楊金水

孝感市中心醫(yī)院 湖北 孝感 432100

目前我國(guó)正進(jìn)入人口老齡化階段，加上飲食結(jié)構(gòu)改變、體育活動(dòng)減少等因素影響，急性腦梗死發(fā)病率進(jìn)一步提高。急性腦梗死治療過程中會(huì)出現(xiàn)無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化、自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化、治療性出血轉(zhuǎn)化。長(zhǎng)期以來急性腦梗死患者治療期間均存在無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化問題，但是因?yàn)檠芯績(jī)?nèi)容有限、患者預(yù)后受到其影響較小等原因，臨床未予重視[1]。隨著急性腦梗死患者數(shù)量的增加以及臨床治療深入的研究，無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化對(duì)急性腦梗死患者預(yù)后的影響進(jìn)一步得到重視?；诖耍撐囊罁?jù)當(dāng)前國(guó)內(nèi)、國(guó)外關(guān)于急性腦梗死治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化研究，旨在提高對(duì)治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的了解，并引起臨床重視，幫助急性腦梗死患者改善預(yù)后。

1 急性腦梗死概述

急性腦梗死是老年群體中發(fā)病率較高的腦血管疾病，同時(shí)也是致殘率致死率較高的主要疾病之一。急性腦梗死治療期間可出現(xiàn)較多并發(fā)癥，無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化屬于其中一個(gè)典型的并發(fā)癥，再灌注治療過程中急性腦梗死患者容易出現(xiàn)無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化問題，早期臨床對(duì)其重視程度不夠，隨著對(duì)急性腦梗死預(yù)后的持續(xù)研究，無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化治療情況會(huì)影響患者短期神經(jīng)功能恢復(fù)情況，進(jìn)而對(duì)患者生活質(zhì)量產(chǎn)生影響。

2 治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的概念

影像學(xué)檢查方法是早期進(jìn)行治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化診斷的主要依據(jù)，隨著國(guó)際對(duì)治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化研究的深入，卒中治療安全實(shí)施國(guó)際卒中溶栓治療登記研究、歐洲協(xié)作性急性卒中研究、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院神經(jīng)系統(tǒng)疾病和卒中研究等對(duì)治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化給出了不同的概念。我國(guó)在大量研究以及參考國(guó)外相關(guān)定義的基礎(chǔ)上，給出了治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的概念解釋，即院急性腦梗死患者治療期間采取了增加出血的相關(guān)措施（抗栓治療、溶栓治療、血管內(nèi)治療），經(jīng)過治療，患者梗死病灶內(nèi)部以及遠(yuǎn)隔部位發(fā)生出血，出血發(fā)生后，患者神經(jīng)功能缺損程度沒有受到明顯影響[2]。治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的診斷主要是依據(jù)頭部影像學(xué)檢查，如顱腦CT、顱腦MRI。國(guó)內(nèi)外不同學(xué)者關(guān)于急性腦梗死發(fā)病后治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的發(fā)病率報(bào)道存在不同，其發(fā)病率在3.4%-46.7%，這種差異與較多因素有關(guān)，比如影像學(xué)檢查時(shí)間、治療措施、患者合并基礎(chǔ)疾病類型等[3]。有資料顯示急性腦梗死患者治療期間，普通藥物治療方法較血管內(nèi)治療方法對(duì)應(yīng)的治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化發(fā)病率更小，但是急性腦梗死治療期間，普通藥物治療方法不及血管內(nèi)治療方法，這樣就形成了一種矛盾。加強(qiáng)對(duì)治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的研究，便于權(quán)衡利弊，合理為急性腦梗死患者選擇治療方法。

3 治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的發(fā)病機(jī)理分析

隨著對(duì)治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化研究的深入，關(guān)于其發(fā)病機(jī)理的研究也在不斷增加，但是具體的發(fā)病機(jī)理目前尚未形成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。有學(xué)者認(rèn)為治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化發(fā)病時(shí)間與發(fā)病機(jī)制有關(guān)，因而不同階段出現(xiàn)的治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化存在不同發(fā)病機(jī)理。部分急性腦梗死患者發(fā)病后可出現(xiàn)自發(fā)性血管重構(gòu)，患者體內(nèi)存在大量的炎癥反應(yīng)因子，同時(shí)存在腦損傷，炎癥反應(yīng)、腦損傷等對(duì)出血轉(zhuǎn)化有促進(jìn)作用[4]。腦血管再灌注恢復(fù)時(shí)間會(huì)影響出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生時(shí)間，如果是局灶性腦缺血患者，同樣在急性發(fā)病后體內(nèi)大量炎癥因子增加且激活，基質(zhì)金屬蛋白酶-2、基質(zhì)金屬蛋白酶-9等基質(zhì)金屬蛋白酶釋放會(huì)增加，同時(shí)還伴隨著星形膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)氧化應(yīng)激，細(xì)胞內(nèi)含有更多的氧自由基，這些都會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，降解基底膜，神經(jīng)血管單元完整性受到破壞，血腦屏障受到影響，出現(xiàn)治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化。急性腦梗死發(fā)病后24h內(nèi)，患者存在較多的壞死腦細(xì)胞，這些腦細(xì)胞會(huì)對(duì)腦蛋白酶產(chǎn)生激活作用，神經(jīng)炎癥因子可發(fā)揮作用，造成患者出現(xiàn)繼發(fā)性損傷，降低患者血腦屏障通透性。有學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，缺血性腦梗死血管重構(gòu)期間，血管生成素、血管內(nèi)皮因子具有雙向調(diào)節(jié)作用，其水平升高會(huì)引起血腦屏障通透性的下降，同時(shí)還有助于新血管的形成，實(shí)現(xiàn)血管重塑[5]。神經(jīng)元壞死也是引起腦組織損傷，破壞血腦屏障，引起治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的作用機(jī)理。所以，當(dāng)前關(guān)于急性腦梗死患者治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化發(fā)病機(jī)理的研究較多，但是具體發(fā)病機(jī)理等還需要進(jìn)一步作出研究。

4 治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的影響因素

了解治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的影響因素可為急性腦梗死患者預(yù)防治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生提供依據(jù)。根據(jù)現(xiàn)階段已經(jīng)掌握的研究，較多因素都可能影響到治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。急性腦梗死患者溶栓治療期間，有較多生化指標(biāo)異?？赡軙?huì)影響治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的影響因素，比如炎癥因子中的C反應(yīng)蛋白，凝血指標(biāo)中的纖維蛋白原，營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)中的血清鐵蛋白，基質(zhì)金屬蛋白酶-2等。臨床影響因素方面，急性腦梗死患者使用的抗凝藥物、抗血小板藥物等會(huì)增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)，患者腦梗死范圍、卒中嚴(yán)重程度、心源性肺栓塞等均可影響治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化。有文獻(xiàn)報(bào)道指出，使用抗凝藥物的急性腦梗死患者、心源性患者、卒中量表評(píng)分較高患者，其治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，此外，有研究顯示卒中病因、急性腦梗死患者血糖水平、腦梗死病灶所處部位等都會(huì)增加治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率[6]。也有研究指出治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生同性別、年齡、血脂水平有關(guān)。急性腦梗死患者在應(yīng)用CT、MRI等影像學(xué)檢查過程中，存在微出血、腦白質(zhì)疏松、致密動(dòng)脈癥患者有更高的治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者分析了急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化同發(fā)病前采取抗凝藥物、抗血小板聚集藥物使用的相關(guān)性，所有患者在入院后72h內(nèi)完成CT/MRI復(fù)查，獲取出血轉(zhuǎn)化組與非出血轉(zhuǎn)化組患者資料，進(jìn)一步分析兩組患者的各項(xiàng)資料。根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析，兩組患者入院時(shí)在NIHSS評(píng)分、腦梗死病史、心房顫動(dòng)以及入院時(shí)的血糖水平方面存在差異，出血轉(zhuǎn)化組患者抗凝藥物使用率為14.1%，高于非出血轉(zhuǎn)化組的3.9%。出血轉(zhuǎn)化組患者抗血小板聚集藥物使用率為14.3%，高于非出血轉(zhuǎn)化組的8.3%。對(duì)兩組患者不同資料予以多因素分析，研究證實(shí)急性腦梗死患者入院時(shí)的NIHSS評(píng)分、隨機(jī)血糖均為急性腦梗死出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立因素，并指出急性腦梗死患者發(fā)病前抗凝藥物、抗血小板藥物使用同急性腦梗死治療性出血性轉(zhuǎn)化存在相關(guān)性。分析上述研究，患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分越高，提示患者病情越嚴(yán)重，相應(yīng)的更容易出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化問題?；颊呷朐汉箅S機(jī)血糖水平較高，急性腦梗死發(fā)病階段，表現(xiàn)出明顯的腦部供血供氧不足，血糖水平升高引起較多血糖以無(wú)氧方式完成酵解，無(wú)氧酵解可引起酸中毒，抑制線粒體功能，造成酶活性受限，增加自由基，這些都可能增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。所以，急性腦梗死發(fā)病后使用抗凝藥物、抗血小板藥物在預(yù)防腦血管意外方面有重要的應(yīng)用價(jià)值，但是會(huì)增加出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，尚需要進(jìn)一步開展研究。

5 治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)分析

掌握治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)指標(biāo)，可在急性腦梗死患者治療早期分析不同患者治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。有文獻(xiàn)對(duì)急性腦梗死患者應(yīng)用阿替普酶溶栓治療資料予以分析，研究顯示治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化可通過患者治療期間的MSS評(píng)分、溶栓后出血評(píng)分作為預(yù)測(cè)指標(biāo)，但是靈敏度、特異性較低。各類影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展為治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)提供了新的方法，如急性腦梗死患者治療期間，通過應(yīng)用灌注加權(quán)磁共振成像（PWI）、彌散加權(quán)成像（DWI）相結(jié)合，建立多功能影像學(xué)模型，該模型可用于腦出血的預(yù)測(cè)[7]。急性腦梗死患者治療期間血管內(nèi)介入治療、溶栓治療期間均有治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化發(fā)生，但是關(guān)于這方面對(duì)治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)的研究較少，暫時(shí)沒有有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)或者模型，需要進(jìn)一步研究，便于從多方面對(duì)治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)提供依據(jù)。結(jié)合急性腦梗死中治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的定義，在急性腦梗死中治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)方面，需要在患者發(fā)病后及時(shí)復(fù)查頭顱CT/MRI，從而了解患者是否出現(xiàn)顱內(nèi)出血。急性腦梗死中治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)較高患者，其復(fù)查時(shí)間應(yīng)適當(dāng)縮短，而風(fēng)險(xiǎn)較小的可適當(dāng)延長(zhǎng)復(fù)查時(shí)間間隔。較多研究資料顯示急性腦梗死中治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化發(fā)生時(shí)間在溶栓治療后36h內(nèi)，部分致死性癥狀性出血轉(zhuǎn)化則發(fā)生在溶栓后24h，且12h發(fā)生的占到80.00%。急性腦梗死中治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的確定需要綜合患者病史、出血發(fā)生情況、用藥情況以及影像學(xué)檢查等確定。為保證檢查結(jié)果的可靠性，可綜合應(yīng)用CT、MRI，尤其是MRI中的磁敏感加權(quán)成像、梯度回波序列。

6 治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的預(yù)后研究

治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化預(yù)后方面的研究以回顧性分析為主，不同學(xué)者研究報(bào)道中對(duì)治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化定義不同，同時(shí)其樣本量等也存在不同，這些都使得結(jié)論無(wú)法達(dá)成統(tǒng)一。相關(guān)研究均指出治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化對(duì)急性腦梗死患者的預(yù)后影響較小，增加預(yù)后不良事件發(fā)生的幾率，但是不同研究均存在一定不足，比如院樣本量較少；結(jié)論可信度不高等；沒有涉及到治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化后的影像學(xué)資料或部分研究患者單純采取抗血小板治療，無(wú)溶栓治療，同時(shí)排除了合并高血壓基礎(chǔ)疾病患者等。近年有研究指出治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化雖然對(duì)進(jìn)行腦梗死患者死亡率、致殘率等影響較小，但是存在治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化患者其近期神經(jīng)功能恢復(fù)情況較差[8-13]。有研究對(duì)急性腦梗死患者治療期間采取阿替普酶溶栓治療，分析不同患者治療前與治療后7d的神經(jīng)功能缺損評(píng)分，數(shù)據(jù)結(jié)果顯示存在治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化患者治療后7d的神經(jīng)功能缺損評(píng)分改善幅度較少，而無(wú)出血性轉(zhuǎn)化患者對(duì)應(yīng)神經(jīng)功能缺損評(píng)分改善幅度更大。缺血性卒中患者中，治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化預(yù)后較差風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)出血轉(zhuǎn)化患者更高，但是相關(guān)研究中治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化患者多合并高危因素，也有可能是高危因素存在造成患者預(yù)后較差。也有學(xué)者對(duì)急性腦梗死患者使用血栓切除術(shù)實(shí)施治療進(jìn)行研究，指出治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化發(fā)生同患者預(yù)后良好存在負(fù)相關(guān)，但是患者總體預(yù)后、致殘等同治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化發(fā)生無(wú)相關(guān)性。

7 治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的干預(yù)措施

治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化目前沒有特殊的治療措施，通常都是按照急性腦梗死、腦出血治療措施實(shí)施治療，治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化藥物治療方面的研究較少，且目前未取得突破。如果患者存在凝血功能障礙，實(shí)際治療中可通過應(yīng)用凝血因子治療等措施，幫助患者改善凝血功能障礙問題。治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化治療期間是否需要暫?？赡芤鸪鲅L(fēng)險(xiǎn)藥物，比如阿司匹林、阿替普酶、華法林、口服抗凝藥物等，目前尚無(wú)定論[14-22]。急性腦梗死患者通過對(duì)可控因素的控制是否會(huì)影響治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化預(yù)后，目前同樣缺少相關(guān)研究。

8 小結(jié)

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的研究有所增加，但是不同文獻(xiàn)中關(guān)于急性腦梗死中治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化影響因素、發(fā)病可能機(jī)制的研究尚不統(tǒng)一，無(wú)法進(jìn)一步為急性腦梗死中治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化的早期預(yù)防、治療等提供依據(jù)，同時(shí)缺少大樣本、前瞻性、多中心研究，臨床研究也局限于治療性無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化對(duì)患者近期神經(jīng)功能與短期預(yù)后方面。據(jù)目前研究結(jié)果而言，急性腦梗死患者治療期間需要兼顧治療性無(wú)癥狀出血以及癥狀性出血問題，幫助患者最大程度降低致殘、致死風(fēng)險(xiǎn)。