.1個(gè)月vs. 5.4個(gè)月；LUX-Lung 6：8.2個(gè)月vs.4.7個(gè)月)，阿法替尼組患者的ORR也顯著提高。Yang等[25]的Meta分析比較了吉非替尼、阿法替尼和厄洛替尼的療效，結(jié)果顯示，作為晚期鱗癌患者的二線治療，阿法替尼比厄洛替尼更有效。達(dá)克替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床數(shù)據(jù)很少，已有的數(shù)據(jù)證明達(dá)克替尼和阿法替尼具有相似的安全性[23]。在第二代EGFR-TKI類中關(guān)于阿法替尼的研究較多，相比一代EGFR-TKI具有更好的療效及安全性，但仍無法解決耐藥性突變的問題。

2.1.3 第三代EGFR-TKI 第一和第二代EGFR-TKI療效顯著，但存在2/3的腦轉(zhuǎn)移患者在用藥約1年后逐漸出現(xiàn)耐藥性，其中50%～60%針對(duì)EGFR-TKIs的耐藥和T790M突變相關(guān)[26]。目前認(rèn)為第三代EGFR-TKI有效的抗癌策略是抗EGFR T790M突變，代表藥物是奧希替尼(AZD9291)。奧希替尼已被證明對(duì)EGFR-TKIs的敏感度突變和對(duì)EGFR-TKIs耐藥的T790M突變有效[27-29]。一項(xiàng)發(fā)表在新英格蘭雜志上的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[30]共納入了419例T790M陽性的晚期NSCLC患者，按2∶1的比例分為口服奧希替尼(80 mg，每日一次)和靜脈注射培美曲塞(500 mg/m2)聯(lián)用卡鉑或順鉑兩組。奧希替尼組中位PFS的持續(xù)時(shí)間明顯長于鉑類藥物加培美曲塞組(10.1個(gè)月vs. 4.4個(gè)月)，ORR(71%)明顯優(yōu)于鉑類藥物加培美曲塞組(31%)。在一線EGFR-TKI治療期間病情進(jìn)展的T790M陽性晚期NSCLC(包括有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的肺癌)患者中，奧希替尼的療效明顯高于鉑類藥物聯(lián)合培美曲塞。但目前奧希替尼聯(lián)合放射治療腦轉(zhuǎn)移患者療效存在爭議，Xie等[31]的研究表明，病情進(jìn)展的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者在開始使用奧希替尼前接受放療并不能延長患者治療失敗時(shí)間(time to treatment failure，TTF)、PFS或OS?？傊?，關(guān)于EGFR抑制劑聯(lián)合放療是否對(duì)EGFR突變患者有效的數(shù)據(jù)有限，因此，盡管該類靶向藥物對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)療效取得了良好的初步結(jié)果，部分TKI類藥物可以一定程度提高顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤對(duì)放射治療的敏感度，但它們?nèi)绾闻c放療和手術(shù)等傳統(tǒng)治療方法相適應(yīng)，確定更為具體明確的適應(yīng)證，仍是一個(gè)要積極研究的領(lǐng)域。

2.2 間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑

存在ALK突變的患者約有50%發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，風(fēng)險(xiǎn)明顯高于ALK野生型[32]。突變的ALK中，棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4(echinodem microtubule associated protein like 4，EML4)和ALK重排最為常見[33]。常用于臨床的間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑(anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitor，ALK-TKI)有克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、勞拉替尼(Lorlatinib)等。

2.2.1 第一代ALK-TKI 克唑替尼是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療ALK陽性晚期NSCLC患者的藥物。PROFILE 1005[34]結(jié)果顯示患者經(jīng)化療病情進(jìn)展后，接受克唑替尼單藥治療后有效率達(dá)到51%。PROFILE 1014[35]納入了343例患者，結(jié)果顯示克唑替尼組的ORR、中位PFS明顯高于培美曲塞聯(lián)合化療組。相比傳統(tǒng)化療藥物，克唑替尼是一個(gè)更好的選擇，但ALK激酶域二次突變導(dǎo)致大多數(shù)經(jīng)克唑替尼治療的患者會(huì)出現(xiàn)耐藥，以顱內(nèi)病變進(jìn)展最為常見，此時(shí)可考慮采用第二代、三代ALK-TKI進(jìn)行進(jìn)一步治療。

2.2.2 第二代ALK-TKI 色瑞替尼是克唑替尼耐藥或無法耐受時(shí)的治療選擇，其效價(jià)是克唑替尼的20倍，抗腫瘤效果明顯[36]。ASCEND-1試驗(yàn)[37]結(jié)果顯示，在招募的246例病情進(jìn)展的ALK陽性NSCLC患者中，不論先前是否采用克唑替尼治療，加用色瑞替尼均取得良好效果，未接受克唑替尼治療組療效優(yōu)于已接受克唑替尼治療組的患者，中位PFS為18.4個(gè)月vs. 6.9個(gè)月。ASCEND-4的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[38]結(jié)果顯示，對(duì)于存在腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，相比化療，采用色瑞替尼治療有較高的顱內(nèi)緩解率(46.3%vs.21.2%)，同時(shí)延長了患者的PFS(10.7個(gè)月vs. 6.7個(gè)月)。艾樂替尼(Alectinib)作為第二代ALK-TKI，具有高度選擇性，Tamura等[39]的研究表明艾樂替尼可阻斷導(dǎo)致克唑替尼耐藥的L1196M突變，在ALK陽性的NSCLC治療中對(duì)全身和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有較好療效。一項(xiàng)納入303例患者的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)[40]證實(shí)，在未治療的ALK陽性NSCLC中，無論EML4-ALK變異如何，艾樂替尼均顯示出優(yōu)于克唑替尼的PFS(34.8個(gè)月vs. 10.9個(gè)月)，且艾樂替尼的安全性優(yōu)于克唑替尼。由此，第二代ALK-TKI是一代藥物治療后產(chǎn)生耐藥性突變的一個(gè)良好選擇，艾樂替尼具有更優(yōu)的安全性和治療效果。

2.2.3 第三代ALK-TKI 勞拉替尼是第三代ALK-TKI，血腦屏障透過率達(dá)63.0%～94.0%，在腦脊液中血藥濃度高[41]。Zou等[42]的研究證明，勞拉替尼對(duì)所有已知的臨床獲得性ALK突變(包括高度耐藥的G1202R突變體)均顯示出優(yōu)越的效力，尤其是對(duì)于使用ALK抑制劑后繼發(fā)ALK激酶結(jié)構(gòu)域突變或ALK驅(qū)動(dòng)腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的NSCLC患者。此外Shaw等[43]的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)克唑替尼耐藥的NSCLC患者經(jīng)勞拉替尼接力治療后再次出現(xiàn)對(duì)克唑替尼敏感的現(xiàn)象。布加替尼(BrigatiIlib)也常用于克唑替尼耐藥的接力治療，一項(xiàng)隨機(jī)多中心Ⅱ 期試驗(yàn)[44]發(fā)現(xiàn)，克唑替尼耐藥的NSCLC患者經(jīng)布加替尼接力治療后，低劑量和高劑量組患者的全身和顱內(nèi)腫瘤反應(yīng)率均顯著增加，顱內(nèi)緩解率為42%vs. 67%，中位PFS為9.2個(gè)月vs.12.9個(gè)月。就目前而言，第三代ALK-TKI是所有已知的臨床獲得性ALK突變治療的最終選擇，在展示優(yōu)越治療效果的同時(shí)還可恢復(fù)耐藥患者對(duì)治療藥物的敏感度，部分ALK-TKIs，如洛普替尼、恩曲替尼等尚在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以期獲得更好療效與安全性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

3 抗血管生成治療

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可以誘導(dǎo)新生血管形成，改變血管通透性，通過影響腫瘤細(xì)胞的血供而發(fā)揮抗腫瘤作用。

3.1 貝伐單抗

貝伐單抗(Bevizumab)是一種VEGF的重組單克隆抗體，被證明是一種化學(xué)增敏劑，可通過空間阻斷其與VEGF受體的結(jié)合來中和VEGF的生物學(xué)活性，減少腫瘤新生血管和提高藥物穿透性，進(jìn)而提高對(duì)化療的反應(yīng)率。一項(xiàng)回顧性研究[45]顯示，貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類藥物可顯著改善晚期腺癌、NSCLC和腦轉(zhuǎn)移患者的臨床預(yù)后。Jiang等[46]的研究發(fā)現(xiàn)，在納入的208例EGFR突變的NSCLC患者中，相比單獨(dú)使用EGFR-TKIs，貝伐單抗聯(lián)用EGFR-TKIs組患者的PFS和OS均得到顯著延長。相比聯(lián)合培美曲塞及鉑類藥物，貝伐單抗聯(lián)合EGFR-TKIs可能為EGFR突變的NSCLC患者帶來更多獲益，但仍需更多大規(guī)模的前瞻性研究加以證實(shí)。

3.2 安羅替尼

安羅替尼(Anlotinib)作為一種小分子多靶點(diǎn)TKI，能夠抑制VEGF受體2-3、血小板源性生長因子受體、成纖維細(xì)胞生長因子受體等多個(gè)位點(diǎn)，同時(shí)抑制腫瘤血管生成及腫瘤細(xì)胞增殖，是我國自主研發(fā)的針對(duì)肺癌的新藥，也是唯一單藥口服發(fā)揮療效的抗腫瘤血管藥物[47]。關(guān)于一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究的事后分析[48]表明，與安慰劑組相比，接受安洛替尼治療的腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)病灶客觀有效率為14.3%，疾病控制率為85.7%，安洛替尼也與顱內(nèi)病變進(jìn)展時(shí)間(time to brain progression，TTBP)延長相關(guān)。Wu等[49]的研究表明，安羅替尼也可改善腦轉(zhuǎn)移灶及立體定向放療帶來的腦水腫。

3.3 重組人血管內(nèi)皮抑制素

重組人血管內(nèi)皮抑制素(recombinant human endostatin)即恩度，通過抑制VEGF表達(dá)來抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，最終抑制腫瘤血管生成。在Jiang等[50]的研究中，80例NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者被隨機(jī)分為放療組和恩度聯(lián)合放療組，與單純放療相比，聯(lián)合組腦水腫明顯減輕(P=0.003)，且對(duì)VEGFR2陽性的腫瘤有較好的近期療效。趙永利等[51]的研究顯示，用恩度治療非小細(xì)胞肺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者1周后，在所產(chǎn)生的特定時(shí)間窗內(nèi)使用全腦放療至30 Gy后，可最大化增加血腦屏障的通透性。恩度在具有良好安全性的情況下，聯(lián)用WBRT不僅可減輕腦水腫程度，減輕患者不良反應(yīng)，還可提高化療藥物的腦脊液濃度，增加其療效，為患者帶來更多獲益。

4 免疫治療

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)針對(duì)程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)及其配體(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)等位點(diǎn)發(fā)揮其療效，抗腫瘤的作用機(jī)制是抑制免疫檢查點(diǎn)的活性，從而改變腫瘤微環(huán)境，重新激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答效力[52]。目前，主要選擇PD-1/PDL-1抑制劑對(duì)NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行免疫治療。當(dāng)前得到批準(zhǔn)的藥物有PD-1抑制劑納武單抗(Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)和PD-L1抑制劑德瓦魯單抗(Durvalumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)以及Avelumab。

意大利一項(xiàng)采取納武單抗治療非鱗狀NSCLC患者的研究顯示[53]，納入的409例中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)過治療有4例完全緩解，69例部分緩解，中位PFS達(dá)到3個(gè)月，中位OS達(dá)到8.6個(gè)月，表明接受納武單抗治療對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者可能有潛在益處。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[54]結(jié)果顯示，經(jīng)帕博利珠單抗單藥首次治療或既往治療的晚期NSCLC患者具有持久的抗腫瘤活性和較高的5年生存率(15.5%～23.2%)，且患者可耐受，遲發(fā)或新發(fā)毒性證據(jù)極少，長期安全性好。KEYNOTE 001/010/024/042四項(xiàng)研究匯總分析[55]顯示，對(duì)于PD-L1陽性NSCLC患者，帕博利珠單抗單藥治療腦轉(zhuǎn)移療效良好。與化療相比，無論采取單藥還是聯(lián)合治療，使用帕博利珠單抗進(jìn)行免疫治療都能取得良好效果。但Martin等[56]納入了480例患者(294例NSCLC、145例黑色素瘤和41例腎細(xì)胞瘤)的回顧性研究顯示，115例(38例NSCLC)聯(lián)用ICIs(帕博利珠單抗、納武單抗和伊匹單抗)的腦轉(zhuǎn)移患者在接受立體定向放療(stereotactic radiotherapy，SRT)后出現(xiàn)了不良反應(yīng)，患者的腦壞死發(fā)生率高(23/115，20.0%vs.25/365，6.8%)，且與聯(lián)用的免疫治療明確相關(guān)，提示在聯(lián)合免疫治療和放射治療時(shí)，需警惕患者腦遲發(fā)性壞死發(fā)生的可能性。

免疫治療給NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療帶來新的希望，但同樣存在與免疫治療明確相關(guān)的不良事件，如腦壞死，且免疫治療僅對(duì)部分患者產(chǎn)生良好療效和安全性，因此治療人群的選擇、聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)和方式等仍需要進(jìn)一步的探索，以期獲得更合理的聯(lián)合免疫治療與放療、化療等治療的方案，完善最佳治療模式，使患者受益。

5 總結(jié)