黃 琪，孫敬平

1.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 消化系腫瘤與微環(huán)境四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(成都 610500)；2.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科(成都610500)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)報(bào)道，2020年，結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)新發(fā)病例約193萬例,死亡近93.5萬例，為人類社會(huì)發(fā)展帶來沉重的負(fù)擔(dān)[1]。腫瘤轉(zhuǎn)移是CRC患者預(yù)后不良一個(gè)重要原因，約1/4 CRC患者在確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，即轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)。CRC最常見的轉(zhuǎn)移是肝、肺和腹膜轉(zhuǎn)移[2]。近年來CRC的治療已取得較大進(jìn)展，mCRC患者的總生存期(overall survival,OS)顯著延長。本文對mCRC的治療方法進(jìn)行綜述，以期較全面了解mCRC治療的相關(guān)進(jìn)展。

1 化學(xué)治療

上世紀(jì)90年代，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)聯(lián)合亞葉酸鈣(leucovorin,LV)成為mCRC的主要治療方案，有研究[3]報(bào)道,患者中位總生存期(median overall survival,mOS)約為12個(gè)月。隨后有研究[4-5]顯示，5-FU-LV聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑具有類似療效，每種組合的效果都優(yōu)于5-FU-LV單獨(dú)使用。Tournigand等[6]報(bào)道，5-FU-LV加上伊立替康或奧沙利鉑作為一線治療的聯(lián)合治療方案使患者OS達(dá)到17.7～21.5個(gè)月，表明藥物聯(lián)合使用可延長患者的生存期。因此，F(xiàn)OLFOX方案(奧沙利鉑+LV+5-FU)和FOLFIRI方案(伊立替康+LV+5-FU)成為治療mCRC的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案。

2 靶向治療

分子靶向治療是指利用藥物或其他物質(zhì)靶向特定分子阻斷癌細(xì)胞的生長和擴(kuò)散[7]。傳統(tǒng)化學(xué)治療使用的細(xì)胞毒性藥物不但會(huì)殺死快速分裂的癌細(xì)胞，而且可能會(huì)殺死正常的細(xì)胞。分子靶向治療優(yōu)勢之一是能靶向特定癌癥所必須的分子通路，比常規(guī)治療(如化療)有效率更高且毒性明顯減少[8]。

2.1 靶向血管生成的藥物

貝伐單抗是針對人血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的重組人源化IgG單克隆抗體，通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長和新生血管的形成，從而抑制mCRC的進(jìn)展[9]。Hurwitz等[10]研究表明，與只用IFL方案(伊立替康+5-FU+LV)化療相比，IFL聯(lián)合貝伐單抗能延長患者mOS(20.3個(gè)月 vs 15.6個(gè)月,P<0.001)。阿柏西普是一種完全人源化的可溶性重組融合蛋白，通過阻斷VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子靶向血管生成，比貝伐珠單抗對VEGF-A有更高的結(jié)合親和力[11]。一項(xiàng)雙盲三期臨床試驗(yàn)將1 226名已接受奧沙利鉑的mCRC患者隨機(jī)分成FOLFIRI+阿柏西普組或FOLFIRI+安慰劑組。阿柏西普組的中位生存期(median survival time,MST)為13.5個(gè)月，而安慰劑組為12.06個(gè)月(P=0.003 2)。中位無進(jìn)展生存期(median progression free survival,mPFS)和客觀緩解率(objective responserate,ORR)也有所改善[12]。雷莫蘆單抗是一種人IgG1單克隆抗體，靶向VEGFR2胞外部分。一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲三期試驗(yàn)納入1 072名患者，均為接受一線治療后疾病進(jìn)展，再接受雷莫蘆單抗+FOLFIRI或安慰劑+FOLFIRI治療。雷莫蘆單抗組的mOS(13.3個(gè)月 vs 11.7個(gè)月)和mPFS(5.7個(gè)月 vs 4.5個(gè)月)明顯更長[13]，雷莫蘆單抗也被批準(zhǔn)用于二線治療。我國自主研發(fā)的新型抗腫瘤藥物呋喹替尼，能強(qiáng)效、高選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)，于2018年9月經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，可用于mCRC治療[14]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心三期臨床試驗(yàn)納入416名18～75歲至少經(jīng)過1次標(biāo)準(zhǔn)治療(未接受VEGFR抑制劑治療)失敗的mCRC患者，隨機(jī)接受呋喹替尼或安慰劑治療。結(jié)果表明，安慰劑組mOS為6.6個(gè)月，呋喹替尼組OS為9.3個(gè)月(HR=0.65，95%CI: 0.51～0.83，P<0.001)。呋喹替尼組mPFS為3.7個(gè)月，高于安慰劑組1.8個(gè)月(HR=0.26，95%CI：0.21～0.34，P<0.001)。故在既往接受化療后出現(xiàn)進(jìn)展的mCRC患者接受呋喹替尼治療可提高mCRC患者總體生存率[15]。

2.2 靶向表皮生長因子藥物

表皮生長因子受體(EGFR)屬于酪氨酸激酶受體ErbB家族，該家族其他成員還有含人表皮生長因子受體2(HER2)、人表皮生長因子受體3(HER3)和人表皮生長因子受體4(HER4)[16]。當(dāng)配體與細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合導(dǎo)致酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域磷酸化，參與腫瘤增殖、血管生成、遷移等信號通路[17]。EGFR信號通路被認(rèn)為是CRC進(jìn)展的主要驅(qū)動(dòng)因素之一[16]，因此，EGFR被認(rèn)為是mCRC治療中最重要的靶點(diǎn)之一。

2.2.1 西妥昔單抗和帕尼單抗 西妥昔單抗和帕尼單抗獲FDA批準(zhǔn)用于聯(lián)合一線化療治療RAS野生型腫瘤的mCRC患者。西妥昔單抗是人/鼠嵌合單IgG1克隆抗體，它能選擇性地與EGFR胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，下調(diào)下游的促癌信號；此外，西妥昔單抗與自然殺傷細(xì)胞結(jié)合能觸發(fā)免疫介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)，導(dǎo)致抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。帕尼單抗是一種完全人源化IgG2單克隆抗體，可結(jié)合到EGFR的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域。與西妥昔單抗不同是它不激活抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性[18]。臨床研究[19-20]表明，與單獨(dú)使用FOLFOX4或者FOLFOX治療mCRC相比，帕尼單抗聯(lián)合FOLFOX4或者西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI使用能改善患者的無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)和mOS。

2.2.2RAS基因狀態(tài)對抗EGFR治療的影響RAS基因通常在mCRC中發(fā)生突變，其中最常見的突變基因是KRAS基因，其在大約43%的CRC中發(fā)生突變，其次是NRAS基因突變，突變率約為9%[21]。相關(guān)研究[22]表明，當(dāng)KRAS和NRAS基因發(fā)生突變時(shí)，抗EGFR治療無效，故西妥昔單抗和帕尼單抗推薦用于RAS野生型的患者。但并非所有KRAS突變都對抗EGFR治療無效。與KRAS其他突變類型相比，KRASp. G13D突變的mCRC患者使用西妥昔單抗治療后，能明顯延長OS和PFS。隨后的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)KRASp.G13D突變的CRC細(xì)胞與RAS野生型CRC細(xì)胞一樣對西妥昔單抗敏感。

目前研發(fā)直接靶向KRAS突變體的藥物仍然具有巨大的挑戰(zhàn)性，故近年來針對KRAS信號通路的藥理干預(yù)集中在RAS-MAPK級聯(lián)反應(yīng)的下游靶標(biāo)上。MAPK-ERK途徑是一個(gè)匯合點(diǎn)，可阻斷多個(gè)上游信號傳導(dǎo)途徑。Ziemke等[23]構(gòu)建KRAS突變的HCT116細(xì)胞模型，通過體內(nèi)和體外試驗(yàn)證明曲美替尼(MEK抑制劑)和帕博西利(CDK4/6激酶抑制劑)聯(lián)用比單藥治療有更強(qiáng)的抗腫瘤活性。在來源于KRAS突變的CRC異種移植模型中，也得到同樣的結(jié)果。Reovirus是一種野生型呼腸孤病毒,其增殖依賴Ras信號通路的激活，可特異性感染和溶解RAS通路激活的腫瘤。近期1項(xiàng)一期臨床試驗(yàn)中，KRAS突變的mCRC患者接受呼腸孤病毒治療，呼腸孤病毒可發(fā)揮免疫興奮劑(增加抗腫瘤細(xì)胞因子和減少促腫瘤細(xì)胞因子)和溶瘤劑發(fā)揮作用[24]。

KRAS/NRAS下游通路中，BRAF在8%～12%的mCRC患者中發(fā)生突變，而BRAFV600E點(diǎn)突變最常見，被認(rèn)為是與KRAS外顯子2突變相互排斥。BRAF突變的mCRC患者預(yù)后不良，抗EGFR治療后效果也不盡人意。與其他惡性腫瘤如BRAF突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤相比，BRAF抑制劑單藥治療BRAFV600E突變的mCRC的療效較差[25]。最近研究[26-27]表明，EGFR抑制劑、BRAF抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)用治療BRAFV600E突變的mCRC，效果優(yōu)于BRAF抑制劑單藥治療。

除了NRAS/KRAS和BRAF突變，其他預(yù)測生物標(biāo)志物也提示對抗EGFR治療耐藥，如PIK3CA突變。有12%～15%的mCRC患者存在PIK3CA突變，這些突變主要發(fā)生在外顯子9和外顯子20，這是抗EGFR治療缺乏療效的原因[28-29]。Jhawer等[30]研究表明，與PIK3CA野生型相比，PIK3CA突變的HCT116細(xì)胞對西妥昔單抗的耐藥性增強(qiáng)。但1項(xiàng)隨機(jī)三期臨床試驗(yàn)[31]表明，PIK3CA突變并不能預(yù)測西妥昔單抗的治療效果。PIK3CA突變腫瘤患者在確診后定期服用阿司匹林，與PIK3CA野生型CRC患者相比能改善生存期[29]，但這一觀察結(jié)果尚需進(jìn)一步研究。

HER2是一種致癌驅(qū)動(dòng)因子，屬于人表皮生長因子受體(HER)家族成員，是曲妥珠單抗在乳腺癌和胃癌治療中的靶點(diǎn)。在CRC中，HER2及其下游信號的激活也與抗EGFR耐藥有關(guān)。由于缺乏已知的HER2配體，該受體的激活需要與同一家族的其他配體結(jié)合形成異源二聚。異源二聚體HER2-HER3是細(xì)胞內(nèi)信號傳遞的強(qiáng)大激活因子。Bertotti等[32]構(gòu)建mCRC來源的異種移植模型，HER2基因擴(kuò)增被認(rèn)為是KRAS、NRAS、BRAF和PIK3CA野生型mCRC對西妥昔單抗初步耐藥的潛在機(jī)制，且在臨床無反應(yīng)的KRAS野生型mCRC患者中也存在HER2擴(kuò)增。同時(shí)抑制HER2和EGFR能顯著減少移植腫瘤的體積。即使HER2未擴(kuò)增，HER3過表達(dá)也可能是抗EGFR無效的原因。Scartozzi等[33]研究表明，KRAS野生型的mCRC患者接受西妥昔單抗治療，HER3(-)的患者比HER3(+)的患者有更長的mPFS和mOS。故惡性腫瘤具有分子復(fù)雜性和異質(zhì)性，靶向藥物是針對腫瘤微環(huán)境而不是腫瘤本身，故需聯(lián)合其他藥物(如細(xì)胞毒性藥物等)治療腫瘤[34]。

3 免疫治療

免疫治療的重點(diǎn)是選擇性地增強(qiáng)宿主對疾病的免疫反應(yīng)。免疫系統(tǒng)通過如程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)等檢查點(diǎn)維持自我耐受性，PD-1在T細(xì)胞上表達(dá)。配體(PD-L1和PD-L2)與PD-1的結(jié)合導(dǎo)致免疫耐受。癌細(xì)胞能逃避機(jī)體免疫反應(yīng)的一種機(jī)制是PD-1/PD-L1的上調(diào)，這是免疫治療在癌癥中的應(yīng)用的理論基礎(chǔ)[34]。PD-1或其配體的抗體阻斷PD-1通路，已經(jīng)在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等[35-37]不同類型癌癥患者中產(chǎn)生了治療效果。但CRC呈現(xiàn)不同的分子特征，免疫治療的優(yōu)勢主要局限于3%～7%有錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)的CRC患者[34,38]。派姆單抗和納武單抗是一種靶向PD-1的IgG4單克隆抗體，用于dMMR/MSI的mCRC患者[39-40]。

腫瘤疫苗也是一種免疫治療法，是通過腫瘤抗原基因或腫瘤抗原肽，激活機(jī)體對癌細(xì)胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而達(dá)到抗癌的作用。目前腫瘤疫苗包括含患者腫瘤相關(guān)抗原的自體疫苗、多肽疫苗、自體移植樹突狀細(xì)胞疫苗和病毒載體疫苗[41-43]。目前某些腫瘤疫苗尚處于臨床試驗(yàn)階段，相信不久的將來腫瘤疫苗或許能用于治療mCRC患者。

過繼性細(xì)胞治療(adoptive cell transfer, ACT)，即通過注入經(jīng)過體外改造、細(xì)胞因子激活和擴(kuò)增的癌癥患者淋巴細(xì)胞，從而識別、靶向和破壞腫瘤細(xì)胞，達(dá)到抗癌目的[44]。ACT主要有淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)療法、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)療法、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)療法和嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)療法等[45]。CAR-T細(xì)胞治療療效已在mCRC小鼠模型中得到證實(shí)[46]。其他溶瘤病毒、CEA-T細(xì)胞雙特異性抗體等使抗腫瘤免疫應(yīng)答進(jìn)一步增強(qiáng)的免疫治療,均處于前期研究階段。雖然免疫治療能選擇性增強(qiáng)宿主對腫瘤的免疫反應(yīng)，但由于復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境與抑制性細(xì)胞因子、血細(xì)胞免疫抑制作用，使免疫治療效果不理想[38]。

4 局部治療

2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)將mCRC分為寡轉(zhuǎn)移性疾病和轉(zhuǎn)移性疾病2類。寡轉(zhuǎn)移性疾病即可理解為局限性mCRC，其特征是在最多有2個(gè)部位(有時(shí)3個(gè)部位)、5個(gè)(有時(shí)5個(gè)以上)病灶(主要是內(nèi)臟、淋巴)存在轉(zhuǎn)移；而轉(zhuǎn)移性疾病即可理解為廣泛性mCRC。局限性mCRC的治療目標(biāo)是針對原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤，在全身治療誘導(dǎo)后，通過外科R0切除(完全切除，切緣清晰，無顯微腫瘤殘留)和/或局部消融使患者達(dá)到無瘤狀態(tài)[47]。局限性mCRC在全身疾病控制良好的情況下，予以手術(shù)或新輔助放化療序貫手術(shù)治療原發(fā)灶，對于肝、肺等mCRC常見的轉(zhuǎn)移部位予以手術(shù)、放療、射頻消融等治療。廣泛性mCRC予以支架植入、內(nèi)鏡止血等治療緩解癥狀。手術(shù)治療不僅能切除腫瘤原發(fā)灶，也能切除局限性mCRC，但患者手術(shù)范圍界定、術(shù)后復(fù)發(fā)等方面缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)，尚需進(jìn)一步研究。對于有手術(shù)禁忌證的局限性mCRC和脊髓腫瘤壓迫、疼痛等急癥，可選擇放療，但目前對mCRC的放療研究較少，也缺乏隨機(jī)對照，尚需深入研究。對于不能切除的轉(zhuǎn)移灶，如患者肝轉(zhuǎn)移灶靠近大血管、肝功能不良、全身狀況差等選用射頻消融術(shù)，但當(dāng)腫瘤較大(直徑>3 cm)時(shí)能否選用射頻消融尚無定論。其他方式如栓塞化療、內(nèi)鏡治療等方式，可緩解癥狀，但無法根治[48-50]。局部治療雖能治療轉(zhuǎn)移灶，但需根據(jù)患者腫瘤轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行分類，在全身治療有效的前提下進(jìn)行局部治療才有意義[48,51]。

5 小結(jié)與展望

mCRC的治療方案已經(jīng)從單一的針對所有患者的治療方案轉(zhuǎn)變?yōu)榭紤]臨床和分子參數(shù)及治療目的的更個(gè)性化方案。但目前仍面臨諸多問題，如不同階段的mCRC發(fā)生和發(fā)展涉及的主要基因存在差異，導(dǎo)致患者對治療藥物的選擇較少。故仍需要發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)、新的藥物、更多臨床相關(guān)的預(yù)測標(biāo)志物，以進(jìn)一步改善mCRC患者的預(yù)后。