李延兵

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510080

2020 年3 月9 日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布了《2 型糖尿病：用于改善血糖控制新藥的安全性評(píng)價(jià)行業(yè)指南》草案［1］，取消了2008年12 月指南對(duì)2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）新藥進(jìn)行心血管結(jié)局試驗(yàn)（cardiovascular outcome trials，CVOT）以排除心血管（cardiovascular，CV）安全風(fēng)險(xiǎn)的要求，不再對(duì)CV 風(fēng)險(xiǎn)閾值和CVOT 研究進(jìn)行強(qiáng)制規(guī)定。與2008 年指南相比，新指南對(duì)CV 高風(fēng)險(xiǎn)人群仍然很重視，但總體放寬了對(duì)CV 結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的限制，更多回歸到對(duì)降糖藥物整體療效和安全性的關(guān)注。這也促使我們重新回顧糖尿病管理策略發(fā)展的歷程，認(rèn)識(shí)血糖控制才是糖尿病治療的核心和出發(fā)點(diǎn)。另一方面，受益于血糖監(jiān)測(cè)手段的創(chuàng)新發(fā)展，目前已經(jīng)有條件用更豐滿和立體化的指標(biāo)描述血糖控制情況，從而更客觀全面地評(píng)價(jià)血糖控制效果及其與預(yù)后的關(guān)聯(lián)。本文將從血糖控制對(duì)預(yù)后影響的視角，闡述新一代長(zhǎng)效胰島素類似物的血糖控制特點(diǎn)及其對(duì)預(yù)后的影響。

1 降糖獲益仍是血糖管理的核心問(wèn)題

自從里程碑式的英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）、糖尿病控制與并發(fā)癥（DCCT）等研究［2-3］奠定了降糖策略在T2DM 治療中的重要地位，血糖控制一直是糖尿病管理的主旋律。縱觀幾十年來(lái)各國(guó)不斷推陳出新的指南推薦，降糖治療一直是貫穿始終的主線。盡管近年來(lái)強(qiáng)調(diào)T2DM 患者CV 風(fēng)險(xiǎn)的呼聲強(qiáng)勁，但都是建立在血糖達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)之上。2006 年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）與歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（European Association for the Study of Diabetes，EASD）聯(lián)合聲明建議血糖控制目標(biāo)應(yīng)個(gè)體化［4］。2012 年ADA/EASD再次發(fā)布聯(lián)合聲明，建議以患者為中心，強(qiáng)調(diào)多重危險(xiǎn)因素綜合治療，降糖同時(shí)注重體質(zhì)量、血壓和血脂的管理，但糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）控制仍然是重點(diǎn)［5］。2018 ADA/EASD指南依然強(qiáng)調(diào)，在血糖控制的同時(shí)，要關(guān)注心、腎、體重等多方面獲益［6］。《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》指南編寫(xiě)說(shuō)明也指出，藥物的有效性、安全性和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)仍然是該指南制定治療流程圖的重要參考依據(jù)。使用時(shí)間長(zhǎng)、經(jīng)過(guò)大型臨床試驗(yàn)和其他循證醫(yī)學(xué)研究證明有良好療效及安全性的藥物，應(yīng)優(yōu)先選用［7］?？梢?jiàn)，衡量降糖治療的核心指標(biāo)仍為降糖有效性和安全性。降糖治療之所以擁有如此穩(wěn)固的地位，是因?yàn)檠强刂浦笜?biāo)與糖尿病并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。

2 血糖異常與糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥密切相關(guān)

T2DM 血糖管理最主要的目標(biāo)是將血糖全程控制于盡可能接近正常的范圍，血糖高于或低于正常范圍均與糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增高密切相關(guān)。高血糖的危害不言而喻。UKPDS［2,8］研究已明確證實(shí)高血糖增加糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、心血管疾病等微血管和大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，由于T2DM 患者的低血糖反饋調(diào)節(jié)機(jī)制受損，在治療過(guò)程中發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)也相當(dāng)高［9］。研究發(fā)現(xiàn)，46.5%的T2DM 患者發(fā)生過(guò)低血糖［10］，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)隨病程延長(zhǎng)和胰島素、磺脲類藥物治療時(shí)間延長(zhǎng)而增高［11］。低血糖也會(huì)導(dǎo)致多種并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，除認(rèn)知功能障礙、昏迷、抽搐、跌倒和骨折等急性并發(fā)癥外，還會(huì)造成CV 事件，增高死亡風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，在有或無(wú)CV 疾病病史的T2DM 患者中，發(fā)生低血糖患者的CV 事件風(fēng)險(xiǎn)分別為無(wú)低血糖患者的1.60 倍和1.49 倍，病死率分別為無(wú)低血糖患者的1.74 倍和2.48 倍，患者自首次發(fā)生低血糖事件至首次發(fā)生CV 事件的中位間隔 均為1.5 年［12］。并且WHO 對(duì)2000—2014 年間死亡證明的調(diào)查顯示，全球109 個(gè)國(guó)家低血糖相關(guān)病死率呈現(xiàn)逐年增加趨勢(shì)［13］。這意味著在糖尿病血糖管理中，避免低血糖發(fā)生對(duì)患者預(yù)后具有極為重要的意義。但如過(guò)分強(qiáng)調(diào)低血糖的危害，造成對(duì)低血糖的過(guò)分擔(dān)憂也會(huì)成為降糖治療中的掣肘，不僅阻礙降糖藥物的處方，也會(huì)降低患者對(duì)胰島素治療方案的依從性，從而影響血糖控制和增加糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)?？梢?jiàn)，將血糖控制在一個(gè)合理范圍內(nèi)，才能最大程度降低各種并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

實(shí)際上，人體血糖是動(dòng)態(tài)起伏變化的，除點(diǎn)血糖（如空腹、餐后血糖）和平均血糖（如HbA1c）外，反映血糖波動(dòng)的血糖變異性（glycemic variability，GV）也是一個(gè)重要的評(píng)估指標(biāo)。近年來(lái)，持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)（continuous glucose monitoring，CGM）的使用為評(píng)估GV 提供了條件。GV 體現(xiàn)的是一天內(nèi)血糖水平隨時(shí)間的波動(dòng)或不同日的相同時(shí)間點(diǎn)的血糖波動(dòng)情況,即血糖的日內(nèi)變異性和日間變異性。GV 增高會(huì)增加低血糖和血糖漂移至高血糖范圍的風(fēng)險(xiǎn)，繼而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激增強(qiáng)，炎性細(xì)胞因子生成，表觀遺傳學(xué)改變以及內(nèi)皮功能障礙和損傷，最終導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)增高［14-15］。

除GV 外，還可利用CGM 計(jì)算出葡萄糖目標(biāo)范圍時(shí)間（time in range，TIR）、葡萄糖高于目標(biāo)范圍時(shí)間（time above range，TAR）、葡萄糖低于目標(biāo)范圍時(shí)間（time below range，TBR）等眾多反映血糖波動(dòng)的參數(shù)。其中TIR 備受關(guān)注，成為多個(gè)指南推薦的評(píng)估糖尿病患者血糖控制情況的一個(gè)重要指標(biāo)［16-18］。對(duì)大部分糖尿病患者，將TIR 作為臨床目標(biāo)和結(jié)局指標(biāo)對(duì)HbA1c 具有補(bǔ)充和完善的作用［19］。TIR 也與糖尿病血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，一項(xiàng)使用DCCT試驗(yàn)數(shù)據(jù)的研究發(fā)現(xiàn)，TIR 每降低10%，糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)率增加64%，發(fā)生微量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)率增加40%（均P＜0.001）［20］。橫斷面分析顯示，TIR 與糖尿病大血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，TIR每增高10%，異常頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的風(fēng)險(xiǎn)降低6.4%［21］。故可用TIR 預(yù)測(cè)糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和個(gè)體血糖控制。2021 年ADA 糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)指出，TIR 與糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，可作為一種可接受的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，并可將其用于評(píng)估血糖控制情況［17］。

由此可見(jiàn)，高血糖、低血糖和反映血糖波動(dòng)性的GV、TIR 等參數(shù)均與糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。

2.1 血糖達(dá)標(biāo)的獲益

如前所述，對(duì)T2DM 患者的管理應(yīng)以全面的血糖控制為基礎(chǔ)。制訂血糖控制目標(biāo)應(yīng)兼顧微血管、大血管獲益與發(fā)生低血糖等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡。目前指南中對(duì)血糖控制目標(biāo)的設(shè)定仍以HbA1c為準(zhǔn)，《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》推薦，大多數(shù)非妊娠成年T2DM 患者HbA1c 的控制目標(biāo)為＜7%［18］。HbA1c 水平的降低與糖尿病患者微血管并發(fā)癥的減少密切相關(guān)。UKPDS 研究結(jié)果顯示，HbA1c 每下降1%可使所有糖尿病相關(guān)終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)和糖尿病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低21%（P＜0.01），心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低14%（P＜0.01），微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)降低37%（P＜0.01）［8］。UKPDS 后續(xù)隨訪研究結(jié)果顯示，強(qiáng)化降糖組在強(qiáng)化降糖治療結(jié)束后10 年，其心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)仍較常規(guī)治療組降低15%（P=0.01），全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低13%（P=0.007）［22］，可見(jiàn)血糖控制達(dá)標(biāo)是實(shí)現(xiàn)糖尿病預(yù)后改善的主要路徑之一。

HbA1c 反映的是近2～3 個(gè)月的血糖平均水平，不能體現(xiàn)短期內(nèi)的血糖波動(dòng)，也無(wú)法對(duì)低血糖的防控給出指導(dǎo)。近期多項(xiàng)指南提出，TIR 可以作為CGM 報(bào)告中的關(guān)鍵指標(biāo)對(duì)HbA1c 做出補(bǔ)充和完善［16-18］。TIR 與HbA1c 之間具有較好地關(guān)聯(lián)性，TIR（血糖范圍3.9～10.0 mmol/L）為70% 和50%分別對(duì)應(yīng)的HbA1c 分別約7%和8%。一般HbA1c改善≥0.4%，則在臨床上認(rèn)為治療干預(yù)有效，此時(shí)TIR 相應(yīng)增加5%左右［23］。根據(jù)ADA 等多家權(quán)威組織于2019 年發(fā)布的關(guān)于TIR 的一項(xiàng)國(guó)際共識(shí)，認(rèn)為對(duì)于T2DM 患者的一般控制目標(biāo)為：TIR（3.9～10.0 mmol/L）＞70%。

2.2 胰島素在T2DM 降糖治療中的地位

雖然新型降糖藥物層出不窮，但胰島素仍是最有效的降糖藥物之一，尤其當(dāng)患者胰島功能逐漸衰退、口服降糖藥治療效果不佳或使用禁忌時(shí)，進(jìn)行外源性胰島素補(bǔ)充治療是非常必要的手段［24］?；A(chǔ)胰島素通過(guò)調(diào)控肝糖原分解和糖異生作用以及外周組織對(duì)葡萄糖的利用，維持血糖穩(wěn)態(tài)，在胰島素降糖治療中有著舉足輕重的地位?！吨袊?guó)2 型糖尿病指南（2020 年版）》指出，T2DM 患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，若血糖仍未達(dá)到控制目標(biāo)，應(yīng)盡早（3 個(gè)月）開(kāi)始胰島素治療，其中基礎(chǔ)胰島素是常用的胰島素起始治療方案之一［18］。2021 ADA 糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)中也指出，基礎(chǔ)胰島素是使用最方便的胰島素起始治療方案［25］。MOTIV 研究［26］顯示，起始胰島素治療時(shí)的病程越短，HbA1c 達(dá)標(biāo)率越高，低血糖風(fēng)險(xiǎn)越小?，F(xiàn)有胰島素制劑均具有較強(qiáng)的降糖能力，但強(qiáng)效降糖也是一把雙刃劍，更嚴(yán)格控制血糖的同時(shí)容易伴有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的增高。理想的胰島素制劑應(yīng)在保證降糖療效的同時(shí)，且不以犧牲安全性為代價(jià)。

2.3 長(zhǎng)效胰島素類似物：有效平穩(wěn)降糖，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低

為了使外源性胰島素制劑能更好地模擬生理性胰島素分泌模式，近二十年來(lái)通過(guò)改變胰島素的氨基酸序列和結(jié)構(gòu)，研發(fā)出了作用時(shí)間更持久、作用更穩(wěn)定，能夠更好模擬生理基礎(chǔ)胰島素分泌的基礎(chǔ)胰島素類似物。第一代基礎(chǔ)胰島素類似物——甘精、地特胰島素代表著基礎(chǔ)胰島素技術(shù)的突飛猛進(jìn)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)已低于中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素(neutral protamine hagedorn，NPH)，但臨床中部分患者仍存在低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這就驅(qū)動(dòng)了作用時(shí)間更長(zhǎng)、藥效更平衡、低血糖風(fēng)險(xiǎn)更小的新的基礎(chǔ)胰島素類似物——德谷胰島素和甘精胰島素U300［27］。較傳統(tǒng)基礎(chǔ)胰島素，這二者作用時(shí)間更長(zhǎng)，均能覆蓋全天24 h 血糖控制，且藥效更平穩(wěn)。德谷胰島素半衰期為25 h，作用時(shí)間42 h，其降糖療效日間變異性僅為甘精胰島素U100 的1/4［18,28］。甘精胰島素U300半衰期為19 h，作用時(shí)間36 h，研究顯示其注射后釋放較甘精胰島素U100 更加平穩(wěn)、緩慢［18,29］。同時(shí)，二者低血糖風(fēng)險(xiǎn)較傳統(tǒng)基礎(chǔ)胰島素更低。與甘精胰島素U100 相比，在血糖控制情況相似時(shí)，使用甘精胰島素U300 的患者夜間確證及嚴(yán)重低血糖發(fā)生率降低21%［30］，而使用德谷胰島素的患者低血糖事件數(shù)降低30%［31］。2020 年版《CDS 指南》［18］就納入了這兩種新型基礎(chǔ)胰島素類似物，相比于傳統(tǒng)基礎(chǔ)胰島素作用時(shí)間更長(zhǎng)且平穩(wěn)無(wú)峰［32］，可以更好地模擬生理性基礎(chǔ)胰島素的作用，平穩(wěn)控糖。

對(duì)于糖尿病患者，日間變異性和日內(nèi)變異性低均為保證血糖控制可預(yù)測(cè)和低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低的關(guān)鍵參數(shù)［33］。藥效學(xué)研究顯示，德谷胰島素在24 h 給藥間隔內(nèi)降糖效應(yīng)分布均衡。長(zhǎng)效胰島素類似物在改善TIR 方面也同樣具有優(yōu)勢(shì)［34］。

基于強(qiáng)大的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)，2021 年ADA 糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)指出，在起始基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)，應(yīng)考慮低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低的基礎(chǔ)胰島素，而胰島素制劑的低血糖風(fēng)險(xiǎn)由低到高的順序?yàn)椋旱鹿纫葝u素/甘精胰島素U300＜甘精胰島素U100＜NPH 胰島素［25］。

3 小結(jié)

糖尿病管理需要回歸降糖本質(zhì)，良好的血糖控制可以改善HbA1c 水平，改善遠(yuǎn)期微血管和大血管并發(fā)癥，是糖尿病管理的根本之道。胰島素治療是有效降低HbA1c 的重要手段，在降糖管理中仍占有重要地位。指南建議，在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，血糖仍未達(dá)標(biāo)，建議盡早（3個(gè)月）開(kāi)始胰島素治療，通常選擇基礎(chǔ)胰島素。新型長(zhǎng)效胰島素類似物能更好地模擬生理基礎(chǔ)胰島素作用，血糖控制更平穩(wěn)，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低。