王宏宇，付茜，蘇福祥

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 1.第一康復科，沈陽 110134；2.第四心血管內科，沈陽 110022）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS） 包括急性ST段抬高心肌梗死、急性非ST段抬高心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛，是由于不穩(wěn)定的冠狀動脈斑塊引起的冠狀動脈嚴重狹窄或閉塞進而引發(fā)的臨床綜合征。易損斑塊通常被定義為高危斑塊，其極易發(fā)生破裂而導致冠狀動脈血栓形成，是ACS的主要病因［1］。通過冠狀動脈造影很難發(fā)現易損斑塊，而使用冠狀動脈腔內成像技術如冠狀動脈血管內超聲（intravascular ultrasound，IVUS）、近紅外光譜或光學相干斷層掃描，可以明確冠狀動脈病變的形態(tài)特征，進而識別易損斑塊［2］。但這些影像學檢查方法為有創(chuàng)性且價格昂貴，普及率較低。因此，尋找能夠預測冠狀動脈斑塊易損性的非侵入性檢查的生物標志物具有重要的臨床意義。

已有研究［3］表明，載脂蛋白B/載脂蛋白A1（apolipoprotein B/apolipoprotein A1，ApoB/ApoA1）比值對預測ACS患者冠狀動脈病變嚴重程度以及預后有重要作用。但ApoB/ApoA1比值與ACS患者冠狀動脈斑塊易損性是否相關尚不明確。本研究以接受冠狀動脈造影和冠狀動脈IVUS檢查的ACS患者為研究對象，探討ApoB/ApoA1比值與ACS患者冠狀動脈病變斑塊形態(tài)的相關性。

1 材料與方法

1.1 研究對象和分組

收集2017年10月至2021年6月于我院確診為ACS并接受IVUS檢查的488例患者的臨床資料。排除標準：既往應用降脂藥物者，嚴重貧血者，腎功能衰竭（估算腎小球濾過率＜60 mL/min）者，肝功能衰竭者，存在嚴重感染、風濕、免疫性疾病者，既往行經皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植術者，冠狀動脈慢性閉塞者，病歷資料不全者。最終314例患者（405條冠狀動脈病變血管）被納入研究。

將314例患者根據ApoB/ApoA1比值的中位數，分為低ApoB/ApoA1組（ApoB/ApoA1比值＜0.708，包括157例患者、201條冠狀動脈病變血管）和高ApoB/ApoA1組（ApoB/ApoA1比值≥0.708，包括157例患者、204條冠狀動脈病變血管）。

1.2 方法

1.2.1 收集患者基線資料：記錄所有患者的人口統計學數據（年齡、性別、收縮壓、舒張壓）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病危險因素（高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、卒中病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病家族史）和實驗室檢查數據（入院后24 h內采集空腹血樣，檢測血清血脂、空腹血糖、糖化血紅蛋白、肝功能、腎功能）。

1.2.2 冠狀動脈造影檢查：所有患者均通過橈動脈通路或股動脈通路進行多體位冠狀動脈造影，記錄冠狀動脈造影結果，明確發(fā)生冠狀動脈狹窄的位置，定量分析冠狀動脈狹窄程度，將狹窄程度＞50%的血管定義為病變血管，根據病變血管數分為冠狀動脈單支病變和冠狀動脈多支病變（病變血管數≥2），比較冠狀動脈多支病變和冠狀動脈左主干病變的發(fā)生率。

1.2.3 冠狀動脈IVUS檢查：應用美國波士頓科學公司的Opticross（40 MHz，3.0 F）血管內超聲導管行冠狀動脈IVUS檢查，將一根導管推送至病變遠端，并以0.5 mm/s的速度進行自動拉回，直至到達冠狀動脈口。由2名熟悉IVUS影像學的醫(yī)生在不知曉患者臨床數據和血管造影結果的情況下分析IVUS圖像。IVUS定量參數包括斑塊負荷（plaque burden，PB）、病變處最小管腔面積（minimum lumen area，MLA）、病變最嚴重處血管外彈性膜（extravascular elastic membrane，EEM）的管腔橫截面積。冠狀動脈病變定義為至少連續(xù)3幀內PB＞50%的節(jié)段。IVUS定性參數包括斑塊破裂（存在一個腔與血管腔相通，有一個覆蓋的殘余纖維帽）、血栓（管腔內腫塊，常有分層、分葉狀或有蒂外觀）、鈣化（斑塊比外膜亮，有聲影）。將鈣化分為點狀鈣化、成角鈣化，測量成角鈣化的角度［4］。

1.3 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。正態(tài)分布的計量資料以表示，2組比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用逐步二元logistic回歸分析影響冠狀動脈多支病變、冠狀動脈斑塊破裂和冠狀動脈血栓形成的危險因素。采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析ApoB/ApoA1比值對冠狀動脈斑塊形態(tài)和冠狀動脈多支病變的診斷價值。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料的比較

2組患者比較，人口統計學資料（包括年齡、性別、收縮壓、舒張壓）和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病危險因素（包括高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、卒中病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病家族史）均無統計學差異（P＞ 0.05）。比較2組患者的實驗室檢查結果，尿素氮、肌酐、胱抑素C、尿酸、糖化血紅蛋白水平無統計學差異（P＞ 0.05）；高ApoB/ApoA1組患者的空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、ApoB水平明顯高于低ApoB/ApoA1組，而高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和ApoA1水平明顯低于低ApoB/ApoA1組（均P＜ 0.05）。2組比較，臨床診斷存在差異（P＜ 0.05），高ApoB/ApoA1組患者心肌梗死占比更高，不穩(wěn)定型心絞痛的占比更低。見表1。

表1 2組患者基線資料的比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics between the two groups

2.2 2組患者冠狀動脈造影結果的比較

低ApoB/ApoA1組和高ApoB/ApoA1組冠狀動脈多支病變的患病率分別為69.4%（83/157）和52.9%（109/157），高ApoB/ApoA1組明顯高于低ApoB/ApoA1組（P=0.004）。低ApoB/ApoA1組和高ApoB/ApoA1組冠狀動脈左主干病變發(fā)生率分別為11.5%（18/157）和17.8%（28/157），2組比較無統計學差異（P＞ 0.05）。

2.3 2組患者IVUS定性和定量結果的比較

2組患者的病變血管中，左前降支、左回旋支、右冠狀動脈和其他血管所占比例無統計學差異（P＞0.05）。測量罪犯病變處的MLA、MLA測量處的EEM面積和PB，2組比較均無統計學差異（P＞ 0.05）。

利用IVUS進一步對罪犯病變處的斑塊性質進行定性分析?？傮w上，冠狀動脈軟斑塊占54.6%，纖維斑塊占21.2%，鈣化病變占13.6%。2組比較，冠狀動脈軟斑塊、纖維斑塊、鈣化病變的比例無統計學差異（P＞ 0.05），冠狀動脈鈣化結節(jié)發(fā)生率、成角鈣化發(fā)生率、成角鈣化的最大鈣化角度也無統計學差異（P＞ 0.05）。高ApoB/ApoA1組的斑塊破裂發(fā)生率（P=0.012）和冠狀動脈血栓形成的發(fā)生率（P=0.025）均明顯高于低ApoB/ApoA1組。見表2。

表2 2組患者IVUS定性和定量結果的比較Tab.2 Comparison of the qualitative and quantitative results of IVUS between the two groups

2.4 ApoB/ApoA1比值與冠狀動脈多支病變、斑塊破裂及血栓形成的相關性

單因素回歸分析結果表明，ApoB/ApoA1比值與冠狀動脈多支病變、冠狀動脈斑塊破裂、冠狀動脈血栓形成存在獨立相關性。納入冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的危險因素（包括年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、卒中病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病家族史、既往心肌梗死病史）以及表1中有統計學差異的臨床指標后進行多因素回歸分析，結果提示，ApoB/ApoA1比值與冠狀動脈多支病變、冠狀動脈斑塊破裂、冠狀動脈血栓形成依然存在相關性。

與低ApoB/ApoA1組相比，高ApoB/ApoA1組冠狀動脈多支病變的發(fā)生率更高（OR=6.46，95%CI：4.40～9.46，P＜ 0.001），斑塊破裂（OR=2.24，95%CI：1.13～4.38，P=0.005）和冠狀動脈血栓形成的風險越大（OR=3.81，95%CI：2.55～7.69，P=0.018）。再將ApoB/ApoA1比值作為連續(xù)變量進行單因素和多因素回歸分析，結果發(fā)現ApoB/ApoA1比值與冠狀動脈多支病變、冠狀動脈斑塊破裂、冠狀動脈血栓形成仍存在獨立相關性。

利用ROC曲線的約登指數，確定ApoB/ApoA1比值預測冠狀動脈多支病變的最佳界值為0.826，靈敏度為70.9%，特異度為74.6%（曲線下面積=0.778，95%CI：0.722～0.832）；ApoB/ApoA1比值預測冠狀動脈斑塊破裂的最佳界值為0.812，靈敏度為75.9%，特異度為71.5%（曲線下面積=0.782，95%CI：0.714～0.850）；ApoB/ApoA1比值預測冠狀動脈血栓形成的最佳界值為0.772，靈敏度為74.3%，特異度為63.2%（曲線下面積=0.871，95%CI：0.822～0.920）。見圖1。

表3 ApoB/ApoA1比值與冠狀動脈多支病變、斑塊破裂、冠狀動脈血栓形成的相關性Tab.3 Correlation between the ApoB/ApoA1 ratio and coronary multivessel disease，plaque rupture，and coronary thrombosis

圖1 ApoB/ApoA1比值對冠狀動脈多支病變、斑塊破裂、血栓形成預測價值的ROC曲線Fig.1 ROC curve of the predictive value of the ApoB/ApoA1 ratio for coronary multivessel disease，plaque rupture，and coronary thrombosis

3 討論

冠狀動脈斑塊形態(tài)是ACS臨床進展和預后的重要決定因素，薄纖維帽的富含脂質的斑塊是斑塊易損性的組織學標志物，鈣化結節(jié)、斑塊侵蝕同樣是高危斑塊，這些易損斑塊即使僅引起冠狀動脈輕中度狹窄，也極易發(fā)生突然破裂，并引發(fā)急性閉塞性血栓形成。既往的 IVUS 研究［5］發(fā)現，在 ACS 患者的罪犯病變中易損斑塊發(fā)生率高達66%，表明應用IVUS更易發(fā)現冠狀動脈易損斑塊。IVUS 具有穿透血管壁的能力，并且不需要使用額外的造影劑，其穿透深度約為4～8 mm，能夠顯示冠狀動脈的所有層（包括外部彈性膜和周圍組織）以及與斑塊不穩(wěn)定性相關的血管正性重構的存在。IVUS的應用對改善經皮冠狀動脈介入治療后ACS患者的預后有重要作用，可以減少術后死亡、再發(fā)心肌梗死以及靶血管重建的發(fā)生率［6］。

血脂異常在ACS中起著至關重要的作用。LDL-C是公認的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的危險因素，是一級和二級預防的主要治療目標。但LDL-C達到目標值的患者中仍有一部分出現冠狀動脈斑塊進展，這與極低密度脂蛋白、中間密度脂蛋白、脂蛋白a的參與有關。同時，冠狀動脈粥樣硬化進展過程中，HDL-C的動脈保護作用降低也被認為是重要的影響因素。越來越多的證據表明，非HDL-C和ApoB在預測冠狀動脈粥樣硬化性心臟病風險方面優(yōu)于LDL-C，并且一些治療指南已將其指定為次要目標［7］。根據氨基酸組成的差異可以將ApoB分為2種亞型：ApoB48和ApoB100，其中ApoB48是乳糜微粒的載脂蛋白之一，APOB100主要參與極低密度脂蛋白和LDL-C的轉運及代謝。LDL-C、極低密度脂蛋白、中間密度脂蛋白及脂蛋白a均包含ApoB，在動脈粥樣硬化形成過程中，ApoB可以促進富含膽固醇的脂蛋白沉積在動脈壁的血管內膜中，從而引起CD4+輔助性T細胞的自身免疫反應，CD4+輔助性T細胞可以識別ApoB的自身肽B，進行克隆性擴張，并促進炎癥細胞浸潤，從而誘導動脈斑塊變得不穩(wěn)定［8］。ApoB還可以加重冠狀動脈內皮的氧化應激與炎癥反應，引起冠狀動脈病變進展［9］。ApoA1是HDL顆粒中的主要蛋白質部分，被認為與ApoB具有相反的作用，即動脈粥樣硬化保護作用。雖然在臨床研究中增加ApoA1的表達未觀察到預期的心血管保護作用，但基礎研究［10］表明，ApoA1可以促進巨噬細胞向抗炎巨噬細胞分化，抑制炎癥反應，同時可以調節(jié)淋巴管脂質吸收、抗血小板聚集、改善營養(yǎng)物質代謝，從而起到穩(wěn)定動脈斑塊的作用。

ApoB/ApoA1比值檢測操作簡單，成本低，可以在臨床中普遍使用。越來越多的研究［11］發(fā)現，ApoB/ApoA1比值在動脈粥樣硬化性疾病進展中具有重要的臨床價值，其不受他汀治療等因素影響，能夠更好地反映血脂異常對心血管的影響，預測ACS患者的冠狀動脈病變嚴重程度和預后。本研究首次通過IVUS發(fā)現接受經皮冠狀動脈介入治療的ACS患者的ApoB/ApoA1比值與罪犯病變處冠狀動脈斑塊形態(tài)特征之間的關系。本研究結果表明，高ApoB/ApoA1比值與更嚴重的冠狀動脈病變、冠狀動脈斑塊破裂以及冠狀動脈血栓形成相關，是預測斑塊易損性及冠狀動脈多支病變的一個可靠的生物學指標。在臨床工作中，可以根據生物學標志物對ACS進行冠狀動脈病變嚴重程度和預后評估，并更準確地指導治療。此外，在對ACS的藥物治療過程中，定期監(jiān)測ApoB/ApoA1比值非常必要。

本研究為單中心、回顧性研究，可能存在研究樣本不足，不能排除潛在的混雜因素和選擇偏倚。今后應進行大樣本、多中心前瞻性研究，進一步驗證ApoB/ApoA1比值與ACS 患者冠狀動脈多支病變、斑塊易損性的關系。