王家琦，劉立天(綜述)，張飛飛，齊曉勇*(審校)

(1.河北北方學院研究生院，河北 張家口 075000；2.河北省人民醫(yī)院心血管內科，河北 石家莊 050051)

心力衰竭(heart failure,HF)是由于心臟結構和(或)功能異常導致充盈和(或)射血能力受損以致不能滿足機體供血需求的一種臨床綜合征。以改善神經內分泌機制為基礎的血管緊張素轉換酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、β受體阻滯劑和心臟再同步化治療的臨床應用改善了部分患者臨床預后，但HF患者的年病死率仍高達10%[1]。新近研究顯示心肌代謝重構參與HF的病程進展，調整HF心肌能量代謝可改善心功能，因此探討HF的能量代謝重構及干預靶點已成為HF防治研究的熱點方向。

1 正常心肌能量代謝特點

心臟是機體高耗能器官，需要持續(xù)消耗大量的三磷酸腺苷(adenosine triphosphatase,ATP)維持正常收縮功能，但其不存在儲存能量結構，需維持較高的能量轉換效率，心肌組織ATP池6～10 s更新一次。維持正常心肌收縮功能的ATP主要來源于線粒體氧化磷酸化和糖酵解，其中線粒體生成ATP占心肌總能量95%以上，糖酵解可進一步補充能量。心肌的能量代謝過程是通過協(xié)調復雜的酶聯(lián)機制調控、維持其代謝穩(wěn)態(tài)[2]。生理狀態(tài)下心肌細胞通過膜轉運體對不同碳源進行攝取，進一步在胞漿內處理和修飾，最后經載體轉運至線粒體參與三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle,TCA)產生ATP。心肌可利用多種能量底物產能，包括脂肪酸、碳水化合物(乳酸和葡萄糖)、酮體和氨基酸。生理狀態(tài)下脂肪酸是線粒體產能的主要代謝底物，其中60%～90%能量由脂肪酸β氧化產生，其余10%～40%則主要由葡萄糖供給，此外酮體和氨基酸也可作為心肌能量代謝的補充底物[3]。在負荷增加、缺氧、應激等情況下心肌細胞可通過調節(jié)不同能量代謝底物的利用比率及代謝途徑以適應不同的病理生理條件[4]。線粒體內的TCA和氧化磷酸化對心肌能量供應發(fā)揮至關重要作用，同時其也參與細胞內信號轉導、氧化應激、離子穩(wěn)態(tài)調節(jié)[5]。

2 慢性HF心肌代謝特點

2.1HF中底物代謝的特點

2.1.1心肌脂肪酸代謝變化特點 HF時脂肪酸氧化效率顯著降低，心肌的能量代謝轉向“胚胎型代謝模式”，即以葡萄糖作為主要能量來源，葡萄糖代謝顯著增強，以代償脂肪酸氧化供能[6]。由于HF時心肌細胞對脂肪酸利用減少，血漿中游離脂肪酸濃度升高，可能會進一步加重心肌能量代謝紊亂及心肌損傷，但目前對于HF時代謝底物從脂肪酸轉化為葡萄糖的具體機制仍存在爭議[7]。

2.1.2心肌葡萄糖代謝變化特點 糖代謝在HF進展中的作用一直存在爭議，葡萄糖代謝在HF的不同階段可呈現(xiàn)出不同的代謝特點。在HF早期，葡萄糖攝取率及糖酵解均增加以維持心臟供能[8]。隨著HF的進展，有氧氧化逐漸減少，糖酵解比率增加[9]。終末期HF葡萄糖利用減少可能與低氧誘導因子1α(hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α)表達減少以及機體胰島素抵抗有關。隨著終末期HF葡萄糖代謝中間代謝產物的減少，與葡萄糖攝取和糖酵解相關的基因顯著下調。此外，由于線粒體功能障礙及氧化磷酸化受損，通過無氧糖酵解增加補充能量供應，糖酵解導致大量乳酸堆積可進一步加劇心臟的代謝重構，加劇能量缺乏[10]。

2.2心肌線粒體代謝變化特點 線粒體功能障礙是HF代謝重構的重要因素[11]。過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator activated receptor α，PPARα)失活和脂肪酸氧化降低是HF早期促使線粒體能量代謝底物轉化為葡萄糖的原因。隨著HF的進展，雌激素相關受體(estrogen related receptors，ERRs)和過氧化物酶體增殖物激活受體協(xié)調激活因子的表達也下調，導致線粒體氧化能力進一步下降[12]?；钚匝?reactive oxygen species，ROS)在HF的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關鍵作用，線粒體是ROS的主要來源。線粒體產生ROS，可促進細胞色素C催化的心磷脂氧化，這可能導致心肌細胞脂肪酸氧化減少，誘導細胞凋亡。因此，ROS可以導致惡性循環(huán)，加劇HF病程[13]。

ERRs是一種能量代謝調節(jié)轉錄因子，包括ERRα、ERRβ和ERRγ，其中ERRα和ERRγ亞型在代謝基因調控和細胞能量代謝中起著核心作用。研究表明ERRα和ERRγ表達的改變以及其靶基因突變與人類心肌病、HF相關。ERRs可能對于HF治療具有潛在靶向作用價值。

過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated receptors，PPARs)是配體激活核受體超家族的成員，其主要參與脂肪和其他組織(包括心臟)中脂肪酸和葡萄糖代謝的調節(jié)，PPARs有3種亞型α、β和γ，PPARα在肝臟、腎臟、心臟和肌肉中表達，而PPARβ主要在骨骼肌中表達，PPARγ在脂肪組織中表達[14]。研究表明PPARα激動劑通過抗炎、抗氧化、抗纖維化和抗凋亡活性，改善心室收縮力并減少心臟重塑。PPARα激活可減少膠原(Ⅰ型和Ⅲ型)表達，抑制血管緊張素轉換酶誘導的纖維化，并抑制內皮素1和核因子κB的活性。此外，在血流動力學應激條件下PPARα激活可誘導的IGF-1/PI3K信號通路，增加抗凋亡蛋白Bcl2的表達并下調促凋亡蛋白Bax的表達[15]。

2.3調節(jié)心肌能量代謝的細胞因子 腺苷酸活化蛋白激酶(adenylate activated protein kinase，AMPK)，是細胞能量代謝的“傳感器”，具有心臟保護作用的多效性，不僅可以改善心肌能量供應增加心功能，還可以通過調節(jié)細胞內多種生理功能，延緩心肌纖維化，減少心臟損傷，改善HF和心功能。因此，激活AMPK，可延緩HF的進展[16-17]。

3 改善心肌能量代謝的治療方法

HF是各種心臟疾病的終末階段，能量代謝改變在HF的病程中起著重要作用。大量研究表明，優(yōu)化心肌能量代謝，特別是調節(jié)底物代謝，可保持或改善心肌功能，延緩HF進展，改善心功能分級、運動耐量、生活質量、提高左心室射血分數(shù)，甚至生存率[7]。因此，調節(jié)心肌能量代謝有望成為治療HF的新途徑。

3.1調節(jié)心肌脂肪酸代謝的藥物治療 曲美他嗪是一種長鏈3-酮脂酰輔酶A硫解酶抑制劑，可部分抑制線粒體脂肪酸β氧化，同時改善機體胰島素敏感性，增加心肌對葡萄糖攝取，增強葡萄糖氧化，增加ATP合成[18]。研究顯示，曲美他嗪可激活AMPK和PPARα，調節(jié)酮體代謝，減輕HF大鼠的代謝重構，改善心功能[19]。

左旋肉堿可攜帶長鏈脂肪酸進入線粒體進行β氧化，增加氧化磷酸化，改善心臟能量代謝。此外，左旋肉堿通過減少心肌細胞氧化應激、炎癥反應并調節(jié)鈣內流、促進內皮完整性、細胞內酶釋放和膜磷脂含量，以維持細胞穩(wěn)態(tài)，進而防止心肌肥大[20]。

丙二酰輔酶A脫羧酶(malonyl COA decarboxylase，MCD)將丙二酰輔酶A降解為乙酰輔酶A，降低丙二酰輔酶A對肉堿脂酰轉移酶I(carnitineacyltransferase I，CPT-1)的抑制，從而促進脂肪酸氧化。研究顯示，MCD抑制劑可提高丙二酰輔酶A水平，抑制CPT-1活性，進而抑制脂肪酸氧化，同時增加高能磷酸鹽水平，提高心臟做功效率并改善心功能[21-22]。

3.2促進心肌葡萄糖代謝的藥物治療 二氯己酸(dichlorohexanoic acid，DCA)是一種丙酮酸脫氫酶(pyruvate dehydrogenase，PDH)激活劑，可促進心肌葡萄糖氧化，減少脂肪酸氧化，增加丙二酰輔酶a水平，PDH復合物激活可增加線粒體ATP的產生，從而減少低葡萄糖氧化產生的過量H+，通過恢復心室鉀通道表達逆轉電重構，并激活磷酸戊糖途徑和谷胱甘肽氧化還原循環(huán)來抑制氧化應激。研究報道在小鼠HF模型中給予4周DCA治療后，心肌肥厚、左心室擴張、收縮功能障礙和血管周圍纖維化均得到了明顯改善[23]。羅格列酮是PPARα激動劑，可降低血游離脂肪酸濃度，可對葡萄糖生成、轉運及利用的相關基因轉錄進行調控，增加葡萄糖代謝。研究顯示，PPARα激動劑可導致線粒體過度解偶聯(lián)，可能導致線粒體功能障礙而增強心肌胰島素抵抗損傷，但其具體機制仍有待進一步研究[24]。

3.3與心肌線粒體代謝機制相關的藥物治療 mitoquinone(Mito Q)是輔酶Q的衍生物，是一種線粒體特異性抗氧化劑，通過減少線粒體ROS和阻斷脂質過氧化，從而防止氧化損傷，改善線粒體功能[25]。研究顯示，Mito Q可通過減少過氧化氫產生，改善線粒體代謝和mPTP的形成，從而改善壓力超負荷所致HF患者線粒體功能障礙[26]。此外，研究顯示，Mito Q可能通過抑制TGF-β1和線粒體相關氧化還原信號之間的相互作用，從而改善促纖維化基因、抗氧化基因誘導劑NRF2和心臟重構相關的lncRNA的失調。從而減輕壓力超負荷所致HF小鼠的心臟重構，并改善左心室收縮功能障礙[27-28]。

輔酶Q10(coenzyme Q10，CoQ10)是一種類似維生素的有機化合物，在人體中以泛醇(還原型)和泛醌(氧化型)的形式廣泛表達。CoQ10在線粒體氧化磷酸化的電子傳遞中起關鍵作用。CoQ10作為一種有效的抗氧化劑、膜穩(wěn)定劑和輔助因子通過氧化磷酸化產生三磷酸腺苷，抑制蛋白質和DNA的氧化[29]。CoQ10可通過減少氧自由基誘導損傷和炎癥信號通路激活，從而具有顯著的抗氧化和抗炎特性，并可通過改善線粒體電子傳遞鏈，促進ATP的產生，改善心肌能量代謝[30]。

3.4與心肌信號分子調節(jié)能量代謝機制相關的藥物治療 非諾貝特通過激活PPARα，促進脂肪酸氧化，治療外周脂質代謝紊亂。研究顯示，非諾貝特除發(fā)揮降脂作用外，其可通過激活AMPK，刺激eNOS磷酸化和一氧化氮(Nitric oxide，NO)的產生，改善內皮功能和血管重建，逆轉慢性HF內皮祖細胞功能障礙，對延緩HF進展具有重要意義[31]。此外研究顯示，非諾貝特能夠通過改善心肌能量代謝、氧化應激和脂質代謝，改善異丙腎上腺素誘導HF大鼠壓力反射敏感性、恢復部分心室功能，改善心肌肥厚[32]。

3.5其他調節(jié)心肌能量代謝的藥物 二甲雙胍通過激活AMPK、調節(jié)糖脂代謝來改善心肌能量代謝。并可增加NO利用率，限制間質纖維化，減少晚期AGEs沉積，抑制心肌細胞凋亡，減少心臟重塑和肥大，從而改善左心室功能[33]。研究顯示，二甲雙胍通過上調心肌梗死后HF心肌組織中Sirt3的表達和過氧化物酶體增殖物激活受體協(xié)調激活因子a的活性，減輕心肌梗死后HF模型線粒體膜電位損傷，改善線粒體功能和心肌ATP生成，從而改善線粒體能量代謝，最終改善心功能。此外，二甲雙胍可減少心肌梗死后心肌細胞的凋亡，改善心肌梗死后大鼠HF模型的收縮功能[34-35]。SGLT2抑制劑可改善HF和胰島素抵抗，其改善HF的主要機制是抑制鈉氫交換、滲透性利尿、降低血壓和體重、增加促紅細胞生成素水平、改善炎癥、氧化應激和動脈粥樣硬化、降低左心室負荷，從而減輕心肌纖維化，改善心肌能量代謝[36-37]。此外，SGLT2抑制劑可將能量底物從葡萄糖轉變?yōu)橥w、游離脂肪酸和支鏈氨基酸，從而改善心肌重構[38]。

4 展 望

HF與代謝重構關系密切，隨著研究的不斷深入，現(xiàn)已對HF發(fā)生、發(fā)展過程中的能量代謝有了更深入的認識。將調控代謝底物、優(yōu)化代謝過程、改善能量供應，延緩HF的進展，作為一種治療HF的新型模式，有利于發(fā)掘代謝療法在HF等心血管疾病中的巨大潛力。但目前對于代謝重構的具體機制尚不明確，需深入研究，調節(jié)代謝相關藥物的具體療效及應用的變化，也有待通過大量臨床試驗進一步研究。