徐櫻溪，孔瑞琴，孔娟

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院臨床營(yíng)養(yǎng)科，沈陽(yáng) 110004）

隨著飲食習(xí)慣發(fā)生的巨大變化，肥胖患者的數(shù)目與日俱增。肥胖是很多疾病的重要危險(xiǎn)因素，包括代謝綜合征、2型糖尿病、心血管疾病、腫瘤等［1］。肥胖是由于能量攝入長(zhǎng)期超過(guò)能量消耗所致，脂肪組織是儲(chǔ)存過(guò)量能量的主要形式。白色脂肪儲(chǔ)存和釋放能量，以供應(yīng)全身需求，而棕色脂肪可以增加能量消耗。目前，脂肪組織的棕色化被認(rèn)為是治療肥胖、改善代謝相關(guān)疾病的潛在方式。本文將對(duì)促進(jìn)脂肪組織棕色化增加產(chǎn)熱的相關(guān)因素及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 脂肪組織的功能

1.1 儲(chǔ)存能量

脂肪組織作為能量存儲(chǔ)器官發(fā)揮重要作用。脂肪組織分布于全身，并能夠擴(kuò)張以容納積聚脂質(zhì)形式的多余能量，這是脂肪組織區(qū)別于其他組織的特征。白色脂肪作為能量?jī)?chǔ)存器官，主要分布在皮下和內(nèi)臟。內(nèi)臟白色脂肪多集中在腹腔內(nèi)，進(jìn)一步細(xì)分為腸系膜、網(wǎng)膜、腎周和腹膜白色脂肪。正常情況下，脂肪通過(guò)從循環(huán)中獲取多余的脂質(zhì)和葡萄糖，從而保護(hù)其他組織免受甘油三酯病理性積聚的影響。當(dāng)這種儲(chǔ)存能力被破壞時(shí)，脂質(zhì)可能溢出到異位部位，如內(nèi)臟和心腦血管系統(tǒng)，從而導(dǎo)致低度炎癥、胰島素抵抗和代謝等相關(guān)問(wèn)題。內(nèi)臟脂肪對(duì)肝臟胰島素抵抗和脂肪變性尤為重要，肝臟通過(guò)門靜脈直接暴露于這些脂肪組織釋放的因子。脂肪營(yíng)養(yǎng)不良患者脂肪組織的完全缺乏和肥胖患者脂肪組織的異常過(guò)量都會(huì)導(dǎo)致同樣的并發(fā)癥，進(jìn)一步說(shuō)明脂肪組織的儲(chǔ)能功能具有重要意義。

1.2 調(diào)節(jié)能量平衡

脂肪組織既往僅僅被認(rèn)為是一個(gè)能量?jī)?chǔ)存器官，然而瘦素的相關(guān)研究［2］表明，脂肪組織可以作為分泌器官參與能量平衡的調(diào)節(jié)。瘦素隨著食物攝入而分泌，通過(guò)調(diào)節(jié)腦神經(jīng)抑制食欲，進(jìn)而調(diào)節(jié)脂質(zhì)氧化和線粒體生物合成，加速外周組織的能量消耗。近年來(lái)脂肪細(xì)胞分泌的其他細(xì)胞因子也逐漸被發(fā)現(xiàn)，并且在能量代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用。脂聯(lián)素在白色脂肪中的表達(dá)及其血漿濃度與肥胖呈負(fù)相關(guān)［3］。脂聯(lián)素缺乏會(huì)加劇飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗，而循環(huán)中脂聯(lián)素水平的急性增加會(huì)降低肝臟葡萄糖的生成。脂聯(lián)素還刺激骨骼肌中的脂肪酸氧化和葡萄糖攝取并作用于下丘腦來(lái)調(diào)節(jié)能量消耗。近來(lái)發(fā)現(xiàn)棕色脂肪通過(guò)自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌等機(jī)制影響代謝，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的細(xì)胞外因子在棕色脂肪中有豐富的表達(dá)。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4（neuregulin 4，NRG4）的表達(dá)可以誘導(dǎo)棕色脂肪形成，而棕色脂肪細(xì)胞中腎上腺素能受體的激活進(jìn)一步增加了NRG4的表達(dá)［4-5］，NRG4缺乏會(huì)加重小鼠飲食誘導(dǎo)的肥胖和代謝紊亂?；罨淖厣痉置诔衫w維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致冷暴露后血漿FGF21升高［6］。FGF21可糾正肥胖，改善人體代謝穩(wěn)態(tài)。在棕色脂肪中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）-A和VEGF-B均高表達(dá)［7］。急性冷刺激顯著增加棕色脂肪中VEGF-A的表達(dá)，但不增加VEGF-B的表達(dá)［8］。棕色脂肪分泌的VEGF-A主要以內(nèi)分泌和旁分泌方式發(fā)揮作用［9］，其直接刺激脂肪細(xì)胞祖細(xì)胞和周圍血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。VEGF-A的過(guò)度表達(dá)增加了慢性冷暴露期間小鼠的產(chǎn)熱，并改善了與飲食誘導(dǎo)肥胖相關(guān)的代謝功能障礙［10］。脂肪組織通過(guò)與其他器官的串聯(lián)，成為全身能量穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)劑，一些已鑒定的棕色脂肪分泌因子具有激素功能，可以增強(qiáng)棕色脂肪活性、改善葡萄糖代謝，介導(dǎo)白色脂肪褐變。因此，不同脂肪組織的分泌功能對(duì)于能量代謝平衡至關(guān)重要。

1.3 調(diào)節(jié)產(chǎn)熱

棕色脂肪組織是一種產(chǎn)熱器官，被認(rèn)為在人體能量平衡中起重要作用。近年來(lái)，對(duì)棕色脂肪功能和生理影響的認(rèn)識(shí)取得了一定的進(jìn)展。普遍認(rèn)為招募和激活棕色脂肪可以糾正血脂異常，預(yù)防肥胖相關(guān)的代謝紊亂。棕色脂肪具有多房小脂滴、豐富的血管和線粒體等，可以適應(yīng)性生熱，即調(diào)節(jié)產(chǎn)熱的過(guò)程。棕色脂肪組織之前被認(rèn)為含有均勻的棕色脂肪細(xì)胞群，近期研究［11］通過(guò)對(duì)不同細(xì)胞群進(jìn)行基因標(biāo)記的小鼠模型，以及單細(xì)胞RNA測(cè)序和3D組織分析發(fā)現(xiàn)了一個(gè)棕色脂肪細(xì)胞亞群，該亞群具有低熱生活性，與典型的高熱棕色脂肪細(xì)胞共存，功能分析相互轉(zhuǎn)化提示棕色脂肪細(xì)胞具有高度的功能異質(zhì)性。白色脂肪具有很高的生理可塑性，暴露于寒冷或用β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑進(jìn)行藥物治療可增強(qiáng)脂肪細(xì)胞的脂解作用，從而觸發(fā)白色脂肪內(nèi)潛在有益脂肪細(xì)胞亞群的出現(xiàn)，這些亞群解耦聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）呈陽(yáng)性，并具有與棕色脂肪相似的其他特征，稱為米色脂肪。在某些環(huán)境、遺傳或藥理學(xué)刺激下，米色脂肪細(xì)胞數(shù)量顯著增加［12］。慢性冷暴露是脂肪組織褐變最有效的生理誘因之一［13］。低溫被皮膚感知，中樞信號(hào)通過(guò)交感神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（norepinephrine，NE），通過(guò)激活β-腎上腺素能受體啟動(dòng)了棕色脂肪表型的產(chǎn)熱基因程序［5］。白色脂肪的棕色化以及棕色脂肪產(chǎn)熱的進(jìn)一步激活對(duì)于肥胖及代謝相關(guān)疾病有非常重要的意義。

2 脂肪組織棕色化的調(diào)控

由于促進(jìn)脂肪棕色化及激活產(chǎn)熱對(duì)于代謝和體質(zhì)量控制非常重要，研究者一直在試圖明確棕色化的過(guò)程及相關(guān)影響因素。脂肪組織產(chǎn)熱增加不僅可以通過(guò)冷暴露或腎上腺素能刺激，還可以通過(guò)其他方式進(jìn)行棕色化調(diào)控。

2.1 NE

NE激活β-腎上腺素受體觸發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，涉及許多酶和轉(zhuǎn)錄因子，直接或間接影響UCP1的表達(dá)水平［14］。NE與β-腎上腺素受體相互作用，激活連接刺激性G蛋白，進(jìn)而激活苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase，AC）。AC刺激產(chǎn)生的環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）是蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）的必需激活劑。因此，交感神經(jīng)介導(dǎo)的適應(yīng)性產(chǎn)熱被稱cAMP/PKA依賴的過(guò)程。

2.2 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）

PPARγ 是由配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，屬于核激素受體超家族中的一員。通過(guò)與PPARγ反應(yīng)性調(diào)控元件結(jié)合，參與調(diào)控脂肪生成、脂質(zhì)代謝、炎癥和代謝穩(wěn)態(tài)。PPARγ在白色脂肪和棕色脂肪組織中均高表達(dá)。PPARγ能促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞特異性基因表達(dá)，誘導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞出現(xiàn)棕色樣表型。最近研究［15］表明，PPARγ可受磷酸化、乙?；⒎核鼗确g后修飾的調(diào)控，每一種修飾也起到相應(yīng)的作用，而不影響其總量，從而為減少或消除PPARγ的不良影響提供了可能。PPARγ的K268ac和K293ac可以通過(guò)SIRT1以配體依賴的方式進(jìn)行去乙?；{(diào)控［16］。PPARγ的去乙?；瘻p少高脂飲食所致的代謝異常，誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化改變。

2.3 微RNA（microRNAs）

microRNAs是一類進(jìn)化上保守的非編碼小分子RNA，具有在翻譯水平調(diào)控基因影響脂肪棕色化的功能。microRNAs在棕色化過(guò)程中的發(fā)揮重要作用，miR-9和miR-338-3p可能通過(guò)轉(zhuǎn)錄后抑制UCP1基因表達(dá)，參與附睪脂肪組織的棕色化過(guò)程［17］。LIU等［18］發(fā)現(xiàn)miR-l33a抑制白色脂肪細(xì)胞棕色化，并負(fù)調(diào)節(jié)PR結(jié)構(gòu)域蛋白16（PR domain-containing 16，PRDM16）。miR-133a-KO小鼠脂肪細(xì)胞棕色化以及葡萄糖代謝改善和胰島素敏感性增加。另有研究［19］認(rèn)為下調(diào)miR-34a使所有類型脂肪組織中UCP1表達(dá)增加，同時(shí)調(diào)控肝臟FGF21信號(hào)通路可改善脂質(zhì)氧化。有研究［20］發(fā)現(xiàn)miR-155抑制米色脂肪細(xì)胞的募集和棕色脂肪的分化，因此，減少miR-155可能是治療代謝紊亂的一個(gè)有效策略。

2.4 鳶尾素

鳶尾素是由Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5（fibronectin type Ⅲ domain containing 5，F(xiàn)NDC5）剪切、修飾后分泌到血液中的多肽性片段，作為促進(jìn)脂肪褐變的因子之一受到了廣泛的關(guān)注。鳶尾素在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中釋放入血液，刺激脂肪棕色化促進(jìn)UCP1表達(dá)。高血糖、高血脂、肥胖的發(fā)生與脂肪組織FNDC5mRNA和循環(huán)中的鳶尾素呈負(fù)相關(guān)。通過(guò)用棕櫚酸和葡萄糖處理肌肉細(xì)胞，在體外模擬糖尿病狀態(tài)可以降低FNDC5mRNA的水平［21］。在許多動(dòng)物模型中，鳶尾素被認(rèn)為是一種誘導(dǎo)白色脂肪棕色化的強(qiáng)大肌動(dòng)因子。

2.5 γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）和β-氨基異丁酸（β-aminoisobutyric acid，BAIBA）

GABA是一種潛在的抗氧化劑，可以通過(guò)調(diào)節(jié)肌肉和血漿游離氨基酸的氧還原狀態(tài)來(lái)調(diào)節(jié)血糖。GABA治療不同程度地恢復(fù)了肌肉的氧化還原狀態(tài)和高脂飲食引起的血漿游離氨基酸紊亂。GABA通過(guò)激活GABAB受體抑制胞吐抑制胰島素分泌。GABABRI亞單位可以在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)瘦素的表達(dá)［22］。GABA影響脂肪組織巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)［23］，減少了棕色脂肪的白色化程度，從而維持了棕色脂肪的產(chǎn)熱特性［24］。BAIBA也是一種PGC-1α介導(dǎo)和運(yùn)動(dòng)觸發(fā)的非腎上腺素能的白色脂肪棕色化激活劑。BAIBA通過(guò)PPARα介導(dǎo)增加棕色脂肪細(xì)胞特異性基因在白色脂肪細(xì)胞中的表達(dá)，并且可以誘導(dǎo)人多能干細(xì)胞中棕色脂肪表型。

2.6 甲狀腺激素

由甲狀腺激素介導(dǎo)的UCP1合成的調(diào)節(jié)獨(dú)立于腎上腺素能刺激，且可與之協(xié)同完成［25］。T3主要由甲狀腺釋放，直接調(diào)節(jié)UCP1表達(dá)，而且脂肪細(xì)胞本身也能通過(guò)碘甲腺原氨酸脫碘酶Ⅱ（iodothyronine deiodinase 2，DIO2）催化甲狀腺素轉(zhuǎn)化。UCP1的遠(yuǎn)端增強(qiáng)子含有與甲狀腺激素受體復(fù)合物結(jié)合位點(diǎn)的甲狀腺反應(yīng)元件。T3作為交感神經(jīng)激活劑也在中樞水平誘導(dǎo)UCP1的表達(dá)［26］。T3還增加了脂肪酸的氧化和線粒體呼吸并且可以調(diào)節(jié)自噬，促進(jìn)了棕色脂肪的產(chǎn)熱增加［27］。

2.7 FGF21

FGF21參與調(diào)節(jié)肝脂代謝、血糖和胰腺β細(xì)胞功能。在脂肪細(xì)胞中，F(xiàn)GF21與FGF受體及其輔助受體相互作用，激活的受體觸發(fā)p38/MAPK通路，進(jìn)而刺激UCP1的表達(dá)，增加棕色脂肪活性和白色脂肪棕色化［28］。被激活的棕色脂肪細(xì)胞也可釋放FGF21，對(duì)棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)生自分泌效應(yīng)［6］。因此，F(xiàn)GF21通過(guò)內(nèi)分泌機(jī)制觸發(fā)棕色脂肪產(chǎn)熱并誘導(dǎo)白色脂肪棕色化，而脂肪FGF21通過(guò)自分泌機(jī)制維持棕色和米色脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱過(guò)程。

2.8 骨形成蛋白（bone morphogenetic brotein，BMP）

BMP最初被認(rèn)為是骨形成的誘導(dǎo)劑，隨著研究的逐步深入發(fā)現(xiàn)其可以參與脂肪組織的發(fā)育和分化。BMP7是棕色脂肪細(xì)胞分化的關(guān)鍵因子，因?yàn)槠鋮⑴c了肌生成因子5前體細(xì)胞向棕色脂肪表型的編程［29］。BMP7可刺激棕色脂肪早期調(diào)節(jié)因子PRDM16和PGC-1α的表達(dá)，從而促進(jìn)UCP1的合成。BMP家族的另一個(gè)成員BMP8B不影響外周水平的棕色化改變，但在維持棕色化的產(chǎn)熱過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。BMP8B依賴于卵巢雌二醇水平，在白色脂肪和棕色脂肪中的生熱效應(yīng)只存在于女性［30］。BMP4誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞前體和脂肪干細(xì)胞表達(dá)PGC-1α，促進(jìn)血管生成和米色脂肪細(xì)胞的發(fā)育。

3 總結(jié)

白色脂肪的棕色化和棕色脂肪的激活在肥胖和代謝相關(guān)疾病的研究中引起了廣泛關(guān)注。脂肪組織不僅被認(rèn)為是能量的儲(chǔ)存器官，還發(fā)揮著能量消耗以及代謝相關(guān)細(xì)胞因子的分泌功能，進(jìn)而維持能量代謝穩(wěn)態(tài)。脂肪組織在促進(jìn)能量消耗對(duì)抗過(guò)剩能量積累方面的作用也已得到了證實(shí)，不僅是急性冷暴露可以有效觸發(fā)白色脂肪棕色化并激活棕色脂肪，從而增加總能量消耗，許多內(nèi)源性和外源性因素也可以通過(guò)激活不同的細(xì)胞途徑有效地觸發(fā)白色脂肪棕色化和棕色激活，進(jìn)而增加能量消耗。因此，目前很多研究都將目光投向開發(fā)出一種安全、特異性高的產(chǎn)熱激活藥物，以更好地實(shí)現(xiàn)脂肪對(duì)能量消耗的相關(guān)作用。現(xiàn)有研究結(jié)果同樣提示加強(qiáng)白色脂肪的棕色化改變，除了增加能量消耗外也可以減少炎性細(xì)胞因子的釋放，從而降低胰島素抵抗等對(duì)代謝的不良影響。然而由于棕色脂肪及米色脂肪的形成、分化激活、產(chǎn)熱能力、產(chǎn)熱持續(xù)時(shí)間和相關(guān)機(jī)制并不明確，還有很多問(wèn)題需要進(jìn)一步解決?？偠灾咨镜淖厣约白厣炯せ町a(chǎn)熱對(duì)于體質(zhì)量控制及代謝相關(guān)疾病都具有積極的作用，但是還需要更為深入的研究驗(yàn)證。