葉源霆，褚金國

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種與遺傳易感和胰島素抵抗密切相關(guān)的慢性肝臟代謝性疾病。NAFLD 的病因和發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，尚缺乏正式批準(zhǔn)的藥物治療，新藥的研究成為了近年來的熱點(diǎn)。多項(xiàng)研究表明，甲狀腺激素（TH）及其類似物（包括甲狀腺激素 受體激動(dòng)劑、雙激素類似物和TH代謝物）可預(yù)防或改善肝臟脂肪變性，這為NAFLD 的治療提供了新視角。本文就TH 及其類似物治療NAFLD 的研究進(jìn)展綜述如下。

1 TH 概述

在哺乳動(dòng)物中，TH 是調(diào)節(jié)生長、發(fā)育和新陳代謝的重要激素，對碳水化合物、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)代謝有較為明顯的影響[1]。甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）是TH 的主要形式。目前認(rèn)為TH 主要通過與甲狀腺激素受體（TR）結(jié)合發(fā)揮作用，THRA 和THRB 基因分別編碼兩種TR 亞型：TR 和TR 。TR在大多數(shù)組織中均有表達(dá)，但TR 是肝臟表達(dá)的主要形式，而TR 在心臟和骨骼中高度表達(dá)。

TH的生理作用幾乎影響每個(gè)器官，但肝臟是TH 最重要的靶點(diǎn)之一。體內(nèi)TH 水平的失衡可能導(dǎo)致肝臟疾病。研究表明，甲狀腺功能減退癥與NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[2]，而在合并有血脂異常的嚴(yán)重或輕度亞臨床甲狀腺功能減退癥患者中，激素替代治療被證明對NAFLD 有益[3]。此外，T3 和TH 類似物可以改善膽堿-蛋氨酸缺乏飲食引起的嚙齒動(dòng)物的NAFLD[4]。這些發(fā)現(xiàn)支持TH 及其類似物在治療NAFLD 方面的潛在應(yīng)用，對TH 作用機(jī)制的進(jìn)一步研究是十分必要的。

2 TH調(diào)節(jié)肝臟脂肪代謝的作用及機(jī)制

2.1 TH 與脂肪酸攝取 循環(huán)中的游離脂肪酸（FFA）是肝臟脂質(zhì)的主要來源。FFA 通過脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FATP）、肝脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）和脂肪酸轉(zhuǎn)位酶（FAT）等蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入肝細(xì)胞[5]。研究表明，F(xiàn)ATP 受TR 的調(diào)節(jié)[6]，TH 正向調(diào)節(jié)肝臟FAT 和脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP）的表達(dá)[7]，導(dǎo)致FFA 流入肝細(xì)胞。

2.2 TH 與脂肪生成 在肝臟中，合成三酰甘油所需的FFA 有2 個(gè)來源，即血液循環(huán)中的FFA 和肝內(nèi)脂肪酸從頭合成（DNL）。DNL 是肝臟內(nèi)的基本生物合成途徑，是通過糖酵解和碳水化合物代謝提供的乙酰輔酶A合成脂肪酸的過程，受激素和營養(yǎng)狀況的嚴(yán)格調(diào)控。DNL 在NAFLD 中異常增加并促進(jìn)其疾病進(jìn)展。TH 促進(jìn)參與DNL 的酶的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，如乙酰輔酶A 羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FASN）、甲狀腺激素應(yīng)答Spot14（THRSP）和蘋果酸酶（ME）均受到TH的直接調(diào)控。此外，TH 還可以通過影響固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1C（SREBP1C）、肝X受體（LXR）、碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（ChREBP）和過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR ）等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)和活性，間接參與肝臟脂肪生成的調(diào)控。

2.3 TH與脂肪分解代謝 TH刺激脂肪生成的同時(shí)通過增強(qiáng)肝臟脂肪酶的活性、脂噬和線粒體脂肪酸氧化過程來加速脂肪分解代謝，以減少肝內(nèi)三酰甘油的積聚。TH 對肝內(nèi)脂肪的分解代謝作用主要是通過動(dòng)員儲(chǔ)存的三酰甘油及隨后的脂肪酸氧化來實(shí)現(xiàn)的。肝細(xì)胞內(nèi)三酰甘油的水解由胞質(zhì)中的脂肪酶介導(dǎo)。肝臟中兩種主要的脂肪酶是肝脂酶和脂肪三酰甘油脂肪酶（ATGL）。肝脂酶的表達(dá)和活性對TH 水平十分敏感。在動(dòng)物和人類中，甲狀腺功能減退與肝脂酶活性下降有關(guān)，這種下降可以通過TH 替代療法來恢復(fù)[8]。2015 年的一項(xiàng)研究表明，TH增加了ATGL在脂滴中的募集，以促進(jìn)脂解[9]。此外，TH 還能刺激肝臟的脂噬作用，這種特殊類型的自噬涉及儲(chǔ)存在脂肪小滴中的三酰甘油被自噬小體吞噬，隨后自噬小體與溶酶體融合將三酰甘油輸送到溶酶體降解并水解成FFA，TH 以TR 依賴的方式增加肝細(xì)胞中脂質(zhì)自噬小體和溶酶體的數(shù)量，促進(jìn)脂肪分解代謝。研究表明，TH 促進(jìn)脂噬的增強(qiáng)可能是從脂肪小滴迅速動(dòng)員脂肪酸的主要機(jī)制，而TH 對脂肪酶的作用是相對緩慢的過程[10]。

線粒體是脂肪酸氧化代謝的主要部位，也是肝臟TH 作用的經(jīng)典靶點(diǎn)[11]。TH通過核內(nèi)基因組和線粒體基因組發(fā)出的信號(hào)調(diào)節(jié)肝細(xì)胞線粒體的生物發(fā)生和功能。

3 TH 及其類似物治療NAFLD

TH在改善肝臟脂肪變性方面的潛在藥理作用引起了研究者的極大興趣，但心臟和骨骼方面的不良影響限制了其在NAFLD 中的應(yīng)用。在過去幾十年里，人們開發(fā)研究了多種TH 類似物，這些類似物能夠突出TH 的治療作用并減輕不良反應(yīng)。

3.1 GC-1 1998 年，Chiellini 等[12]合成了一種名為GC-1（Sobetirome）的化合物，它是第一代TR 選擇性激動(dòng)劑，GC-1 對TR 1 的親和性與T3 相當(dāng)，而對TR 1 的親和性比T3 低10 倍。GC-1在肝臟中優(yōu)先積累，從而增強(qiáng)了肝臟靶向作用[13]。在膽堿-蛋氨酸缺乏飲食誘導(dǎo)的NAFLD 嚙齒動(dòng)物模型中，GC-1 能減輕肝臟重量，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性，同時(shí)能減少肝脂質(zhì)過氧化，降低血清中的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平，減輕肝損傷，而對心率則無明顯影響[4]。進(jìn)一步的研究表明，GC-1有引起高血糖和胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)，因此它還沒有被用于治療NAFLD[14]。

3.2 KB2115 KB2115（Eprotirome）是另一種TR 選擇性激動(dòng)劑，優(yōu)先被肝臟攝取。在高脂飲食喂養(yǎng)的雄性Sprague-Dawley 大鼠中，KB2115 有效阻止了肝臟脂肪變性的發(fā)展。與GC-1 不同的是KB2115 治療不引起空腹高血糖，雖然其仍會(huì)導(dǎo)致空腹高胰島素血癥，提示可能存在胰島素抵抗[14]。此外，KB2115 可以顯著降低ob/ob 小鼠的肝臟三酰甘油水平并改善脂肪變性[15]。盡管KB2115 在嚙齒動(dòng)物模型中顯示出良好的治療效果，但是有研究發(fā)現(xiàn)KB2115 的長期使用會(huì)導(dǎo)致狗的軟骨破壞，一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)因此提前結(jié)束。該試驗(yàn)還表明KB2115 會(huì)導(dǎo)致劑量依賴的肝臟損傷[16]。這些發(fā)現(xiàn)提示TH 類似物可能存在未知的不良反應(yīng)，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前，研究者需對其進(jìn)行更加嚴(yán)格的臨床前測試。

3.3 MB07811 MB07811（VK2809）是一種肝臟特異性TR 激動(dòng)劑前藥，經(jīng)過肝臟代謝后在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性形式MB07344。有研究在Zucker 糖尿病肥胖（ZDF）大鼠、ob/ob小鼠及飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠等NAFLD 實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭凶C實(shí)MB07811 能顯著降低肝臟脂肪變性、血漿FFA 和三酰甘油。此外，MB07811治療后未見肝纖維化或其他組織學(xué)損傷證據(jù)，未見轉(zhuǎn)氨酶升高和心臟重量增加等不良反應(yīng)。MB07811 的抗肝脂肪變性作用與肝臟線粒體脂肪酸氧化增加有關(guān)[17]。在 一 項(xiàng) IIa 期 臨 床 試 驗(yàn)（NCT02927184）中，NAFLD 患者口服不同劑量MB07811 治療12 周后，肝臟脂肪含量均顯著降低，并且未觀察到明顯不良反應(yīng)。目前MB07811 正在進(jìn)行IIb 期臨床試驗(yàn)（NCT04173065）。

3.4 MGL-3196 MGL-3196（Resmetirom）是一種較新的肝臟靶向TR 激動(dòng)劑。在功能測試中，MGL-3196 對TR的選擇性是TR 的28 倍。在多種動(dòng)物模型中，MGL-3196 處理能降低肝臟內(nèi)三酰甘油含量，而對甲狀腺內(nèi)分泌軸、心臟、骨密度不產(chǎn)生影響[18]。一項(xiàng)為期36周、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的II期臨床研究表明，與安慰劑相比，MGL-3196 在降低肝臟脂肪含量、肝酶、致動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)、脂蛋白（a）、肝臟炎癥、纖維化標(biāo)志物以及改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者肝活檢結(jié)果方面差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且表現(xiàn)出良好的耐受性[19]。這些發(fā)現(xiàn)為III 期臨床試驗(yàn)（NCT03900429）提供了依據(jù)，該試驗(yàn)已在NASH和F2～3期纖維化患者中啟動(dòng)。

3.5 胰高血糖素/T3 2016 年，有研究報(bào)告了一種由胰高血糖素和T3 化學(xué)雜交形成的化合物，它能發(fā)揮每個(gè)成分的關(guān)鍵有益代謝作用，同時(shí)最大程度減輕每種激素的不利影響。在膽堿缺乏的高脂飲食誘導(dǎo)的NASH 小鼠模型中，胰高血糖素/T3 治療可以降低血清ALT，改善肝損傷，減少肝臟脂肪變性，改善血糖、血脂異常，減輕體質(zhì)量，而沒有心血管或骨骼毒性[20]。盡管胰高血糖素/T3化合物顯示出良好的代謝益處，但進(jìn)入臨床前還需要進(jìn)行充分的研究。

3.6 3，5-二碘甲狀腺原氨酸（T2） 近年來，TH 的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物T2 作為潛在的NAFLD 治療藥物受到關(guān)注。在喂食HFD的大鼠模型中證實(shí)外源性T2 可降低肝臟三酰甘油水平，強(qiáng)烈誘導(dǎo)自噬和肝內(nèi)?；鈮A，同時(shí)阻止鞘脂/神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生，其中神經(jīng)酰胺是NASH 致病的重要因素。值得注意的是，雖然T2 和T3 都降低了肝臟脂肪含量，但只有T2能夠挽救HFD對AKT和MAPK/ERK信號(hào)通路的損害，這提示T2 和T3 存在不同的作用機(jī)制[21]。進(jìn)一步的研究認(rèn)為T2 增加脂肪酸氧化的同時(shí)抑制脂肪生成，而T3增加脂肪酸氧化的同時(shí)刺激脂肪生成[22]。

3.7 3-碘甲狀腺原胺（T1AM） T1AM是另一個(gè)值得關(guān)注的TH 代謝物，與T3及其他類似物不同，T1AM 不與TR 結(jié)合，因此沒有典型的心臟、骨骼不良反應(yīng)。T1AM 的主要作用由TAAR1 介導(dǎo)，TAAR1 是一種G蛋白偶聯(lián)受體，在許多組織中均有表達(dá)。HepG2 細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)表明，T1AM能加強(qiáng)脂解能力，減少脂質(zhì)積累[23]。長期應(yīng)用T1AM 會(huì)誘導(dǎo)大鼠肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的基因差異表達(dá)，導(dǎo)致脂解增強(qiáng)[24]。由于T1AM 能在不改變攝食量的情況下顯著減輕體質(zhì)量，T1AM 或其類似物有望成為治療NAF LD 合并肥胖癥患者的新型治療藥物[25]。

4 結(jié)語

近年來，大量的實(shí)驗(yàn)表明TH 及其類似物，包括肝臟特異性TR 激動(dòng)劑、雙激素類似物、TH代謝物在肝臟脂代謝中表現(xiàn)出良好益處，為NAFLD 的治療提供了新視角，加快進(jìn)一步的研究是十分必要的。